СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ДИХЛОРОДИМЕТИЛАМИНПЛАТИНЫ(II) Российский патент 2009 года по МПК C01G55/00 C07F15/00 

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), в частности цис-дихлородиметиламинплатины(II), которая обладает биологической активностью и проявляет противоопухолевые свойства.

Описано насколько способов получения этого соединения [1-4].

Способ [1] основан на реакциях:

К₂ [PtCl₄]+4 KI=К₂ [PtI₄]+4 КС1

К₂ [PtI₄]+2 CH₃NH₂=цис-[Pt(CH₃NH₂)₂I₂]+2 KI

цис-[Pt(CH₃NH₂)₂I₂]+2AgNO₃+2H₂О=цис-[Pt(CH₃NH₂)₂(H₂О)₂](NО₃)₂+2AgI↓

цис-[Pt(CH₃NH₂)₂(H₂О)₂](NO₃)₂+2KCl=цис-[Рt(СН₃NН₂)₂Сl₂]+2KNO₃+2H₂О

В способе [2] цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] получают по реакциям, которые описаны в работе [1], но вместо йодистого калия используют бромистый калий, а вместо хлористого калия используется соляная кислота.

Способ [3] включает в себя взаимодействие K₂[PtCl₄] с KI и последующее добавление метиламина и выделение цис-[Pt(CH₃NH₂)₂I₂], исключая стадию получения К₂[PtI₄], и в дальнейшем синтез ведут аналогично способу [1]. В этой же работе [3] описан еще один способ получения цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] из комплексного соединения цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₄], основанный на реакциях:

цис-Pt(CH₃NH₂)₂I₂]+7Сl₂+6Н₂O=цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₄]+2НIO₃+10НСl

2 цис-[Рt(СН₃NН₂)₂Сl₄]+N₂H₆SO₄=2 цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂]+H₂SO₄+4НСl+N₂

Выход основного продукта по способу [2] составляет 34% от K₂[PtBr₄], а по способу [3] не превышает 50% от K₂[PtCl₄].

Наиболее близким к заявляемому является способ получения цис-дихлородиметиламинплатины(II), включающий взаимодействие тетрахлороплатината(II) калия с метиламином в ацетатно-хлоридных средах при нагревании [4]. 4 г K₂[PtCl₄] растворяют в 40 мл воды и при необходимости фильтруют. Отдельно в 20 мл воды последовательно растворяют 3 г CH₃NH₂·HCl, 4,36 г СН₃СООК и 0,68 г КСl. Второй раствор вливают в раствор платинита калия и нагревают до кипения. При этом начинается обильное выделение металлической платины, которую быстро отделяют на фильтре. Горячий фильтрат продолжают кипятить и повторно выделившуюся платину быстро отделяют через тот же фильтр. Через 1-1,5 часа наблюдается постепенное изменение окраски раствора, количество выделившейся металлической платины уменьшается. Последний фильтрат желтого цвета упаривают на водяной бане до начала образования кристаллов на поверхности и оставляют на 3-4 часа или на целую ночь. Образуется смесь кристаллов [Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] и КСl, которую после отделения растворяют в возможно меньшем объеме воды при нагревании на водяной бане и оставляют для кристаллизации. Постепенно по мере охлаждения раствора образуется кристаллический осадок лимонно-желтого цвета, который через 2 часа можно отфильтровывать. Выход ≈0,7 г или 22% от теоретического.

Недостатком этого способа, как и предыдущих, является низкий выход основного продукта 22%, 34% и 50% соответственно. Синтез [4] ведут при кипячении раствора, поэтому более половины исходного комплекса разлагается до металлической платины. В синтезах [2, 3] используется раствор AgNO₃, который может частично остаться в виде примеси при получении конечного продукта.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты цис-дихлородиметиламинплатины(II).

Поставленная цель достигается:

- использованием высокочистого комплексного соединения тетрахлороплатинита(II) калия, синтезированного по нашему способу [5],

- повышением выхода и чистоты соли цис-дихлородиметиламинплатина(II) за счет создания оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе и метиламина в концентрированной хлоридной среде.

Сущность заявляемого способа состоит в следующем. Соль тетрахлороплатината(II) калия растворяют в водном растворе хлористого метиламина и ацетата калия, раствор нагревают до 80°С и реакцию ведут в течение 4 часов при заданной температуре. Выделившуюся соль цис-дихлородиметиламинплатина(II) с небольшой примесью КСl отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного раствора при комнатной температуре.

В основу предлагаемого способа получения цис-дихлородиметиламинплатины(II) положены следующие новые данные:

- найдены условия максимального накопления цис-дихлородиметиламинплатины(II) в растворе хлористого метиламина и ацетата калия в зависимости от температуры и времени проведения реакции.

- установлены причины появления побочных процессов аминирования и образования двойных солей комплексов платины(II), минимизированы их вклады при получении конечного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:

- реакция аминирования ведется при температуре 80°С,

- исключается из синтеза введение дополнительного количества хлорида калия,

- процесс ведется без упаривания,

- в результате имеем повышение выхода и чистоты получаемого продукта цис-дихлородиметиламинплатина(II) до 69%.

