СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8Н-ТИЕНО[2,3-b]ИНДОЛА Российский патент 2009 года по МПК C07D495/04 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 8H-тиено[2,3-b]индола, представляющих интерес для получения новых препаратов сельскохозяйственного назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 8H-тиено[2,3-b]индола общей формулы I, которые могут быть использованы в синтезе аналогов природного регулятора роста растений - тиодолина [Kanbe, К.; Okamura, М.; Hattori, S.; Naganawa, Н.; Hamada, М.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 632; Kanbe, K.; Naganawa, H.; Nakamura, К.Т.; Okami, Y.; Takeuchi, T. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 636].

Ia R¹=H, R²=СН₃; б R¹=H, R²=CH₂CH₃; в R¹=CI, R²=CH₃; г R¹=CH₃, R²=CH₃; д R¹=OCH₃, R²=CH₃.

Гетероциклическая система 8H-тиено[2,3-b]индола является малоизученной и к настоящему времени описано лишь немного методов доступных для ее синтеза. Тем не менее, соединения, включающие в свою структуру этот каркас, перспективны с точки зрения их практического применения. В частности 6-хлоро-8H-тиено[2,3-b]индол-2-карбоксамид - природный алкалоид тиодолин, обладающий рострегулирующей активностью для растений, был выделен из Streptomyces albogriseolus и полностью охарактеризован группой японских исследователей в начале 1990-х годов [Kanbe, К.; Okamura, М.; Hattori, S.; Naganawa, Н.; Hamada, М.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 632; Kanbe, К.; Naganawa, H.; Nakamura, К.Т.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 636]. Известно так же, что сам 8H-тиено[2,3-b]индол проявляет противогрибковую активность [Pedras, М. S. С; Suchy, М. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 714].

Как было сказано выше, сведения о синтезе производных 8H-тиено[2,3-b]индола весьма ограничены, а существующие методы делятся на две группы. К первой группе относятся синтезы, в которых в качестве исходных используются соединения, включающие в свою структуру индольный фрагмент, и достраивается тиофеновое ядро [Levy, J.; Royer, D.; Guilhem, J.; Cesario, M.; Pascard, С. Bull. Soc. Chim. France 1987, 193; Olesen, P. H.; Hansen, J. В.; Engelstoft, M. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1641; Engqvist, R.; Javaid, A.; Bergman, J. Eur. J. Org. Chem. 2004; 2589.; Majumdar, К. C; Alam, S.J. Chem. Res. Synop. 2006, 289.]. Методы второй группы основаны на внутримолекулярной циклизации производных 2-нитрофенил-3-тиофена, приводящей к построению пиррольного цикла между ароматическим и тиофеновым ядрами [Smitrovich, J. Н.; Davies, I. V. Org. Lett. 2004, 4, 533; Appukkuttan, P.; Van der Eycken, E.; Dehaen, W. Synlett 2005; 127.].

Недостатками описанных методов является либо многостадийность процесса, либо труднодоступность исходного сырья.

Техническим результатом является синтез производных 8H-тиено[2,3-b]индола I, основанный на электрофильной рециклизации фуранового цикла 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов III, позволяющий расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов природного алкалоида тиодолин.

Для достижения технического результата в способе получения производных 8H-тиено[2,3-b]индола общей формулы I

Ia R¹=H, R²=СН₃; б R¹=H, R²=CH₂CH₃; в R¹=CI, R²=CH₃; г R¹=CH₃, R²=CH₃; д R¹=OCH₃, R²=CH₃.

2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фураны III перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 часов.

Предложенный метод синтеза производных 8H-тиено[2,3-b]индола основан на реакции электрофильного раскрытия и последующей рециклизации фуранового кольца 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов. При этом фурановый цикл в ходе рециклизации участвует в построении одновременно и пиррольного и тиофенового колец.

