Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается нового гетероциклического производного, его соли или изомера, композиции для предотвращения или лечения потери волос, содержащей его в качестве действующего вещества, и способа предотвращения или лечения потери волос с его использованием, и более конкретно - нового гетероциклического производного, оказывающего прекрасное терапевтическое и профилактическое действие на потерю волос, такую как андрогенная алопеция и очаговая алопеция, его соли или изомера, композиции для предотвращения или лечения потери волос, содержащей его в качестве действующего вещества, и способа предотвращения или лечения потери волос с его использованием.

Предшествующий уровень техники

Волосяные фолликулы представляют собой органы кожи для образования волос на теле, и они окружают корни волос в дерме под эпидермисом, обеспечивая их питание. У людей в среднем около 100 тысяч очень маленьких волосяных фолликулов, из которых вырастает около 100 тысяч волос. Считалось, что такой волосяной фолликул образуется как отдельный мини-орган только в период эмбрионального развития, но появились исследования от разных авторов, свидетельствующие о регенерации потерянных волос (Непатентный документ 1).

Обычно волосы у людей естественным образом утрачиваются со средней скоростью от 50 до 100 волос в день. Каждый волос формируется внутри волосяной луковицы в волосяном фолликуле. По мере деления клеток в волосяных фолликулах, более старые клетки выталкиваются наружу и вырастают с образованием волоса. В целом, волос претерпевает повторяющийся рост и утрату в ходе трех главных фаз в цикле роста, а именно: анаген, катаген и телоген. Около 88% волос находятся в фазе анагена, только 1% в катагене, и остальные в телогене (Непатентный документ 1).

Алопецией называют состояние, при котором увеличивается аномальная потеря волос из-за снижения доли волос в фазе анагена и увеличения доли волос, находящихся в фазах катагена и телогена. Также сильно уменьшается размер и плотность распределения волосяных фолликулов. Когда потеря волос развивается таким образом, в первую очередь волосы на макушке или на лбу становятся тоньше и слабее, а также увеличивается количество выпадающих волос.

Потерю волос делят на андрогенную алопецию (AGA), которая характеризуется потерей волос на голове у мужчин и женщин с возрастом, очаговую алопецию (AA), которая обычно имеет воспалительный характер на микроуровне, является обратимой и именуется “локальной алопецией”, и алопецию, связанную с химиотерапией или лучевой терапией. Причиной примерно 70-80% случаев потери волос в настоящее время являются генетические факторы, но остальные 20-30% вызваны различными факторами, не имеющими отношения к генетике, такими как стресс, изменение пищевых привычек, употребление спиртного, курение, химические чистящие средства, загрязнение окружающей среды, мелкая пыль и УФ-излучение. Кроме того, потеря волос вызывается рядом факторов, таких как нарушение цикла волос и ослабление корней волос из-за влияния мужских половых гормонов, функциональное нарушение или подавление пролиферации клеток дермального гребня и клеток зародышевого матрикса, связанное с контролем цикла волос, аномальные нарушения в цикле волос вследствие снижения притока крови к волосистой части головы, старение, заболевания кожи, противораковые лекарства, нервный стресс, физическое воздействие, дефицит питательных элементов и патологические факторы (заболевания и лекарственные средства).

Среди перечисленных, типичной причиной потери волос при андрогенной алопеции является тестостерон, мужской гормон, который превращается в дигидротестостерон (DHT) под действием 5-альфа-редуктазы, воздействующий на волосяные фолликулы и ослабляющий клетки дермального гребня и клетки зародышевого матрикса, что ведет к сжиманию волосяных фолликулов и тем самым к катагену. Главными белками, имеющими отношение к волосам, экспрессию которых повышает DHT, являются TGF-b и DKK-1, для которых известно негативное влияние на рост волос, и из них TGF-b является телоген-индуцирующим белком, а DKK-1 подавляет деление эпителиальных клеток, таких как клетки зародышевого матрикса, и подавляет рост волос, что приводит к потере волос. Кроме того, были идентифицированы многие новые белки-мишени, имеющие отношение к росту волос и генерированию новых волос в клетках дермального гребня, в ходе активной исследовательской работы (Патентный документ 1, Непатентный документ 4 и Непатентный документ 5).

Действие продуктов, коммерчески доступных в качестве средств для способствования росту волос и подавления выпадения волос, включает эффект индуцирования анагена, эффект пролонгирования анагена, эффект ингибирования 5α-редуктазы (финастерид), эффект усиления кровотока (миноксидил), бактерицидный эффект, действие против перхоти, увлажняющее действие и антиоксидантное действие, но такие общеизвестные препараты имеют недостаточное действие в плане предотвращения потери волос и способствования росту волос. Рост волос и кровообращение обеспечиваются взаимными сигналами между клетками дермального гребня и клетками зародышевого матрикса. Сигналы клеток дермального гребня обеспечивают возможность непрерывного деления клеток зародышевого матрикса, и клетки зародышевого матрикса стимулируют клетки дермального гребня, тем самым утолщая волос. В частности, клетки дермального гребня присутствуют в основании волосяных фолликулов, доставляют кислород и питательные вещества к клеткам, составляющим волосяные фолликулы и корни волос, и играют ключевую роль в регуляции роста волос и цикла волосяных фолликулов. Поэтому при улучшении пролиферации клеток дермального гребня волосы становятся здоровыми, таким образом можно способствовать росту волос и предотвращать потерю волос. Рост волос происходит при делении клеток эпителия, окружающих клетки дермального гребня, с образованием стержня волоса, поэтому клетки дермального гребня играют критически важную роль в регуляции деления клеток эпителия. Кроме того, при облысении по мужскому типу, сайтом, на который воздействуют мужские гормоны в волосяных фолликулах, также является дермальный гребень, так что клетки дермального гребня играют очень важную роль также и в росте волос (фиг. 1).

В предшествующих исследованиях было показано, что волосяные фолликулы активируются клетками дермального гребня, и, в частности, пролиферация и дифференциация клеток дермального гребня активно участвуют в протекании цикла роста волос и в формировании волос (Непатентный документ 2). Кроме того, в фазе анагена, в которой волосы растут, клетки дермального гребня активно пролиферируют и дифференцируются, а в фазах катагена, телогена и экзогена, в которых рост клеток останавливается и происходит потеря волос, клетки дермального гребня погибают (Непатентный документ 3). Таким образом, пролиферация и гибель клеток дермального гребня тесно связаны с ростом волос и потерей волос. Поэтому удлинение фазы катагена посредством запуска пролиферации клеток дермального гребня или сокращение фазы телогена и экзогена посредством подавления апоптоза представляет собой потенциальный путь к уменьшению и лечению потери волос.

В соответствии с этим, авторы настоящего изобретения синтезировали новое гетероциклическое производное и обнаружили, что данное гетроциклическое производное вызывает пролиферацию клеток дермального гребня, тем самым предотвращая потерю волос и способствуя росту волос, и данное гетероциклическое соединение обладает выдающейся эффективностью против нарушений, связанных с потерей волос, таких как андрогенная алопеция и очаговая алопеция. На основании обнаруженных фактов было сделано настоящее изобретение.

Документы из предшествующего уровня техники

Патентные документы

(Патентный документ 1) Патент Кореи, выложенный для всеобщего ознакомления, №10-2010-0121222 (2010. 11. 17).

(Патентный документ 2) Патент Кореи, выложенный для всеобщего ознакомления, №10-2015-0085962 (2015. 07. 27).

Непатентные документы

(Непатентный документ 1) Martel J.L., Badri T., Anatomy, Head, Hair, Follicle. Book, StatPearls Publishing LLC, Jan 10 2018

(Непатентный документ 2) Botchkarev V.A., Kishimoto J., Molecular control of epithelial-mesenchymal interactions during hair follicle cycling. J Investig. Dermatol. Symp. Proc. 8, 46-55, 2003

(Непатентный документ 3) Botchkarev V.A., Batchkareva N.V., Nakamura M, Noggin is required for induction of the hair follicle growth phase in postnatal skin. FASEB J 15, 2205-2214, 2001

(Непатентный документ 4) Mingxing Lei, Li yang, Cheng-Ming Chuong, Getting to the Core of the Dermal Papilla. J. Invest. Dermatol. 137, 2250-2253, 2017

(Непатентный документ 5) Kwack M.H., Sung Y.K., Chung E.J., Im S.U., Ahn J.S., Kim M.K., Kim J.C. Dihydrotestosterone-inducible dickkopf 1 from balding dermal papilla cells causes apoptosis in follicular keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 128, 262-269, 2008.

Описание

Таким образом, настоящее изобретение было сделано в свете описанных выше задач, и одной целью настоящего изобретения является получение нового гетероциклического соединения для промотирования пролиферации клеток дермального гребня, которые играют важную роль в росте волос, и его соли или изомера.

Другой целью настоящего изобретения является разработка композиции для предотвращения или лечения потери волос, содержащей новое циклическое соединение или его соль или изомер в качестве действующего вещества, и косметического или терапевтического средства против алопеции, содержащего такую композицию.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способа предотвращения или лечения потери волос, включающего введение нового циклического соединения или его соли или изомера субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении.

