СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРОФИЛЛА С ДВУМЯ N, N-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛЬНЫМИ ГРУППАМИ Российский патент 2008 года по МПК C07D487/22 

Описание патента на изобретение RU2337103C9

Изобретение относится к области разработки медицинских препаратов, в частности к разработке противоопухолевых препаратов.

Известен метод получения N,N-диметиламинометильных производных хлорофилла, заключающийся во взаимодействии производных хлорофилла (а) (метилфеофорбида (а), метилпирофеофорбида (а), триметилового эфира хлорина (e6) и их цинковых комплексов с диметилметиленаммоний иодидом («солью Эшенмозера») [Pandey R.K., Shiau F.U., Smith N.N., Dougherty D.J., Smith K.M. // Tetragedron (1992) v.48, №36, p.7591-7600]. Недостатком этого способа является то, что действием диметилметиленаммоний иодида удается ввести на периферию хлоринового макроцикла только одну N,N-диметиламинометильную группу. Кроме того, недостатком этого способа является то, что при проведении реакции с безметальными хлоринами выходы продуктов реакции относительно невысоки. Высокие выходы продуктов реакции удается получить только с использованием цинковых комплексов, что требует введения дополнительных стадий (синтез комплекса и деметаллирование продукта реакции), уменьшающих выход целевых продуктов. Недостатком этого способа является также необходимость использования безводных растворителей, что также осложняет выполнение реакции.

Известен также метод получения N,N-диметиламинометильных производных природных и синтетических порфиринов, заключающийся в реакции металлокомплексов порфириновых соединений с «комплексом Вильсмейера» (реакция Вильсмейера) с последующим восстановлением образующегося иминосоли борогидридом натрия [Пономарев Г.В., Розынов Б.В. // Химия гетероциклических соединений (1973) №9, с.1172]. Этот метод позволяет ввести N,N-диметиламинометильную группу в мезо-положение порфиринового макроцикла и, в случае природных порфиринов с винильной группой, получать хлорины с 2-(N,N-диметиламинометил)-винильной группой. Недостатком этого способа, как и предыдущего, является то, на периферию хлоринового макроцикла удается ввести, как правило, только одну N,N-диметиламинометильную группу. Кроме того, к недостаткам этого метода можно отнести сложность выполнения реакции и низкие выходы при деметаллировании комплексов в случае, если необходимо получить безметальные порфирины.

Задачей изобретения является разработка эффективного и простого в исполнении метода синтеза производных хлорина е6 с двумя N,N-диметиламинометильными группами.

Предлагаемый способ позволяет получать производные хлорина е6 с двумя N,N-диметиламинометильными группами с высоким выходом и без применения сложных процедур.

Технический результат достигается тем, что производное хлорина е6 подвергают действию бис-N,N-диметиламинометана в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией для получения производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами.

Предложенный способ осуществляют следующим образом. Исходный амид хлорина е6 кипятят с бис-N,N-диметиламинометаном в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой в течение 20-30 минут.

Пример 1. К раствору 194 мг хлорина е613-N-метиламида 15,17-диметилового эфира (1) в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 4 мл ледяной уксусной кислоты и 0.4 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 25 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывают остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl4-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (8) 204 мг.

Пример 2. К раствору 30 мг хлорина е6 13-N,N-диметиламида 15,17-диметилового эфира (2) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и 0.1 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывают остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl4-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (10) 28 мг.

Пример 3. К раствору 24 мг хлорина е6 13-N-бутиламида 15,17-диметилового эфира (3) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и 0.1 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывали остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl4-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (10) 20 мг.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высоким выходом получить производные хлорина е6 с двумя N,N-диметиламинометильными группами без применения сложных процедур и нестабильных или труднодоступных реагентов.

