ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СОДЕРЖАЩАЯ ИХ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ГЛИКОГЕН-СИНТАЗОЙ-КИНАЗОЙ-3 Российский патент 2008 года по МПК C07D401/04 C07D403/04 C07D401/14 C07D405/14 C07D409/14 C07D413/14 C07D417/14 C07D213/61 C07D213/71 C07D213/81 C07D213/89 A61K31/4439 A61K31/4545 A61K31/455 A61K31/496 A61K31/5377 A61P25/28 A61P9/10 A61P15/00 A61P17/04 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы Ia, где Р представляет собой пиридин или пиримидин; R¹ представляет собой водород; R² выбран из галогена, нитро, С_0-6алкилгетероарила, (CO)OR⁴, трифторметила, С_0-6алкилциано, C_0-6алкилNR⁴R⁵, ОС_1-6алкилNR⁴R⁵, С_0-6алкилCONR⁴R⁵, C_0-6алкил(SO₂)NR⁴R⁵ и группы X¹R⁶, где X¹ представляет собой прямую связь; R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, причем данная гетероциклическая группа может быть ненасыщенной и может быть замещена одним заместителем, выбранным из W; m равно 0, 1 или 2; R³ выбран из CO(OR⁴), С_0-6алкилNR⁴R⁵, C_0-6алкилCONR⁴R⁵, OC_1-6алкилNR⁴R⁵ и C_0-6алкил(SO₂)NR⁴R⁵; n равно 1 или 2; R⁴ выбран из водорода, С_1-6алкила; R⁵ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_0-6алкилС_3-6циклоалкила, С_0-6алкиларила, С_0-6алкилгетероарила и C_1-6алкилNR¹⁴R¹⁵ или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y; и где любой С_1-6алкил, указанный в определении R²-R⁵, может быть замещен одной или более чем одной группой Z; R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О; W и Z независимо выбраны из галогена, CN, OR¹⁶, С_1-6алкила, трифторметила, трифторметокси, 5-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из N, причем данная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y; Y выбран из оксо, галогена, С_1-6алкила, С_0-6алкиларила, NR¹⁶R¹⁷, фенила, С_0-6алкиларила, где фенильная и С_0-6алкиларильная группы могут быть возможно замещены нитро, трифторметилом; R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила, или где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N; в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы Ia обладают ингибирующим эффектом по отношению к гликоген-синтазе-киназе-3 (GSK3). Изобретение также относится к способу получения предложенных соединений и новым промежуточным соединениям, используемым в нем, фармацевтической композиции, содержащей указанные терапевтически активные соединения, и применению указанных активных соединений в терапии для лечения состояний, связанных с GSK3. 13 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы Ia:

где

Р представляет собой пиридин или пиримидин;

R¹ представляет собой водород;

R² выбран из галогена, нитро, С_0-6алкилгетероарила, (CO)OR⁴, трифторметила, С_0-6алкилциано, C_0-6алкилNR⁴R⁵, ОС_1-6алкилNR⁴R⁵, С_0-6алкилCONR⁴R⁵, С_0-6алкил(SO₂)NR⁴R⁵ и группы X¹R⁶, где X¹ представляет собой прямую связь;

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, причем данная гетероциклическая группа может быть ненасыщенной и может быть замещена одним заместителем, выбранным из W;

m равно 0, 1 или 2;

R³ выбран из CO(OR⁴), С_0-6алкилNR⁴R⁵, C_0-6алкилCONR⁴R⁵, ОС_1-6алкилNR⁴R⁵ и C_0-6алкил(SO₂)NR⁴R⁵;

n равно 1 или 2;

R⁴ выбран из водорода, С_1-6алкила;

R⁵ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_0-6алкилС_3-6циклоалкила, С_0-6алкиларила, С_0-6алкилгетероарила и C_1-6алкилNR¹⁴R¹⁵ или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y; и где любой С_1-6алкил, указанный в определении R²-R⁵, может быть замещен одной или более чем одной группой Z;

R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

W и Z независимо выбраны из галогена, CN, OR¹⁶, С_1-6алкила, трифторметила, трифторметокси, 5-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из N, причем данная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

Y выбран из оксо, галогена, С_1-6алкила, С_0-6алкиларила, NR¹⁶R¹⁷, фенила, С_0-6алкиларила, где фенильная и С_0-6алкиларильная группы могут быть возможно замещены нитро, трифторметилом;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила, или где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N;

в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

R⁵ представляет собой C_1-6алкилNR¹⁴R¹⁵;

R⁴ выбран из водорода, С_1-6алкила, или где R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

и где R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

Y выбран из C_1-6алкила, С_0-6алкиларила, NR¹⁶R¹⁷, фенила, где фенил может быть возможно замещен нитрогруппой и трифторметилом;

где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N.