В одном аспекте настоящего изобретения, описанные выше, и другие цели были достигнуты посредством соединения, имеющего изображенную ниже формулу 1, или его соли или изомера:

Формула 1

где R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, циано-группу, алкилалкоксифосфат, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, -CONR₁₀R₁₁, - SO₂R₁₂, -CH₂SO₂R₁₃, -N=NR₄₂ (где R₆ - R₁₃ и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), аллил, арил, арил, замещенный галогеном или галогеналкилом, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероарил, гетероциклоалкил, арилокси-группу, алкоксигетероарил, гетероарилоксиалкил, алкилгетероарил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил, алкиловый эфир, алкиламид или акрил, где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, аллил представляет собой C₂-C₂₀ аллил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота;

R₅ представляет собой арил, алкил, алкилгетероарил, алкилалкокси-группу или -NR₁₄R₁₅, (где R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), или

полициклическую функциональную группу, сконденсированную с 2-4 функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, где гетероарил и гетероциклоалкил содержат 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены алкилом, галогеналкилом, алкиловым эфиром, -NR₁₆R₁₇ (где R₁₆ и R₁₇ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, арил, алкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил,

где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота;

X₁ и X₂ каждый независимо представляют собой азот (N) или углерод (C), при условии, что присутствует по меньшей мере один атом углерода (C);

представляет собой простую связь или двойную связь; и

L представляет собой простую связь, - CH₂-, -NH-, - CH₂NH-, -O-, -S- или -NR₁₈ (где R₁₈ независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), линейный или разветвленный алкилен, циклоалкилен, галогеналкилен, арилен, гетероалкилен, гетероарилен, ариленалкилен, алкиленарилен, алкиленгетероарилен, гетероариленалкилен, алкиленовый эфир или алкиленамид, где алкилен представляет собой C₁-C₆ алкилен, циклоалкилен представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкилен, арилен представляет собой C₆-C₂₀ арилен, и гетероалкилен или гетероарилен представляет собой двухвалентный радикал, содержащий гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота.

В другом аспекте настоящего изобретения описана композиция для предотвращения или лечения потери волос, содержащая новое циклическое соединение, или его соль или изомер в качестве действующего вещества, и косметическое или терапевтическое средство против алопеции, содержащее такую композицию.

В другом аспекте настоящего изобретения, описан способ предотвращения или лечения потери волос, включающий введение композиции для предотвращения или лечения потери волос, содержащей новое циклическое соединение или его соль или изомер, субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении.

В другом аспекте настоящего изобретения, описано применение композиции для предотвращения или лечения потери волос, содержащей новое циклическое соединение или его соль или изомер, для предотвращения или лечения потери волос.

Описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой схематическую диаграмму, иллюстрирующую структуру волоса.

Наилучший вариант реализации настоящего изобретения

Если не указано иное, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем тексте, имеют определения, хорошо известные квалифицированным специалистам в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Номенклатура, применяющаяся в настоящей заявке, в целом хорошо известна и рутинно используется в данной области.

Соответственно, авторы настоящего изобретения синтезировали новое гетероциклическое производное и обнаружили, что данное гетероциклическое производное вызывает пролиферацию клеток дермального гребня, тем самым предотвращая потерю волос и способствуя росту волос, и что оно обладает выдающейся эффективностью при потере волос, такой как андрогенная алопеция и очаговая алопеция.

В одном аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу 1.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу 1, или его соли или изомера.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Формула 1

где R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, циано-группу, алкилалкоксифосфат, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, -CONR₁₀R₁₁, -SO₂R₁₂, -CH₂SO₂R₁₃, -N=NR₄₂ (где R₆ - R₁₃ и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкил алкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), аллил, арил, арил, замещенный галогеном или галогеналкилом, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероарил, гетероциклоалкил, арилокси-группу, алкоксигетероарил, гетероарилоксиалкил, алкилгетероарил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил, алкиловый эфир, алкиламид или акрил, где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, аллил представляет собой C₂-C₂₀ аллил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота;

R₅ представляет собой арил, алкил, алкилгетероарил, алкилалкокси-группу или -NR₁₄R₁₅ (где R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), или

полициклическую функциональную группу, сконденсированную с 2-4 функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, где гетероарил и гетероциклоалкил содержат 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, и арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены алкилом, галогеналкилом, алкиловым эфиром, -NR₁₆R₁₇ (где R₁₆ и R₁₇ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, арил, алкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилалкоксикарбонилом или гетероарилкарбонилом,

где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота;

X₁ и X₂ каждый независимо представляют собой азот (N) или углерод (C), при условии, что присутствует по меньшей мере один атом углерода (C);

представляет собой простую связь или двойную связь; и

L представляет собой простую связь, - CH₂-, -NH-, - CH₂NH-, -O-, -S- или -NR₁₈ (где R₁₈ независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), линейный или разветвленный алкилен, циклоалкилен, галогеналкилен, арилен, гетероалкилен, гетероарилен, ариленалкилен, алкиленарилен, алкиленгетероарилен, гетероариленалкилен, алкиленовый эфир или алкиленамид, где алкилен представляет собой C₁-C₆ алкилен, циклоалкилен представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкилен, арилен представляет собой C₆-C₂₀ арилен, и гетероалкилен или гетероарилен представляет собой двухвалентный радикал, содержащий гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота.

В настоящем изобретении, R₁ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, -NR₆R₇, -CONR₁₀R₁₁, -CH₂SO₂R₁₃ (где R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ и R₁₃ независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкиларил или гетероциклоалкил, где алкил представляет собой C₁-C₆ алкил, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероциклоалкил представляет собой одновалентный радикал, содержащий гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота,

R₂ каждый независимо представляет собой гидрокси-группу, циано-группу, галоген, -R_6'R_7', -CH₂NR_8'R_9', -CONR_10'R_11', -SO₂R_12', -CH₂SO₂R_13', -N=NR₄₂ (где R_6' - R_13' и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу) или гетероарил, где алкил или алкокси содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота,

R₃ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, галогеналкил, или циклогалогеналкил, где алкил представляет собой C₁-C₆ алкил, и циклоалкил представляет собой C₃-C₆ циклоалкил, и

R₄ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галогеналкил, циклогалогеналкил, галоген, карбоксил, арил, алкоксикарбонил или галогеналкоксикарбонил, где алкил или алкокси предпочтительно содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил предпочтительно представляет собой C₃-C₆ циклоалкил, и арил предпочтительно представляет собой C₆-C₂₀ арил.

Кроме того, в настоящем изобретении R₅ более предпочтительно представляет собой арил или полициклическую функциональную группу, сконденсированную с 2-4 функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, где гетероарил и гетероциклоалкил содержат 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и

арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены алкилом, галогеном, алкокси-группой, алкиловым эфиром, -NR₁₉R₂₀ (где R₁₉ и R₂₀ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил) или галогеналкилом.

Кроме того, в настоящем изобретении, R₅ более предпочтительно представляет собой арил или полициклическую функциональную группу, сконденсированную с 2-4 функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, где гетероарил и гетероциклоалкил содержат 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, и

арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены алкилом, галогеном, алкокси-группой, алкиловым эфиром, -NR₁₉R₂₀ (где R₁₉ и R₂₀ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил) или галогеналкилом.

В настоящем изобретении, R₅ предпочтительно представляет собой одновалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из приведенных ниже формулы 2, формул 3 и формулы 4:

Формула 2

где R₂₁-R₂₅ каждый независимо представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, амин, алкил, -NR₄₀R₄₁ (где R₄₀ и R₄₁ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), гетероарил, циано-группу, алкокси-группу, сложный эфир, галоген или галогеналкил, где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, аллил представляет собой C₂-C₂₀ аллил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил представляет собой одновалентный радикал, содержащий гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота;

Формула 3

где X₃, X₄, X₅ и X₆ каждый независимо представляют собой азот (N), кислород (O) или углерод (C), при условии, что когда X₄, X₅ и X₆ каждый представляют собой атом кислорода, R₂₉, R₃₀ и R₃₁ соответственно отсутствуют, связь между X₅ и X₆ и связь между R₂₆ и R₂₈ каждая представляют собой простую связь или двойную связь, и R₂₆ - R₃₁ каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, алкокси-группу, атом кислорода или галоген,

при условии, что любой из R₂₆-R₃₁ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером; и

Формула 4

где X₇ представляет собой азот (N) или углерод (C), при условии, что когда X₇ представляет собой азот, R₃₂отсутствует, R₃₂ - R₃₉ каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, и связь между R₃₆, R₃₇, R₃₈ и R₃₉ представляет собой простую связь или двойную связь,

при условии, что любой из R₃₂ - R₃₉ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером.

В формулах 3 и 4 по настоящему изобретению, связывание с линкером (L) возможно по любому положению, независимо от типа присоединяемого заместителя.

В настоящем изобретении, соединение формулы 1 предпочтительно выбрано из группы, состоящей из пиразоло[3,4-b]пиридина, имеющего изображенную далее формулу 1-1, пиразоло[3,4-b]пиразина, имеющего изображенную далее формулу 1-2, и пиразоло[3,5-d]пиримидина, имеющего изображенную далее формулу 1-3:

Формула 1-1

Формула 1-2

Формула 1-3

где R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, циано-группу, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, - CONR₁₀R₁₁, - SO₂R₁₂, - CH₂SO₂R₁₃, -N=NR₄₂ (где R₆ - R₁₃ и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), аллил, арил, арил, замещенный галогеном или галогеналкилом, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, алкокси-группу, циклоалкокси-группу, гетероарил, гетероциклоалкил, арилокси-группу, алкоксигетероарил, гетероарилоксиалкил, алкилгетероарил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил, алкиловый эфир, алкиламид или акрил, где алкил представляет собой C₁-C₆ алкил, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, аллил представляет собой C₂-C₂₀ аллил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота; и

R₅ представляет собой арил или полициклическую функциональную группу, сконденсированную с 2-4 функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, где гетероарил и гетероциклоалкил содержат 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, где арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или замещены алкилом, галогеналкилом, алкиловым эфиром, -NR₁₄R₁₅ (где R₁₄ и R₁₅ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), циклоалкилом, гетероциклоалкилом, галогеном, арил, алкокси-группой, алкилкарбонилом, циклоалкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилалкоксикарбонилом или гетероарилкарбонилом.