Похожие патенты RU2337103C9

название год авторы номер документа
ВОДОРАСТВОРИМОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ХЛОРОФИЛЛА α, МОДИФИЦИРОВАННОЕ ФРАГМЕНТОМ МИРИСТИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2017
  • Березин Дмитрий Борисович
  • Белых Дмитрий Владимирович
  • Кустов Андрей Владимирович
  • Худяева Ирина Степановна
  • Кудаярова Татьяна Владимировна
RU2680523C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРОФИЛЛА (А) С ПЕРЕХОДНЫМИ МЕТАЛЛАМИ 2006
  • Белых Дмитрий Владимирович
  • Тарабукина Ирина Степановна
  • Матвеев Юрий Сергеевич
  • Кучин Александр Васильевич
RU2310658C1
Новые производные хлорина е, содержащие фрагменты галактозы 2019
  • Мальшакова Марина Вячеславовна
  • Белых Дмитрий Владимирович
RU2706698C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ХЛОРОФИЛЛА α, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ФРАГМЕНТАМИ МИРИСТИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2018
  • Березин Дмитрий Борисович
  • Белых Дмитрий Владимирович
  • Кустов Андрей Владимирович
  • Пушкарева Екатерина Ивановна
  • Кудаярова Татьяна Владимировна
RU2673888C1
СПОСОБ СИНТЕЗА ДИ- И ТРИАМИНОХЛОРИНОВ 2006
  • Белых Дмитрий Владимирович
  • Малышева Марина Вячеславовна
  • Кучин Александр Васильевич
RU2304583C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-КАРБОКСИ-20-(КАРБОКСИМЕТИЛ)-8-ЭТЕНИЛ-13-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРО-3,7-12,17-ТЕТРАМЕТИЛ-21Н, 23НПОРФИН-2-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ 1993
  • Альбицкая О.Н.
  • Ашмаров В.В.
  • Мещерякова А.Л.
RU2054476C1
Способ получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов 2021
  • Миронов Николай Александрович
  • Якубова Светлана Габидуллиновна
  • Захарова Люция Ярулловна
RU2783726C1
N-ХИНОЛИЛ- ИЛИ ИЗОХИНОЛИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 2006
  • Ву Чжангуй
RU2417230C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛФЕОФОРБИДА (А) 2012
  • Койфман Оскар Иосифович
  • Пономарёв Гелий Васильевич
RU2490273C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-АРИЛПИПЕРАЗИНАЛКАНАМИДА 1988
  • Жорж Анри Поль Ван Даль[Be]
  • Фредди Франсуа Вламинк[Be]
  • Марк Густаф Селин Вердонк[Be]
RU2014328C1

Реферат патента 2008 года СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРОФИЛЛА С ДВУМЯ N, N-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛЬНЫМИ ГРУППАМИ

Изобретение относится к области разработки медицинских препаратов, в частности противоопухолевых препаратов. Описывается способ получения новых производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами. Способ состоит в том, что производное хлорина е6 подвергают действию бис-N,N-диметиламинометана в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией. Предложенный способ обеспечивает получение новых производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами с высоким выходом по простой технологии.

Формула изобретения RU 2 337 103 C9

Способ получения производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами, заключающийся в том, что производное хлорина е6 подвергают действию бис-N,N-диметиламинометана в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2337103C9

RAVINDRA K
PANDEY et al
Syntheses of water-soluble cationic porphyrins and chlorines
Tetragedron
Пуговица для прикрепления ее к материи без пришивки 1921
  • Несмеянов А.Д.
SU1992A1
СОЛИ 2,7,12,18-ТЕТРАМЕТИЛ-3,8-ДИЭТИЛ-13,17-ДИ-(3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПИЛ)-ПОРФИРИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОЛУЧЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1985
  • Маравин Г.Б.
  • Новосельцева С.Д.
  • Пономарев Г.В.
  • Строганова Л.Т.
  • Тужилкова Т.Н.
  • Ярцев Е.И.
  • Яшунский В.Г.
SU1287521A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-КАРБОКСИ-20-(КАРБОКСИМЕТИЛ)-8-ЭТЕНИЛ-13-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРО-3,7-12,17-ТЕТРАМЕТИЛ-21Н, 23НПОРФИН-2-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ 1993
  • Альбицкая О.Н.
  • Ашмаров В.В.
  • Мещерякова А.Л.
RU2054476C1
5,15-БИС(4'-АКРИЛАМИДОФЕНИЛ)-3,7,13,17-ТЕТРАМЕТИЛ-2,8,12,18-ТЕТРАБУТИЛПОРФИН В КАЧЕСТВЕ КРАСЯЩЕГО ВЕЩЕСТВА ОПТИЧЕСКИХ ФИЛЬТРОВ 2005
  • Сырбу Сергей Александрович
  • Семейкин Александр Станиславович
  • Корженевский Андрей Брониславович
  • Койфман Оскар Иосифович
  • Буряева Ирина Владимировна
RU2281303C1
RU 99108790 A, 10.02.2001.

RU 2 337 103 C9

Авторы

Белых Дмитрий Владимирович

Кучин Александр Васильевич

Тарабукина Ирина Степановна

Даты

2008-10-27Публикация

2007-04-09Подача