Исходные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фураны III легко могут быть получены по известной методике [Abaev, V.Т.; Tsiunchik, F.A.; Gutnov, А.V.; Butin, А.V. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4029.] из доступных аминов II [Butin, А.V. Tetrahedron Lett. 2006,47,4113.]:

II-III a R¹=H, R²=Н; б R¹=H, R²=CH₃; в R¹=CI, R²=H; г R¹=CH₃, R²=CH₃; д R¹=OCH₃, R²=CH₃.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов IIIa-д приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 8H-тиено[2,3-b]индола, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 2-(8H-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он Iа:

Пример 1.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 0.8 г (6 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 18% (0.23 г).

Тпл.=199-201°С.

Найдено для C₁₂H₉NOS, %: С, 67.07; Н 4.10; N 6.64

Вычислено: С, 66.95; Н 4.21; N 6.51

Спектр ¹Н ЯМР (DMSO-D6), (δ, м. д. и КССВ,J, Гц): 2.55 (с, 3Н, СН₃), 7.16-7.20 (м, 1Н, Н_Ar), 7.26-7.30 (м, 1Н, Н_Ar), 7.50-7.53 (м, 1H, Н_Ar), 7.86-7.89 (м, 1Н, Н_Ar), 8.37 (с, 1Н, H_Th), 12.03 (с, 1H NH).

Спектр ¹³С ЯРМ (DMSO-D6), (δ, м. д.): 25.7, 112.1, 119.4, 120.1, 122.0, 123.3, 124.7, 126.5, 136.1, 142.4, 147.5, 190.5

Пример 2.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 0.8 г (6 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 30 часов при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 17% (0.22 г).

Пример 3.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.2 г (9 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 18 часов при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 23% (0.3 г).

Пример 4.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 3 часа 40 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 42% (0.54 г).

Пример 5.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 40 мин при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 58% (0.75 г).

Пример 6.

Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 30 мин. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 40% (0.52 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии количества хлористого алюминия и степени нагрева реакционной смеси на выход 2-(8H-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он Iа (примеры 1-6).

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход 2(8Н-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он IaПримерСоотношения, мольТемпература, °СВремя реакцииВыход, %Соед. IIIа-дAlCl₃111комнатная48 часов182115030 часов17311,55018 часов23412комнатная3 часа 40 мин425125040 мин58612кипячение30 мин40

Использование хлористого алюминия в количестве, меньшем двукратного избытка не позволяет провести полную конверсию исходного изотиоцианата, в результате чего выход 8Н-тиено[2,3-b]индолов I не превышает 23%. Кипячение реакционной смеси с двукратным избытком хлористого алюминия приводит к сильному осмолению реакционной смеси.

Таким образом, данные таблицы 2 свидетельствуют, что для получения производных 8Н-тиено[2,3-b]индола I оптимальным является проведение реакции при обработке изотиоцианатов хлористым алюминием в дихлорэтане в течение 40 минут.

Заявляемым способом получен ряд производных 8Н-тиено[2,3-b]индола Ia-д, выходы, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики которых приведены в таблице 3.

Настоящее изобретение относится к способу получения получения производных 8-тиено[2,3-b]индола общей формулы I и может быть использовано для получения биологически активных веществ. Способ характеризуется тем, что производные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 часов.

Ia R¹=H, R²=СН₃, б R¹=Н, R²=СН₂СН₃, в R¹=C1, R²=CH₃, г R¹=СН₃, R²=СН₃, д R¹=ОСН₃, R²=СН₃.

Технический результат - расширение ряда потенциально биологически активных производных 8Н-тиено[2,3-b]индола. 3 табл.

Способ получения производных 8Н-тиено[2,3-b]индола общей формулы I

Ia) R¹=Н, R²=СН₃, б) R¹=Н, R²=СН₂СН₃, в) R¹=Cl, R²=СН₃, г) R¹=СН₃, R²=СН₃, д) R¹=ОСН₃, R²=СН₃,

характеризующийся тем, что производные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 ч.