R₅ предпочтительно представляет собой одновалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из приведенных ниже формулы 2, формул 3 и формулы 4:

Формула 2

где R₂₁ - R₂₅ каждый независимо представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, амин, алкил, -NR₄₀R₄₁ (где R₄₀ и R₄₁ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, алкокси-группу, алкилалкокси-группу, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), гетероарил, циано-группу, алкокси-группу, сложный эфир, галоген или галогеналкил, где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, аллил представляет собой C₂-C₂₀ аллил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил представляет собой одновалентный радикал, содержащий гетероатом, выбранный из фтора, кислорода, серы и азота;

Формула 3

где X₃, X₄, X₅ и X₆ каждый независимо представляют собой азот (N) или углерод (C), связь между X₅ и X₆ и связь между R₂₆, R₂₇ и R₂₈ обе представляют собой простую связь или двойную связь, и R₂₆ - R₃₁ каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, алкокси-группу, атом кислорода или галоген,

при условии, что любой из R₂₆ - R₃₁ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером; и

Формула 4

где X₇ представляет собой азот (N) или углерод (C), при условии, что когда X₇ представляет собой азот, R₃₂ отсутствует, и R₃₂ - R₃₉ каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

при условии, что любой из R₃₂ - R₃₉ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером.

В настоящем изобретении, предпочтительное новое гетероциклическое производное может быть выбрано из приведенных ниже соединений, но не ограничивается только ими.

Соед. Структура Соед. Структура Соед. Структура 1 9 17 2 10 18 3 11 19 4 12 20 5 13 21 6 14 22 7 15 23 8 16 24 Соед. Структура Соед. Структура Соед. Структура 25 39 53 26 40 54 27 41 55 28 42 56 29 43 57 30 44 58 31 45 59 32 46 60 33 47 61 34 48 62 35 49 63 36 50 64 37 51 65 38 52 66 Соед. Структура Соед. Структура Соед. Структура 67 81 95 68 82 96 69 83 97 70 84 98 71 85 99 72 86 100 73 87 101 74 88 102 75 89 103 76 90 104 77 91 105 78 92 106 79 93 107 80 94 108 Соед. Структура Соед. Структура Соед. Структура 109 114 119 110 115 120 111 116 121 112 117 122 113 118

В другом аспекте, настоящее изобретение касается композиции для предотвращения или лечения потери волос, содержащей новое циклическое соединение или его соль или изомер в качестве действующего вещества.

В настоящем изобретении, потеря волос предпочтительно выбрана из андрогенной алопеции, очаговой алопеции, гинекологической алопеции, послеродовой алопеции, себорейной алопеции, нежесткой алопеции, сенильной алопеции, вызванной химиотерапией алопеции и вызванной лучевой терапией алопеции.

Композиция для предотвращения или лечения потери волос по настоящему изобретению может дополнительно включать подходящий носитель, вспомогательное вещество и разбавитель, обычно применяемые в приготовлении фармацевтических композиций, наряду с новым гетероциклическим производным или его солью или изомером в качестве действующего вещества. Новое гетероциклическое производное или его соль или изомер по настоящему изобретению можно смешивать с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом независимо от используемой готовой формы.

Примеры носителя, вспомогательного вещества или разбавителя могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, смолу акации, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло.

Кроме того, новое гетероциклическое производное или его соль или изомер по настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемую добавку, например, компонент, выбранный из группы, состоящей из следующих: наполнители и объемообразующие добавки, такие как фосфат кальция и производные кремниевой кислоты; связующие вещества, такие как крахмал, сахар, маннит, трегалоза, декстрин, амилопектин, сахароза, глютен, аравийская камедь, производные целлюлозы, включая метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу, желатин, альгинат и поливинилпирролидон; лубриканты, такие как тальк, стеарат магния или стеарат кальция, гидрогенизированное касторовое масло, порошкообразный тальк и твердый полиэтиленгликоль; разрыхлители, такие как повидон, натрия кроскармеллоза и кросповидон; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; и их комбинации.

Композиция для предотвращения или лечения потери волос по настоящему изобретению содержит новое гетероциклическое производное или его соль или изомер в качестве действующего вещества в количестве от 0.1 до 95 вес. %, предпочтительно от 1 до 70 вес. %, относительно общего веса композиции, но не ограничивается только ими.

Композицию для предотвращения или лечения потери волос по настоящему изобретению можно вводить пациенту в эффективном количестве различными путями, например, перорально или парентерально. Композицию по настоящему изобретению можно вводить в состав различных готовых форм для предотвращения или лечения потери волос и использовать в качестве терапевтического средства, и предпочтительно применяют в составе пероральных дозированных форм, таких как капсула, таблетка, дисперсия или суспензия, или в форме инъекции, но не ограничиваясь только ими. На капсулу или таблетку может быть нанесено кишечнорастворимое покрытие, или они могут содержать покрытую кишечнорастворимой оболочкой пеллету нового гетероциклического производного или его соли или изомера.

Общая суточная дозировка нового гетероциклического производного или его соли или изомера может находиться в диапазоне от примерно 5 до примерно 500 мг/кг веса тела, предпочтительно от примерно 10 до примерно 100 мг/кг веса тела, для млекопитающих, включая людей, и ее можно вводить ежедневно в виде одной дозы или в виде нескольких разделенных доз. Однако актуальную дозировку действующего вещества следует определять с учетом различных факторов, таких как путь введения, возраст пациента, его пол и вес, степень тяжести заболевания, и поэтому дозировка никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения.

Кроме того, композицию для предотвращения или лечения потери волос, включающую новое гетероциклическое производное по настоящему изобретению, можно вводить в состав любых других готовых форм и применять в качестве терапевтического средства.

Кроме того, в другом аспекте, настоящее изобретение касается косметической композиции.

Косметическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из косметически приемлемых носителей, вспомогательных веществ, адъювантов и разбавителей.

Кроме того, косметическая композиция может представлять собой состав, выбранный из группы, состоящей из тонера, эмульсий, кремов, гелей, спиртовых растворов, компактной пудры, шампуней и мыла.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается способа предотвращения или лечения потери волос, включающий введение нового циклического соединения или его соли или изомера субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении.

Термины, применяющиеся для описания соединений по настоящему изобретению, имеют указанные ниже значения.

Частные примеры термина “галоген” включают фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и иод (I), и, в частности, галоген может представлять собой фтор (F) или хлор (Cl).

Термин “циано” может быть проиллюстрирован группой -CN и представляет собой группу атомов, включающую один атом углерода и один атом азота, связанные между собой тройной связью, которая может превращаться в циановодород или цианид металла или нитрил, когда другой атом или функциональная группа связывается с атомом углерода этой группы.

Термин “C₁-C₆ алкил” означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный фрагмент, содержащий только атомы углерода и атомы водорода и включающий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Примеры разветвленного алкила включают изопропил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Термин “C₁-C₆ алкокси” означает формулу -O-C_1-6 алкил, и его примеры включают (но не ограничиваются только ими) метокси-группу, этокси-группу, изопропокси-группу, трет-бутокси-группу и т.п.

Термин “C₃-C₁₀ циклический алкил” означает циклический насыщенный углеводородный фрагмент, содержащий только атомы углерода и атомы водорода и включающий от 3 до 10 атомов углерода. Примеры циклической алкильной группы включают (но не ограничиваются только ими) циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин “C₂-C₂₀ аллил” означает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный фрагмент, содержащий одновалентную ненасыщенную группу атомов CH₂=CH- CH₂-, содержащий от 2 до 20 атомов углерода. Примеры аллильной группы включают (но не ограничиваются только ими) 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил и т.п.

Термин “C₆-C₂₀ арил” включает по меньшей мере одно кольцо, содержащее общую π-электронную систему, и, например, включает моноциклическую или сопряженную полициклическую (т.е. кольца, имеющие общую соседнюю пару атомов углерода) группу. То есть, арил может включать фенил, нафтил и биарил, если иное не указано особо. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, арил означает ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 200 атомов углерода.

Термин “гетероарил” означает ароматическое кольцо. содержащее 5 или 6 атомов в кольце и включающее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, или бициклическое кольцо, содержащее гетероарильное кольцо, сопряженное с бензольным кольцом или другим гетероарильным кольцом, если иное не указано особо. Примеры моноциклического гетероарила включают (но не ограничиваются только ими) тиазолил, оксазолил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, триазинил, тиадиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и сходные с ними группы. Примеры бициклического гетероарила включают (но не ограничиваются только ими) индолил, азаиндолид, индолинил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, фуропиридинил и сходные с ними группы.

Термин “гетероциклоалкил” означает насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 9 атомов в кольце и содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, помимо атомов углерода. Примеры гетероциклоалкила включают азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил, оксазепанил, дигидроиндолил, дигидрофурил, дигидроимидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил, дигидропиранил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил или бензодиоксанил.

В настоящем изобретении, примеры носителя, вспомогательного вещества, адъюванта или разбавителя, которые могут быть включены в композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, смолу акации, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральные масла.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно на примерах. Однако квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что эти примеры приведены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. Получение 6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

25 мг (0.13 ммоль) соединения 1 и 21 мг (0.143 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 0.52 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP) и затем в полученный раствор прикапывали 68 мкл (0.39 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (0.026 г, 65.7%) в виде бежевого твердого вещества.

Стадия 2

20 мг (0.07 ммоль) соединения 3 растворяли в 2-метоксиэтаноле (0.2 M), и затем в полученный раствор прикапывали избыток гидразина моногидрата (1.4 ммоль, 20 экв.). Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и затем фильтровали, получая целевое соединение 4 (8 мг, 42.8%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ = 8.22 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.76 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.19 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 3.21 (д, J = 6.1 Гц, 2H), 2.63 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 1.48 - 1.41 (м, 2H).

Пример 2. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

20 мг (0.105 ммоль) соединения 1 и 21 мг (0.116 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 0.42 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 54.4 мкл (0.315 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (0.020 г, 60%) в виде бежевого твердого вещества.

Стадия 2

20 мг (0.07 ммоль) соединения 3 растворяли в 2-метоксиэтаноле (0.2 M), и затем в полученный раствор прикапывали избыток гидразина моногидрата (1.4 ммоль, 20 экв.). Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и затем фильтровали, получая целевое соединение 4 (5 мг, 25.5%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ = 7.72 (д, J = 9.9 Гц, 1H), 7.52 (с, 1H), 7.38 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.18 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 2.90 (дт, J = 14.7, 7.3 Гц, 4H), 2.10 (п, J = 7.6 Гц, 2H).