Пример 1. К 10 г K₂[PtCl₄] (2,41·10^-2 моль) добавляют 1 г CH₃NH₂·HCl (1,12·10^-2 моль) и 10 г СН₃СООК (1,0·10^-2 моль), растворяют в 40 мл воды. Раствор нагревают при 80°С в течение 4 часов, пока он не приобретет желтый цвет. Затем, если надо, его отфильтровывают и охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 3-4 часа. Образующийся осадок цис-дихлородиметиламинплатины(II) с небольшой примесью КСl растворяют в 30 мл воды при нагревании на водяной бане и оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделившегося комплекса цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] - 5,5 г, что составляет 69% от теоретического. Комплексное соединение цис-[Рt:(СН₃NН₂)₂Сl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РСтА, ИК- и УФ-спектроскопией. Полученные данные РСтА и ИК-спектроскопии совпадают с литературными [6, 7]. Примеси [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtCl₄] и КСl не обнаружены.

Пример 2. К 10 г K₂[PtCl₄] (2,41·10^-2 моль) добавляют 1 г CH₃NH₂·HCl (1,12·10^-2 моль) и 10 г СН₃СООК (1,0·10^-2 моль), растворяют в 40 мл воды. Раствор нагревают при 90°С в течение 3,5 часов, пока он не приобретет желтый цвет. Затем образовавшееся небольшое количество металлической платины отфильтровывают и охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 3-4 часа. Образующийся осадок цис-дихлородиметиламинплатины(II) с небольшой примесью КСl растворяют в 30 мл воды при нагревании на водяной бане и оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделившегося комплекса цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] - 3,71 г, что составляет 47% от теоретического.

Комплексное соединение цис-[Рt(СН₃NН₂)₂Сl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РСтА, ИК- и УФ-спектроскопией. Примеси [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtCl₄] и КСl не обнаружены.

Пример 3. К 15 г K₂[PtCl₄] (3,61·10^-2 моль) добавляют 17 г CH₃NH₂·HCl (2,52·10^-2 моль) и 15 г СН₃СООК (1,58·10^-2 моль), растворяют в 60 мл воды. Раствор нагревают при 80°С в течение 3 часов, пока он не приобретет желтый цвет. Затем образовавшееся небольшое количество металлической платины отфильтровывают и охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 3-4 часа. Образующийся осадок цис-дихлородиметиламинплатины(II) с небольшой примесью КСl растворяют в 30 мл воды при нагревании на водяной бане и оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделившегося комплекса цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] - 7,00 г, что составляет 59% от теоретического. Комплексное соединение цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РСтА, ИК- и УФ-спектроскопией. Примеси [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtCl₄] и КСl не обнаружены.

Пример 4. К 15 г K₂[PtCl₄] (3,61·10^-2 моль) добавляют 17 г CH₃NH₂·HCl (2,52·10^-2 моль) и 15 г СН₃СООК (1,58·10^-2 моль), растворяют в 60 мл воды. Раствор нагревают при 80°С в течение 7 часов, пока он не приобретет желтый цвет. Затем образовавшееся небольшое количество металлической платины отфильтровывают и охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 3-4 часа. Образующийся осадок цис-дихлородиметиламинплатины(II) с небольшой примесью КСl растворяют в 30 мл воды при нагревании на водяной бане и оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделившегося комплекса цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] - 8,48 г, что составляет 72% от теоретического. Комплексное соединение цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РСтА, ИК- и УФ-спектроскопией. Обнаружена примесь [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtCl₄].

В примере 1 приведены оптимальные условия получения комплекса цис-дихлородиметиламинплатины(II) как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте и выходу основного продукта. Изменение концентрации исходного комплекса в растворе в сторону увеличения приведет к увеличению концентрации хлорид-иона в растворе и загрязнению основного продукта хлоридом калия и понижением выхода цис-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂]. Уменьшение концентрации исходного комплекса в растворе приведет к уменьшению выхода основного продукта. Увеличение температуры при синтезе приводит к загрязнению основного продукта платиновой чернью, хлоридом калия и к понижению выхода (пример 2). Увеличение концентрации метиламина в синтезе сопровождается более глубоким процессом аминирования комплексов платины(II) в растворе, что снижает выход основного продукта (пример 3). Уменьшение концентрации метиламина в растворе приводит к более длительному протеканию реакции и загрязнению основного продукта двойной солью [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtCl₄] (пример 4).

Таким образом, данный способ позволяет получить соль цис-дихлородиметиламинплатина(II) с большим выходом (пример 1).

Изобретение может быть использовано в медицине и фармацевтике, цис-дихлородиметиламинплатину(II), обладающую биологической активностью, получают нагреванием до 80°С в течение 4 часов водного раствора, содержащего тетрахлороплатинат(II) калия, хлорид метиламина и ацетат калия. Выход цис-дихлородиметиламинплатины(II) достигает 69%, примеси не обнаружены.

Способ получения цис-дихлородиметиламинплатины(II) из водного раствора тетрахлороплатината(II) калия с использованием хлорида метиламина и ацетата калия при нагревании, отличающийся тем, что раствор тетрахлороплатината(II) калия подвергают нагреванию с хлоридом метиламина в растворе ацетата калия в течение 4 ч при температуре 80°С без введения дополнительного количества хлорида калия и без процесса упаривания, перекристаллизацию ведут при комнатной температуре.