2-Гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-1Н-индол-5-карбонитрил;

2-Гидрокси-3-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-ил]-1H-индол-5-карбонитрил;

3-(5-{[3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2-ил)-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрил;

2-Гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрил;

3-[5-(Азетидин-1-илметил)пиридин-2-ил]-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрил;

2-Гидрокси-3-[5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил;

3-[5-(Морфолин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]-5-нитро-1H-индол-2-ол;

2-Гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил;

в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-[5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 6-хлор-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 6-бром-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 5-бром-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-фтор-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-2-оксоиндолин-6-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-бензилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-тиен-2-ил-1Н-индол-2-ола;

Гидрохлорид 5-(2-фурил)-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-{3-бром-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-нитро-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-(трифторметил)-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 6-(2-гидрокси-5-нитро-1Н-индол-3-ил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)никотинамида;

Гидрохлорид 6-(2-гидрокси-5-нитро-1H-индол-3-ил)-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)никотинамида;

Гидрохлорид 5-нитро-3-{5-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-(5-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-ил)-5-нитро-1H-индол-2-ола;

Фумарат 6-(2-гидрокси-5-нитро-1H-индол-3-ил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)никотинамида;

Фумарат 6-(5-циано-2-гидрокси-1H-индол-3-ил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)никотинамида;

Гидрохлорид 6-(5-циано-2-гидрокси-1H-индол-3-ил)-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиридин-3-сульфонамида;

Фумарат 2-гидрокси-3-{5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1H-индол-2-ола;

Фумарат 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(1,3-тиазол-4-ил)-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-нитро-1H-индол-2-ола;

или в форме другой фармацевтически приемлемой соли или ее свободного основания.

2-Гидрокси-3-{5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрил в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

2-Гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

3-[5-(Морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-пиридин-3-ил-1H-индол-2-ол в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

3-{5-[(4-Метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(1,3-оксазол-5-ил)-1H-индол-2-ол в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Гидрохлорид 6-(5-циано-2-гидрокси-1H-индол-3-ил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиридин-3-сульфонамида;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-6-карбонитрила;

Гидрохлорид 5,6-дибром-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-6-карбонитрила;

Фумарат 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-5-нитро-1H-индол-2-ола;

Фумарат 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(1,3-тиазол-4-ил)-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-нитро-1H-индол-2-ола;

или в форме другой фармацевтически приемлемой соли или свободного основания.

в соответствующем растворителе при температуре между 10 и 150°С.

в соответствующем растворителе при температуре между 10 и 150°С.

осуществляемому:

1) путем взаимодействия соединения формулы XXVII с соответствующим амином R⁴R⁵NH в подходящем растворителе в присутствии подходящего реагента при температуре реакции между 0°С и температурой образования флегмы, или

2) путем взаимодействия соединения формулы XXVII с соответствующим амином R⁴R⁵NH без растворителя или в подходящем растворителе, с подходящим основанием или без него при температуре между -20 и +150°С.

с использованием подходящего реагента в подходящем растворителе при температуре между 0 и +100°С.

где R¹ представляет собой водород; R² выбран из галогена, нитро, трифторметила, ОС_1-6алкилNR⁴R⁵, С_0-6алкилциано, С_0-6алкилCONR⁴R⁵, С_0-6алкил(SO₂)NR⁴R⁵, C_0-6алкилNR⁴R⁵ и группы X¹R⁶, где X¹ представляет собой прямую связь,

R⁴ выбран из водорода, С_1-6алкила;

R⁵ выбран из C_1-6алкилNR¹⁴R¹⁵ или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y; и где любой С_1-6алкил, указанный в определении R²-R⁵, может быть замещен одной или более чем одной группой Z;

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, причем данная гетероциклическая группа может быть ненасыщенной и может быть замещена одним заместителем, выбранным из W; m равно 0, 1 или 2;

R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

W и Z независимо выбраны из галогена, CN, OR¹⁶, С_1-6алкила, трифторметила, трифторметокси, 5-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из N, причем данная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

Y выбран из оксо, галогена, С_1-6алкила, С_0-6алкиларила, NR¹⁶R¹⁷, фенила, С_0-6алкиларила, где фенильная и С_0-6алкиларильная группы могут быть возможно замещены нитро, трифторметилом;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила, или где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N.

Этил-6-(2-гидрокси-5-нитро-1H-индол-3-ил)никотинат;

Этил-6-(2-гидрокси-5-циано-1H-индол-3-ил)никотинат,

в форме свободного основания или его соли.

где R¹ представляет собой водород;

R² выбран из галогена, нитро, трифторметила, OC_1-6алкилNR⁴R⁵, С_0-6алкилциано, C_0-6алкилCONR⁴R⁵, C_0-6алкил(SO₂)NR⁴R⁵, С_0-6алкилNR⁴R⁵ и группы X¹R⁶, где

X¹ представляет собой прямую связь,

R⁴ выбран из водорода, С_1-6алкила;

R⁵ выбран из C_1-6алкилNR¹⁴R¹⁵ или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

и где любой C_1-6алкил, указанный в определении R² - R⁵, может быть замещен одной или более чем одной группой Z;

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, причем данная гетероциклическая группа может быть ненасыщенной и может быть замещена одним заместителем, выбранным из W;

m равно 0, 1 или 2;

R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

W и Z независимо выбраны из галогена, CN, OR¹⁶, C_1-6алкила, трифторметила, трифторметокси, 5-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из N, причем данная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

Y выбран из оксо, галогена, С_1-6алкила, С_0-6алкиларила, NR¹⁶R¹⁷, фенила, С_0-6алкиларила, где фенильная и С_0-6алкиларильная группы могут быть возможно замещены нитро, трифторметилом;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила, или где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N.

3-[5-(Морфолин-4-илметил)-1-оксидопиридин-2-ил]-5-пиридин-3-ил-1H-индол-2-ол;

3-[5-(Морфолин-4-илметил)-1-оксидопиридин-2-ил]-5-тиен-2-ил-1H-индол-2-ол;

5-(2-Фурил)-3-[5-(морфолин-4-илметил)-1-оксидопиридин-2-ил]-1H-индол-2-ол;

в форме свободного основания или его соли.