Пример 3. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2 г (10.47 ммоль) соединения 1 и 1.53 г (11.52 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 41.9 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 5.49 мл (31.4 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (2.4 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

2.4 г (8.34 ммоль) соединения 3 растворяли в 41.7 мл (0.2M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 8.09 мл (167 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана и затем фильтровали, получая целевое соединение 4 (2.02 г, 85%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 11.41 (с, 1H), 8.28 (с, 1H), 7.71 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.36 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.11 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.01 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.19 (с, 2H), 2.89 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.75 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 1.97 (квинт., J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 4. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

100 мг (0.578 ммоль) соединения 1 и 115 мг (0.867 ммоль, 1.5 экв.) соединения 2 растворяли в 2.312 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.303 мл (1.734 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (140 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

140 мг (0.519 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.595 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.504 мл (10.38 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (101 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 11.41 (с, 1H), 8.28 (с, 1H), 7.71 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.36 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.11 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.01 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.19 (с, 2H), 2.89 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.75 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 1.97 (квинт., J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 5. Получение N6-(3-(трет-бутил)фенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.262 ммоль) соединения 1 и 50.8 мг (0.340 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.047 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.137 мл (0.785 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (80.5 мг, 101%) в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия 2

80.5 мг (0.265 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.325 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.257 мл (5.30 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (53.5 мг, 67%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 11.53 (с, 1H), 8.81 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.86 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.78 (т, J = 1.8 Гц, 1H), 7.74 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.21 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.01 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 5.23 (с, 2H), 1.30 (с, 9H).

Пример 6. Получение 5-фтор-N6-(1-метил-1H-индол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.262 ммоль) соединения 1 и 49.8 мг (0.340 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.309 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.137 мл (0.785 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (75.5. мг, 96%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 2

75.5 мг (0.251 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.255 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.244 мл (5.02 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (42.2 мг, 57%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 11.45 (с, 1H), 8.44 (с, 1H), 7.75 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.51 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.23 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.18 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.12 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 6.44 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 5.22 (с, 2H), 3.78 (с, 3H).

Пример 7. Получение N6-(бензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.262 ммоль) соединения 1 и 46.7 мг (0.340 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.309 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.137 мл (0.785 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (52.5 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

52.5 мг (0.180 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.9 мл (0.2M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.175 мл (3.60 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (26 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 11.47 (с, 1H), 8.48 (с, 1H), 7.72 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 6.82 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 6.74 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 5.97 (с, 2H), 5.22 (с, 2H).

Пример 8. Получение 3-хлор-N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

5 мл ацетонитрила добавляли к 100 мг (0.35 ммоль) соединения 1, 72 мг (0.7 ммоль, 2 экв.) нитрита натрия и HCl (52.5 мкл, 1.75 ммоль). Температуру медленно повышали с 0°C до 50°C, и проводили реакцию в течение 12 часов. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 2 (20 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

3 мл CCl₄ добавляли к 10 мг (0.037 ммоль) соединения 2 и 7.5 мг (0.056 ммоль, 2.5 экв.) 1-хлорпирролидин-2,5-диона. Результирующую смесь перемешивали при 100°C в течение 1.5 часов, получая целевое соединение (12 мг, 53.1%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ = 7.82 (с, 1H), 7.70 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.14 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.05 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 2.96 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.87 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.09 (м, 2H).

Пример 9. Получение N6-(1,3-дигидроизобензофуран-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.262 ммоль) соединения 1 и 46 мг (0.340 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.047 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.137 мл (0.785 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (63.4 мг, 84%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

Стадия 2

53.4 мг (0.184 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.922 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.179 мл (3.69 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (31.7 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 11.47 (ушир.с, 1H), 8.71 (с, 1H), 7.74 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 7.36 - 7.24 (м, 2H), 7.08 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.24 (с, 2H), 5.03 (с, 2H), 4.92 (с, 2H).

Пример 10. Получение N6-(бензофуран-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.262 ммоль) соединения 1 и 45.3 мг (0.340 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.047 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.137 мл (0.785 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (59.5 мг, 79%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

Стадия 2

59.5 мг (0.207 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.034 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.201 мл (4.14 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (20.8 мг, 36%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.48 (с, 1H), 8.84 (с, 1H), 7.89 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.35 - 7.25 (м, 2H), 6.95 (с, 1H), 5.24 (с, 2H).

Пример 11. Получение 5-хлор-N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.241 ммоль) соединения 1 и 41.7 мг (0.313 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 0.964 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.126 мл (0.723 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (69.2 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

69.2 мг (0.228 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.138 мл (0.2M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.221 мл (4.55 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (32.5 мг, 48%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.51 (с, 1H), 8.06 (с, 1H), 7.94 (с, 1H), 7.50 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.14 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.34 (с, 2H), 2.91 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.75 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.00 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 12. Получение N6-(2,3-диметилфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.262 ммоль) соединения 1 и 41.2 мг (0.340 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.047 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.137 мл (0.785 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (66.6 мг, 92%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

66.6 мг (0.242 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.208 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.234 мл (4.83 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (34.7 мг, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.33 (с, 1H), 8.38 (с, 1H), 7.69 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 7.17 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.08 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.05 - 7.01 (м, 1H), 5.15 (с, 2H), 2.27 (с, 3H), 2.06 (с, 3H).

Пример 13. Получение 6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло [3,4-b]пиридин-3-ола

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

60 мг (0.252 ммоль) соединения 1 и 43.6 мг (0.328 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.008 мл (0.25M) N-метилпирролидона (NMP) и затем 0.132 мл (0.756 ммоль, 3 экв.) Прикапывали N,N-диизопропилэтиламин в полученный раствор. Температуру повышали до 100°C, и полученную перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (57 мг, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

57 мг (0.170 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.851 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.165 мл (3.41 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (5.7 мг, 12%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.24 - 11.02 (м, 1H), 10.55 - 10.33 (м, 1H), 8.56 - 8.50 (м, 1H), 7.58 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 7.23 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.06 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 6.98 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 2.83 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.69 (ушир.т, J = 7.4 Гц, 2H), 1.90 (т, J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 14. Получение этил 3-амино-6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

240 мг (0.979 ммоль) соединения 1 и 170 мг (1.273 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 3.917 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.513 мл (2.94 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (168 мг, 50%) и целевое соединение 4 (97.7 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

168 мг (0.492 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.458 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.477 мл (9.83 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 5 (89.2 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.84 (с, 1H), 10.50 (с, 1H), 8.83 (с, 1H), 8.39 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.16 - 7.13 (м, 1H), 6.93 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 5.77 (д, J = 3.4 Гц, 2H), 4.38 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 2.95 - 2.88 (м, 4H), 2.14 - 2.06 (м, 2H), 1.38 (т, J = 7.1 Гц, 3H).

Пример 15. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

100 мг (0.575 ммоль) соединения 1 и 100 мг (0.747 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 2.299 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.301 мл (1.724 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре (RT) в течение 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (98.7 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

98.7 мг (0.365 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.823 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.354 мл (7.29 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (65.2 мг, 67%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.84 (с, 1H), 10.50 (с, 1H), 8.83 (с, 1H), 8.39 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.16 - 7.13 (м, 1H), 6.93 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 5.77 (д, J = 3.4 Гц, 2H), 4.38 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 2.95 - 2.88 (м, 4H), 2.14 - 2.06 (м, 2H), 1.38 (т, J = 7.1 Гц, 3H).

Пример 16. Получение 3-амино-6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

240 мг (0.979 ммоль) соединения 1 и 170 мг (1.273 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 3.917 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.513 мл (2.94 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционный раствор перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (168 мг, 50%) и целевое соединение 4 (97.7 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

168 мг (0.492 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.458 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.477 мл (9.83 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 5 (89.2 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3

30 мг (0.089 моль) соединения 5 растворяли в 0.889 мл (0.1 M) этанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.445 мл (0.445 ммоль, 5 экв.) 1M раствора NaOH. Температуру повышали до 80°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции упаривали этанол при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 6 (5.9 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 13.34 - 13.17 (м, 1H), 12.23 - 12.02 (м, 1H), 10.83 (с, 1H), 8.87 (с, 1H), 8.36 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.15 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 6.94 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 2.96 - 2.86 (м, 4H), 2.55 (с, 1H), 2.13 - 2.05 (м, 2H).

Пример 17. Получение 5-хлор-N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-4-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диаминф

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

80 мг (0.361 ммоль) соединения 1 и 62.5 мг (0.470 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.445 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.189 мл (1.084 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 3 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (37.3 мг, 33%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

Стадия 2

37.3 мг (0.117 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.586 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.114 мл (2.344 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 80°C, и реакционную смесь перемешивали 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (16.5 мг, 45%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.59 (с, 1H), 7.91 (с, 1H), 7.52 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.13 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 7.1 Гц, 1H), 5.01 (с, 2H), 2.91 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.74 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.60 (с, 3H), 2.04 - 1.97 (м, 2H).

Пример 18. Получение N6-(3,4-диметилфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

60 мг (0.314 ммоль) соединения 1 и 49.5 мг (0.408 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.257 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.165 мл (0.942 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (87 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

87 мг (0.316 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.578 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.306 мл (6.31 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (53.2 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.16 (ушир.с, 1H), 7.83 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 7.57 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.55 (с, 1H), 7.09 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 2.21 (д, J = 8.7 Гц, 6H).

Пример 19. Получение 5-фтор-N6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.367 ммоль) соединения 1 и 70.1 мг (0.476 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.466 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.192 мл (1.100 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (68 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

59.1 мг (0.196 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.979 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.19 мл (3.92 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 5 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (40 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.87 (ушир.с, 1H), 7.82 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.19 - 7.10 (м, 2H), 7.00 (д, J = 7.1 Гц, 1H), 2.77 (ушир.с, 2H), 2.59 - 2.53 (м, 2H), 1.74 - 1.65 (м, 4H).

Пример 20. Получение 5-фтор-N6-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.367 ммоль) соединения 1 и 83 мг (0.476 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.466 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.192 мл (1.100 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана и затем фильтровали, получая целевое соединение 3 (82 мг, 77%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия 2

70.3 мг (0.241 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.205 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.234 мл (4.82 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 3 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (58.9 мг, 85%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.89 (ушир.д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.49 (с, 1H), 4.06 (т, J = 6.1 Гц, 2H), 2.63 (т, J = 6.4 Гц, 2H), 1.96 (ушир.д, J = 3.4 Гц, 2H), 1.77 (ушир.д, J = 5.9 Гц, 2H).

Пример 21. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-пропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

60 мг (0.279 ммоль) соединения 1 и 48.3 мг (0.363 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.116 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.146 мл (0.837 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 10 дней.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (46.3 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

6 мг (0.148 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.738 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.143 мл (2.95 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционный раствор перемешивали 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (10.5 мг, 23%)) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.45 (ушир.с, 1H), 7.85 (с, 1H), 7.21 - 7.08 (м, 3H), 2.92 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.67 (тд, J = 7.4, 11.8 Гц, 4H), 1.98 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H), 1.68 (секст., J = 7.4 Гц, 2H), 1.01 (т, J = 7.3 Гц, 3H).

Пример 22. Получение 5-хлор-N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-4-пропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.281 ммоль) соединения 1 и 44.8 мг (0.337 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 1.122 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP) и затем в полученный раствор прикапывали 0.147 мл (0.842 мл, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (67 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

65 мг (0.188 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.939 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.182 мл (3.75 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (16.8 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.63 (с, 1H), 7.90 (с, 1H), 7.55 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.13 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.01 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 4.92 (с, 2H), 3.05 - 2.97 (м, 2H), 2.91 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.75 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.00 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H), 1.67 (секст., J = 7.6 Гц, 2H), 1.02 (т, J = 7.3 Гц, 3H).

Пример 23. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

60 мг (0.241 ммоль) соединения 1 и 41.7 мг (0.313 ммоль, 1.3 экв.) соединения 2 растворяли в 0.963 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.126 мл (0.723 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 120°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (41 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

41 мг (0.119 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.593 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.115 мл (2.371 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (4.1 мг, 10%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 7.90 (ушир.с, 1H), 7.78 - 7.68 (м, 1H), 7.57 (ушир.д, J = 2.1 Гц, 2H), 7.56 (с, 2H), 7.49 (ушир.дд, J = 2.4, 5.3 Гц, 1H), 7.12 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 6.97 (ушир.д, J = 7.2 Гц, 1H), 2.88 (с, 2H), 2.58 - 2.53 (м, 2H), 1.97 (с, 2H).

Пример 24. Получение 5-фтор-N6-(нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

2,6-Дихлор-5-фтор-3-карбонитрилпиридин (1.0 г, 5.24 ммоль, 1.0 экв.) и 1-нафтиламин (0.788 г, 5.5 ммоль, 1.05 экв.) растворяли в NMP. Добавляли в полученный раствор DIPEA (1.369 мл, 10.59 ммоль, 1.5 экв.), затем перемешивали при 100 - 110°C в течение 15 часов. Добавляли в полученный раствор NH₂NH₂ (1.271 мл, 25.39 ммоль, 5 экв.), затем перемешивали при 25°C 2 часа. После окончания реакции раствор охлаждали до температуры 25 - 30°C и добавляли по каплям 10 мл воды. Добавляли 10 мл этилацетата в реакционный раствор, содержащий твердый осадок, и наблюдали разделение слоев. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток от упаривания кристаллизовали из смеси 4 мл ТГФ и 4 мл МС. Полученное кристаллическое вещество очищали методом колоночной хроматографии, получая 201 мг (98.88%) целевого соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.34 (с, 1H), 8.92 (с, 1H), 7.95 (т, J = 1.8 Гц, 1H), 7.94 (т, J = 1.9 Гц, 1H), 7.81 (с, 1H), 7.79 (д, J = 4.6 Гц, 1H), 7.62 (д, J = 7.1 Гц, 1H), 7.57 - 7.45 (м, 3H), 5.20 (с, 2H).

Пример 25. Получение N6-(1-нафтил)-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

2,6-Дихлор-4-(трифторметил)пиридин-3-карбонитрил (1 г, 4.15 ммоль, 1.0 экв.) и 1-нафтиламин (0.624 г, 4.36 ммоль, 1.05 экв.) растворяли в NMP. Добавляли в полученный раствор DIPEA (1.369 мл, 10.59 ммоль, 1.5 экв.), затем перемешивали при 100 - 110°C в течение 15 часов. Добавляли в полученный раствор NH₂NH₂ (1.271 мл, 25.39 ммоль, 5 экв.), затем перемешивали при 25°C 2 часа. После окончания реакции раствор охлаждали до температуры 25 - 30°C и добавляли по каплям 10 мл воды. Добавляли 10 мл этилацетата в реакционный раствор, содержащий твердый осадок, и наблюдали разделение слоев. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток от упаривания кристаллизовали из смеси 4 мл ТГФ и 4 мл МС. Полученное кристаллическое вещество очищали методом колоночной хроматографии, получая 198 мг (98.98%) целевого соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.07 (с, 1H), 8.85 (с, 1H), 7.78 (д, J = 10.0 Гц, 1H), 7.12 (т, J = 10.0 Гц, 1H), 7.03 (с, 1H), 6.96 (д, J = 10.0 Гц, 2H), 4.72 (с, 2H), 2.90 - 2.83 (м, 4H), 2.02 - 1.99 (м, 2H).

Пример 26. Получение N6-индан-4-ил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

2,6-Дихлор-4-(трифторметил)пиридин-3-карбонитрил (1 г, 4.15 ммоль, 1.0 экв.) и 4-аминоиндан (0.581 г, 4.36 ммоль, 1.05 экв.) растворяли в NMP. Добавляли в полученный раствор DIPEA (1.369 мл, 10.59 ммоль, 1.5 экв.), затем перемешивали при 100 - 110°C в течение 15 часов. Добавляли в полученный раствор NH₂NH₂ (1.271 мл, 25.39 ммоль, 5 экв.), затем перемешивали при 25°C 2 часа. После окончания реакции раствор охлаждали до температуры 25 - 30°C и добавляли по каплям 10 мл воды. Добавляли 10 мл этилацетата в реакционный раствор, содержащий твердый осадок, и наблюдали разделение слоев. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток от упаривания кристаллизовали из смеси 4 мл ТГФ и 4 мл MC. Полученное кристаллическое вещество очищали методом колоночной хроматографии, получая 1.34 г (99.66%) целевого соединения.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.04 (с, 1H), 9.48 (с, 1H), 8.14 - 8.12 (м, 1H), 7.97 - 7.93 (м, 1H), 7.93 - 7.92 (м, 1H), 7.72 (д, J = 10.0 Гц, 1H), 7.53 - 7.50 (м, 3H), 7.08 (с, 1H), 4.72 (с, 2H).

Пример 27. Получение 5-фтор-N6-(6-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

80 мг (0.419 ммоль) соединения 1 и 67.8 мг (0.461 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 1.675 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.219 мл (1.257 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 3 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (86 мг, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

76 мг (0.252 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.259 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.244 мл (5.04 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и фильтровали, получая целевое соединение 4 (39 мг, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.40 (с, 1H), 8.26 (с, 1H), 7.71 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.14 (с, 1H), 6.85 (с, 1H), 5.19 (с, 2H), 2.85 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.69 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.27 (с, 3H), 1.96 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 28. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-N6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

100 мг (0.348 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.159 мл (0.3 M) тетрагидрофурана (ТГФ), затем полученный раствор охлаждали до температуры 0°C. Медленно добавляли 18.07 мг (0.452 ммоль, 1.3 экв.) гидрида натрия (NaH), после чего перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Медленно добавляли по каплям 32.6 мкл (0.521 ммоль, 1.5 экв.) метилиодида (MeI) при той же температуре, затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя воду и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток, целевое соединение 3 (101 мг, 96%), использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 2

90 мг (0.298 ммоль) соединения 4 растворяли в 1.491 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.289 мл (5.97 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (85.1 мг, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 7.72 (д, J = 12.3 Гц, 1H), 7.15 (с, 1H), 7.16 (д, J = 6.1 Гц, 1H), 6.98 (ушир.д, J = 6.4 Гц, 1H), 3.34 (с, 3H), 2.90 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.58 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 1.98 (квинт., J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 29. Получение 5-фтор-N6-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.497 ммоль) соединения 1 и 95 мг (0.547 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 4.97 мл (0.1 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.261 мл (1.492 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (160 мг, 98%) в виде темно-красного твердого вещества.

Стадия 2

160 мг (0.488 ммоль) соединения 3 растворяли в 4.88 мл (0.1 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.474 мл (9.76 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (79 мг, 50%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.08 (ушир.с, 1H), 7.83 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.01 (с, 1H), 2.85 (ушир.т, J = 7.4 Гц, 4H), 2.67 (ушир.т, J = 7.2 Гц, 4H), 2.06 - 1.89 (м, 4H).

Пример 30. Получение метил 3-[(3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино]-2-метил-бензоата

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (14.7 мг, 52%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя метил-3-амино-2-метил бензоат (190 мг, 1.15 ммоль) и 2,6-дихлор-5-фтор-3 карбонитрилпиридин (200 мг, 1.05 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.38 (с, 1H), 8.54 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.59 (дд, J = 7.8, 1.3 Гц, 1H), 7.55 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.31 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 5.17 (с, 2H), 3.84 (с, 3H), 2.30 (с, 3H).

Пример 31. Получение 5-фтор-N6-(7-метил-1-нафтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (32.4 мг, 65%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 7-метилнафталин-1-амин (99 мг, 0.6 ммоль) и 2,6-дихлор-5-фтор-3 карбонитрилпиридин (100 мг, 0.5 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.32 (с, 1H), 8.81 (д, J = 2.1 Гц, 1H), 7.85 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.79 - 7.71 (м, 3H), 7.57 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.44 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.36 (дд, J = 8.4, 1.6 Гц, 1H), 5.17 (с, 2H), 2.42 (с, 3H).

Пример 32. Получение N6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.497 ммоль) соединения 1 и 81 мг (0.547 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 4.97 мл (0.1 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.261 мл (1.492 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (150 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

150 мг (0.497 ммоль) соединения 3 растворяли в 4.97 мл (0.1 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.482 мл (9.94 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и затем фильтровали, получая целевое соединение 4 (148 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.18 (ушир.с, 1H), 7.75 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.12 - 7.00 (м, 3H), 4.55 (ушир.д, J = 5.6 Гц, 2H), 2.89 (тд, J = 7.5, 15.4 Гц, 4H), 2.04 (квинт., J = 7.3 Гц, 2H).

Пример 33. Получение N6-(3-(диметиламино)-2-метилфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

80 мг (0.419 ммоль) соединения 1 и 69.2 мг (0.461 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 1.675 мл (0.25 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.219 мл (1.257 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 8 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (76 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

64.3 мг (0.211 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.055 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.205 мл (4.22 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (36.5 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.35 (ушир.с, 1H), 8.29 (ушир.с, 1H), 7.70 (ушир.д, J = 11.4 Гц, 1H), 7.16 - 7.08 (м, 2H), 6.91 (ушир.д, J = 7.7 Гц, 1H), 5.18 (ушир.с, 2H), 2.64 (с, 6H), 2.12 (с, 3H).

Пример 34. Получение 5-фтор-6-[(индан-4-иламино)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (11.5 мг, 45%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 4-аминоиндан (21 мкл, 0.17 ммоль) и 6-(бромметил)-2-хлор-5-фтор-пиридин-3-карбонитрил (40 мг, 0.16 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.04 (с, 1H), 7.92 (д, J = 10.0 Гц, 1H), 6.88 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 6.40 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 5.51 (м, 3H), 4.48 (дд, J = 5.7, 1.7 Гц, 2H), 2.79 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.70 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.06 - 1.92 (м, 2H).

Пример 35. Получение N6-(нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (52 мг, 90%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 173 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-3-цианопиридина и 143 мг (1.1 ммоль) 1-нафтиламина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.31 (с, 1H), 8.99 (с, 1H), 8.16 - 8.10 (м, 1H), 7.92 (ддд, J = 15.6, 7.2, 2.5 Гц, 2H), 7.80 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.65 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.52 - 7.43 (м, 4H), 6.58 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 5.21 (с, 2H).

Пример 36. Получение N6-(1-нафтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (13 мг, 5%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 1-нафтиламин (181 мг, 1.26 ммоль) и 3-5-дихлорпиразин-2-карбонитрил (200 мг, 1.14 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.60 (с, 1H), 9.50 (с, 1H), 8.16 - 8.11 (м, 2H), 7.94 (м, 2H), 7.72 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.56 - 7.48 (м, 4H), 5.30 (с, 2H).

Пример 37. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-4-метил-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (65 мг, 75%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 187 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-3-циано-4-метилпиридина и 146 мг (1.1 ммоль) 4-аминоиндана.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.36 (с, 1H), 8.19 (с, 1H), 7.72 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.05 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 6.87 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 6.28 (д, J = 1.1 Гц, 1H), 4.85 (с, 2H), 2.85 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.80 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.44 (с, 3H), 1.98 (кв, J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 38. Получение N6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (49 мг, 84%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 173 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-3-цианопиридина и 162 мг (1.1 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-1-амина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.24 (с, 1H), 8.11 (с, 1H), 7.74 - 7.69 (м, 1H), 7.37 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.04 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 6.82 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 6.39 - 6.35 (м, 1H), 2.72 (с, 2H), 2.59 (с, 2H), 2.49 (п, J = 1.9 Гц, 7H), 1.68 (кв, J = 3.4 Гц, 4H).

Пример 39. Получение N6-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]-1H-пиразоло[3,4-b] пиразин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (11.5 мг, 15%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 2-(дифторметил)-2-фтор-анилин (203 мг, 1.26 ммоль) и 3-5-дихлорпиразин-2-карбонитрил (200 мг, 1.14 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.80 (с, 1H), 9.52 (с, 1H), 8.44 (с, 1H), 8.16 (с, 1H), 7.42 - 7.21 (м, 3H), 5.38 (с, 2H).

Пример 40. Получение 5-фтор-N6-(спиро[4.5]декан-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (130 мг, 78%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 191 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 190 мг (1.1 ммоль) спиро[4,5]декан-7-амина HCl.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.26 (с, 1H), 7.49 (дд, J = 11.4, 0.7 Гц, 1H), 6.42 (дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 1H), 5.05 (с, 2H), 3.92 (дт, J = 7.9, 3.8 Гц, 1H), 1.92 (д, J = 12.2 Гц, 1H), 1.69 - 1.27 (м, 15H).

Пример 41. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (83 мг, 84%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 191 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 147 мг (1.1 ммоль) 1-аминоиндана.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.34 (с, 1H), 7.58 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 7.28 - 7.19 (м, 3H), 7.22 - 7.15 (м, 2H), 7.16 - 7.07 (м, 3H), 5.66 (кв, J = 8.1 Гц, 1H), 5.14 (с, 2H), 3.02 - 2.93 (м, 1H), 2.87 - 2.78 (м, 1H), 2.49 - 2.42 (м, 3H), 2.07 - 1.96 (м, 1H).

Пример 42. Получение 4,5-дихлор-N6-индан-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

250 мг (1.034 ммоль) соединения 1 и 165 мг (1.240 ммоль, 1.2 экв.) соединения 2 растворяли в 5.168 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.542 мл (3.10 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 80°C, и реакционный раствор перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и затем фильтровали, получая целевое соединение 3 (227 мг, 65%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

190 мг (0.561 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.806 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.544 мл (11.22 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 40°C, и реакционную смесь перемешивали 150 минут.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (70.3 мг, 38%) и целевое соединение 5 (26.4 мг, 14%) в виде белых твердых веществ.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.35 (ушир.д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.33 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.15 (т, J = 7.5 Гц, 1H), 7.10 - 7.05 (м, 1H), 2.91 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.72 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 1.99 (т, J = 7.3 Гц, 2H).

Пример 43. Получение 5-фтор-N6-[(4-метоксифенил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

500 мг (2.62 ммоль) соединения 1 и 0.410 мл (3.14 ммоль, 1.2 экв.) соединения 2 растворяли в 12.6 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 1.372 мл (7.85 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 60°C, и реакционный раствор перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (688 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

675 мг (2.314 ммоль) соединения 3 растворяли в 11.6 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 2.245 мл (46.3 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 20 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и затем фильтровали, получая целевое соединение 4 (490 мг, 74%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.27 (с, 1H), 7.57 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 7.34 - 7.30 (м, 1H), 7.28 - 7.23 (м, 2H), 6.87 (с, 1H), 6.85 (с, 1H), 5.07 (с, 2H), 4.51 (д, J = 6.1 Гц, 2H), 3.71 (с, 3H).

Пример 44. Получение 5-фтор-N6-норборнан-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества (39 мг, 90%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 191 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 148 мг (1 ммоль) 2-аминонорборнана.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.29 (с, 1H), 7.52 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 6.63 (д, J = 6.3 Гц, 1H), 5.07 (с, 2H), 4.16 - 4.07 (м, 1H), 2.58 - 2.53 (м, 1H), 2.20 - 2.13 (м, 1H), 1.96 - 1.85 (м, 1H), 1.60 - 1.50 (м, 1H), 1.49 - 1.33 (м, 3H), 1.31 - 1.27 (м, 1H), 1.27 - 1.19 (м, 2H).

Пример 45. Получение N6-тетралин-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде бежевого твердого вещества (149 мг, 92.7%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 188 мг (1.08 ммоль) 3,5-дихлор-пиразин-2-карбонитрила и 160 мг (1.08 ммоль) 5,6,7,8-гидро нафтиламина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.81 (с, 1H), 8.66 (с, 1H), 7.93 (с, 1H), 7.40 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.07 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 6.88 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 5.24 (с, 2H), 2.74 (т, J = 6.3 Гц, 2H), 2.60 (т, J = 6.2 Гц, 2H), 1.71-1.67 (м, 4H).

Пример 46. Получение 5-фтор-N6-индолин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (34.8 мг, 53%) по той же методике, как описано на Стадии 1 и Стадия 2 реакционной схемы в Примере 3, используя индолин-4-амин (76.7 мг, 0.57 ммоль) и 2,6-дихлор-5-фтор-3 карбонитрилпиридин (100 мг, 0.5 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.65 (с, 1H), 8.31 (с, 1H), 7.86 (д, J = 12.3 Гц, 1H), 6.79 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 6.55 (дд, J = 8.0, 3.8 Гц, 1H), 6.17 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 5.34 (с, 2H), 4.90 (с, 2H), 4.11 (т, J = 7.8 Гц, 2H), 2.87 (т, J = 8.3 Гц, 2H).

Пример 47. Получение 5-фтор-N6-(1H-индол-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества (50 мг, 58%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 57 мг (0.3 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 40 мг (0.3 ммоль) 7-аминоиндола.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.39 (с, 1H), 10.91 (с, 1H), 8.54 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 7.38 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.28 - 7.23 (м, 1H), 6.94 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 6.44 - 6.39 (м, 1H), 5.16 (с, 2H).

Пример 48. Получение 5-фтор-N6-(1H-инден-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества (5 мг, 33%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 60 мг (0.3 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 43.3 мг (0.33 ммоль) 7-1H-инден-7-амина.

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ = 7.82 (дд, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 9.9 Гц, 1H), 7.38 (д, 1H), 7.31 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 6.96-6.88 (м, 3H), 6.62-6.58 (м, 1H), 3.38-3.34 (м, 2H).

Пример 49. Получение 5-фтор-N6-(6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.50 ммоль) соединения 1 и 89 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 2.49 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.26 мл (1.49 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (140 мг, 89%) в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия 2

130 мг (0.41 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.05 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.40 мл (8.18 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (82 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.08 (ушир.д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.66 (ушир.д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.05 (ушир.с, 1H), 6.54 (ушир.с, 1H), 5.16 (ушир.с, 2H), 3.65 (с, 3H), 2.78 (ушир.т, J = 6.8 Гц, 2H), 2.66 - 2.57 (м, 2H), 1.90 (ушир.т, J = 6.5 Гц, 2H).

Пример 50. Получение 5-фтор-N6-(5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.50 ммоль) соединения 1 и 89 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 2.49 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.26 мл (1.49 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (130 мг, 82%) в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия 2

120 мг (0.38 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.89 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.37 мл (7.55 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем упаривали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (110 мг, 93%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.25 (ушир.с, 1H), 7.91 (ушир.с, 1H), 7.62 - 7.54 (м, 1H), 6.99 (ушир.д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.76 (ушир.д, J = 7.6 Гц, 1H), 5.08 (ушир.с, 2H), 3.62 (ушир.с, 3H), 2.77 (ушир.с, 2H), 2.61 (ушир.с, 2H), 1.96 - 1.80 (м, 2H).

Пример 51. Получение N6-(1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.50 ммоль) соединения 1 и 88 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 2.49 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.26 мл (1.49 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (150 мг, 96%) в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия 2

140 мг (0.44 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.22 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.43 мл (8.87 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (120 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.14 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 8.08 (с, 1H), 7.65 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 7.36 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 7.09 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 6.88 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 5.14 (ушир.с, 2H), 2.74 - 2.61 (м, 2H), 1.77 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 1.17 (с, 6H).

Пример 52. Получение N6-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина.

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.50 ммоль) соединения 1 и 88 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 2.49 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.26 мл (1.49 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (150 мг, 96%) в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия 2

140 мг (0.44 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.22 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.43 мл (8.87 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (130 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.28 - 8.24 (м, 1H), 8.07 (с, 1H), 7.64 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.25 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.03 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 6.89 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 5.15 (ушир.с, 2H), 2.66 - 2.61 (м, 2H), 2.51 - 2.45 (м, 3H), 1.01 (с, 6H).

Пример 53. Получение 4-((3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино)изоиндолин-1-она

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.50 ммоль) соединения 1 и 81 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 2.49 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.26 мл (1.49 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (47 мг, 32%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

46 мг (0.15 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.76 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.15 мл (3.04 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (17 мг, 38%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.45 (ушир.с, 1H), 8.78 (с, 1H), 8.49 (с, 1H), 7.72 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.68 (дд, J = 1.3, 7.2 Гц, 1H), 7.43 - 7.36 (м, 2H), 5.22 (ушир.с, 2H), 4.27 (с, 2H)

Пример 54. Получение 4-((3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино)индолин-2-она.

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.50 ммоль) соединения 1 и 81 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 2.49 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.26 мл (1.49 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (120 мг, 80%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 2

110 мг (0.36 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.82 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.35 мл (7.27 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (28 мг, 26%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.42 (ушир.с, 1H), 10.34 (с, 1H), 8.55 (с, 1H), 7.69 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.14 - 7.05 (м, 2H), 6.53 (дд, J = 2.9, 5.7 Гц, 1H), 5.21 (с, 2H), 3.36 - 3.35 (м, 2H).

Пример 55. Получение 4-((3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

95 мг (0.50 ммоль) соединения 1 и 82 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 растворяли в 2.49 мл (0.2 M) N-метилпирролидона (NMP), и затем в полученный раствор прикапывали 0.26 мл (1.49 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (96 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

95 мг (0.31 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.56 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.30 мл (46.3 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (48 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.36 (ушир.с, 1H), 10.53 (ушир.с, 1H), 10.36 (ушир.с, 1H), 8.40 (ушир.с, 1H), 7.64 (ушир.д, J = 11.1 Гц, 1H), 7.12 (ушир.д, J = 7.6 Гц, 1H), 6.83 (ушир.т, J = 7.6 Гц, 1H), 6.66 (ушир.д, J = 7.5 Гц, 1H), 5.13 (ушир.с, 2H)

Пример 56. Получение 7-[(3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино]индан-5-ола

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

30 мг (0.09 ммоль) соединения 4 (Пример 49) растворяли в дихлорметане (ДХМ) и затем по каплям в полученный раствор добавляли 270 мкл (0.27 ммоль) 1M BBr₃ при 0°C. Температуру смеси поднимали до комнатной, и затем результирующую смесь перемешивали 5 часов. После окончания реакции растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (11.5 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.39 (с, 1H), 9.03 (с, 1H), 8.07 (с, 1H), 7.68 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 6.83 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 6.42 (д, J = 2.1 Гц, 1H), 5.16 (с, 2H), 2.77 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.61 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 1.95 - 1.87 (м, 2H).

Пример 57. Получение 4-[(3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино] индан-5-ола

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

30 мг (0.09 ммоль) соединения 4 (Пример 50) растворяли в дихлорметане (ДХМ), и затем в полученный раствор по каплям добавляли 270 мкл (0.27 ммоль) 1M BBr₃ раствора в дихлорметане при 0°C. Температуру повышали до комнатной, и результирующую смесь перемешивали 5 часов. После окончания реакции растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (5.2 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.31 (с, 1H), 8.91 (с, 1H), 7.85 (с, 1H), 7.63 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 6.88 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 6.65 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 5.11 (с, 2H), 2.82 - 2.74 (м, 2H), 2.70 - 2.63 (м, 2H), 1.97 - 1.85 (м, 2H).

Пример 58. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-4,5-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.99 мл (0.2 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.398 ммоль) соединения 1, 68.9 мг (0.517 ммоль, 1.3 экв. соединения 2, 46 мг (0.080 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 389 мг (1.194 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 36.4 мг (0.040 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (51.3 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

51.3 мг (0.172 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.861 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.167 мл (3.45 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (11.5 мг, 23%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ = 7.24-7.19 (м, 3H), 2.99 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.78 (т, H = 7.4 Гц, 2H), 2.62 (с, 3H), 2.28 (с, 3H), 2.08 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 59. Получение N6-(2,3-дихлорфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2.094 мл (0.2 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 71.3 мг (0.440 ммоль, 1.05 экв.) соединения 2, 48.5 мг (0.084 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Температуру повышали до 60°C, и реакционную смесь перемешивали 3 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (139 мг, 105%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

133 мг (0.420 ммоль) соединения 3 растворяли в 2.101 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.408 мл (8.40 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и затем фильтровали, получая целевое соединение 4 (60.5 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.58 (с, 1H), 8.56 (с, 1H), 7.87 - 7.81 (м, 2H), 7.46 - 7.37 (м, 2H), 5.28 (с, 2H).

Пример 60. Получение 5-фтор-N6-(хинолин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2.094 мл (0.2 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 63.4 мг (0.440 ммоль, 1.05 экв.) соединения 2, 48.5 мг (0.084 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Температуру повышали до 60°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток, целевое соединение 3 (151 мг, 121%), использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 2

151 мг (неочищенный продукт) соединения 3 растворяли в 2.092 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.406 мл (8.37 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (17.8 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.35 (ушир.с, 1H), 9.08 (с, 1H), 8.90 (дд, J = 1.5, 4.1 Гц, 1H), 8.31 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.83 - 7.75 (м, 2H), 7.68 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 7.49 (дд, J = 4.2, 8.4 Гц, 1H), 5.22 (с, 2H).

Пример 61. Получение N6-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2.094 мл (0.2 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 70.9 мг (0.440 ммоль, 1.05 экв.) соединения 2, 48.5 мг (0.084 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Температуру повышали до 60°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (103 мг, 78%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия 2

92 мг (0.291 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.457 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.283 мл (5.83 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (52.5 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.14 - 9.05 (м, 1H), 7.88 (ушир.д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.84 (с, 1H), 7.50 - 7.43 (м, 1H), 7.38 (д, J = 9.3 Гц, 1H), 7.35 - 7.11 (м, 1H).

Пример 62. Получение 5-фтор-N6-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.396 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 75 мг (0.419 ммоль, 1 экв.) соединения 2 и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (84.5 мг, 61%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 2

73 мг (0.219 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.875 мл (0.25 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.212 мл (4.38 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (54.8 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.29 (ушир.с, 1H), 7.88 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 7.79 - 7.72 (м, 1H), 7.46 - 7.35 (м, 2H).

Пример 63. Получение 2-[(3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино]-6-метокси-бензонитрила

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества (6.5 мг, 66%) по той же методике, как описано на Стадии 1 и Стадии 2 в реакционной схеме для Примера 58, используя 2-амино-6-метокси бензонитрил (186 мг, 1.26 ммоль) и 2,6-дихлор-5-фтор-3 карбонитрил пиридин (200 мг, 1.04 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.56 (с, 1H), 8.92 (с, 1H), 7.80 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.59 (т, J = 8.3 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 6.94 (дд, J = 8.6, 0.8 Гц, 1H), 5.26 (с, 2H), 3.90 (с, 3H).

Пример 64. Получение 5-фтор-N6-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (42.9 мг, 33%) по той же методике, как описано на Стадии 1 и Стадии 2 в реакционной схеме для Примера 58, используя (160 мкл, 1.24 ммоль) 2-фтор-3-трифторметиланилин и 2,6-дихлор-5-фтор-3 карбонитрилпиридин (200 мг, 1.04 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.53 (с, 1H), 8.81 (с, 1H), 8.01 (т, J = 8.1 Гц, 1H), 7.81(д, J = 11.1 Гц, 1H), 7.51 (т, J = 6.8 Гц, 1H), 7.39 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 5.28 (с, 2H).

Пример 65. Получение N6-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (67.6 мг, 37%) по той же методике, как описано на Стадии 1 и Стадии 2 в реакционной схеме для Примера 58, используя 2-фтор-3-трифторметиланилин (89 мкл, 0.69 ммоль) и 2,6-дихлор-3-циано-пиридин (100 мг, 0.57 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.52 (с, 1H), 9.13 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 8.74 - 8.63 (м, 1H), 7.88 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.40 - 7.25 (м, 2H), 6.68 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 5.31 (с, 2H).

Пример 66. Получение N6-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (16 мг, 43%) по той же методике, как описано в Примере 58, используя 87 мг (0.5 ммоль) 3,5-дихлорпиразин-2-карбонитрила и 90 мг (0.5 ммоль) 2-фтор-3-(трифторметил)анилина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.83 (с, 1H), 9.63 (с, 1H), 8.58 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 8.16 (с, 1H), 7.43 - 7.37 (м, 2H), 5.40 (с, 2H).

Пример 67. Получение N6-(3-хлор-2-метилфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.396 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 65.2 мг (0.461 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и фильтровали, получая целевое соединение 3 (121 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

105 мг (0.355 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.773 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.344 мл (7.09 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (75.2 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.56 - 12.04 (м, 1H), 9.18 (ушир.с, 1H), 7.86 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.37 - 7.24 (м, 3H), 2.20 (с, 3H).

Пример 68. Получение 5-фтор-N6-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.396 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 83 мг (0.461 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (128 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

110 мг (0.330 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.648 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.320 мл (6.59 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (67 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.16 (ушир.с, 1H), 8.07 (ушир.д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.91 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.61 (ушир.с, 1H), 7.58 - 7.51 (м, 1H).

Пример 69. Получение N6-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.396 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 91 мг (0.461 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2 и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и фильтровали, получая целевое соединение 3 (135 мг, 92%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 2

120 мг (0.341 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.706 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.331 мл (6.83 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (108 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.71 (ушир.с, 1H), 8.53 (ддд, J = 2.4, 7.1, 13.3 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.94 (д, J = 11.0 Гц, 1H).

Пример 70. Получение N6-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества (34 мг, 58%) по той же методике, как описано в Примере 58, используя 173 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-3-цианопиридина и 161 мг (1.0 ммоль) 3-(дифторметил)-2-фторанилина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.49 (с, 1H), 8.99 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 8.54 (т, J = 8.1 Гц, 1H), 7.85 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.36 - 7.12 (м, 3H), 6.66 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 5.28 (с, 2H).

Пример 71. Получение 5-фтор-N6-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (55 мг, 88%) по той же методике, как описано в Примере 58, используя 191 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 161 мг (1.0 ммоль) 3-(трифторметил)анилина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.69 (с, 1H), 9.29 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.33 (с, 1H), 8.24 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.84 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.54 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 5.33 (с, 2H).

Пример 72. Получение 5-фтор-N6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (54 мг, 82%) по той же методике, как описано в Примере 58, используя 191 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 179 мг (1.0 ммоль) 3-фтор-4-(трифторметил)анилина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.81 (с, 1H), 9.62 (с, 1H), 8.28 (д, J = 14.6 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.67 (т, J = 8.7 Гц, 1H), 5.39 (с, 2H).

Пример 73. Получение N6-[2,5-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (107 мг, 64%) по той же методике, как описано на Стадии 1 и Стадии 2 в реакционной схеме для Примера 58, используя 2,5-дифтор-3-трифторметил анилин (170.3 мг, 0.86 ммоль) и 2,6-дихлор-5-фтор-3 карбонитрил пиридин (150 мг, 0.78 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.66 (с, 1H), 8.86 (с, 1H), 8.17 (ддд, J = 9.8, 5.9, 3.1 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.40 (дт, J = 8.0, 4.0 Гц, 1H), 5.32 (с, 2H).

Пример 74. Получение N6-(3-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (49 мг, 83%) по той же методике, как описано в Примере 58, используя 191 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 146 мг (1.0 ммоль) 3-хлор-2-фторанилина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.51 (с, 1H), 8.73 (с, 1H), 7.77 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 7.60 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.32 (т, J = 7.4 Гц, 1H), 7.19 (т, J = 8.1 Гц, 1H), 5.23 (с, 2H).

Пример 75. Получение N6-(4-хлор-3-(дифторметил)фенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.40 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.419 ммоль) соединения 1, 82 мг (0.46 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2, 46 мг (0.080 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 409 мг (1.257 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38.4 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и фильтровали, получая целевое соединение 3 (115 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

120 мг (0.36 ммоль) соединения 3 растворяли в 3.61 мл (0.1 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.35 мл (7.23 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (110 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.63 (ушир.с, 1H), 8.26 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 8.14 (ушир.д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.93 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.56 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.21 (т, J = 54.4 Гц, 1H), 2.56 - 2.54 (м, 1H)

Пример 76. Получение N6-(6-хлор-2-фтор-3-метилфенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.40 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.42 ммоль) соединения 1, 74 мг (0.46 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2, 46 мг (0.080 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 409 мг (1.26 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и фильтровали, получая целевое соединение 3 (45 мг, 35%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

44 мг (0.14 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.40 мл (0.1 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.14 мл (2.80 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (42 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.19 (с, 1H), 7.90 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 7.35 - 7.26 (м, 2H), 2.28 - 2.24 (м, 3H).

Пример 77. Получение N6-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.40 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.42 ммоль) соединения 1, 90 мг (0.46 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2, 46 мг (0.080 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 409 мг (1.26 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и фильтровали, получая целевое соединение 3 (101 мг, 69%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия 2

90 мг (0.26 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.29 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.25 мл (5.14 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (82 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.14 - 8.97 (м, 1H), 8.06 (ушир.д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.91 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.61 (т, J = 7.9 Гц, 1H)

Пример 78. Получение N6-(2,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.40 мл (0.3 M) 1,4-диоксана добавляли к 80 мг (0.42 ммоль) соединения 1, 91 мг (0.46 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2, 46 мг (0.080 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 409 мг (1.26 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 38 мг (0.042 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (124 мг, 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия 2

100 мг (0.28 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.42 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.069 мл (1.42 ммоль, 5 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 3 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (43 мг, 43%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.19 - 9.09 (м, 1H), 8.05 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 7.89 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 7.77 (т, J = 10.6 Гц, 1H).

Пример 79. Получение 3-[(3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино]-2-фтор-бензонитрила

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (12 мг, 53%) по той же методике, как описано на Стадии 1 и Стадии 2 в реакционной схеме для Примера 58, используя 2-амино-2-фторбензонитрил (85 мг, 0.62 ммоль) и 2,6-дихлор-5-фтор-3 карбонитрилпиридин (100 мг, 0.52 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.55 (с, 1H), 8.94 (с, 1H), 7.98 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.82 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.67 (т, J = 6.8 Гц, 1H), 7.40 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 5.28 (с, 2H).

Пример 80. Получение N6-(2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

4.97 мл (0.1 M) 1,4-диоксана добавляли к 95 мг (0.50 ммоль) соединения 1, 108 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2, 58 мг (0.099 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 486 мг (1.49 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 46 мг (0.050 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (120 мг, 69%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия 2

110 мг (0.31 ммоль) соединения 3 растворяли в 3.13 мл (0.1 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.30 мл (6.26 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (73 мг, 68%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.21 (с, 1H), 7.96 (дт, J = 6.0, 8.8 Гц, 1H), 7.91 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 7.44 (т, J = 9.9 Гц, 1H)

Пример 81. Получение 5-фтор-N6-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества (2 мг, 3%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 130 мг (0.79 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 128 мг (0.3 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.28 (с, 1H), 7.54 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.15 (с, 1H), 7.10 (д, 1H), 7.06 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.97-6.93 (м, 1H), 5.34-5.29 (м, 1H), 5.06 (с, 2H), 2.82-2.68 (м, 4H), 1.95-1.91 (м, 2H).

Пример 82. Получение 5-фтор-N6-(3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества (5 мг, 46%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 12 мг (0.062 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 8.8 мг (0.068 ммоль) 3-фтор-2-метиланилина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ = 11.40 (с, 1H), 8.52 (с, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.25 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.19 (с, 2H), 2.06 (с, 3H).

Пример 83. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества 1 (5 мг, 50.5%) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 100 мг (0.53 ммоль) 3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбонитрила и 77.6 мг (0.583 ммоль) 2,3-дигидро-1H-инден-4-амина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.39 (с, 1H), 8.04 (с, 1H), 7.26 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.10 (т, 1H), 7.02 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 5.11 (с, 2H), 2.87 (т, 2H), 2.66 (т, 2H), 2.51 (с, 3H), 1.95 (м, 2H).

Пример 84. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-4-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества (5 мг, количественный выход) по той же методике, как описано в Примере 3, используя 6 мг (0.03 ммоль) 2,4-дихлор-6-метилпиримидин-5-карбонитрила и 4.4 мг (0.033 ммоль) 2,3-дигидро-1H-инден-4-амина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.68 (с, 1H), 8.61 (с, 1H), 7.58 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.09 (т, 1H), 6.94 (д, J = 8 Гц, 1H), 5.32 (с, 2H), 2.88 (т, 2H), 2.84 (т, 2H), 2.57 (с, 3H), 1.98 (м, 2H).

Пример 85. Получение N6-(1,1-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (140 мг, 88%) по той же методике, как описано в Примере 58, используя 191 мг (1.0 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 169 мг (1.0 ммоль) 1,1-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-4-амина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.46 (с, 1H), 8.57 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.76 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.38 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.29 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 5.21 (с, 2H), 2.96 - 2.89 (м, 2H), 2.55 (д.кв., J = 14.3, 7.2 Гц, 3H).

Пример 86. Получение 7-((3-амино-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)амино)изоиндолин-1-она

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2.49 мл (0.2 M) 1,4-диоксана добавляли к 95 мг (0.50 ммоль) соединения 1, 81 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2, 58 мг (0.099 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 486 мг (1.49 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 46 мг (0.050 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (27 мг, 18%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

26 мг (0.341 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.43 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.083 мл (1.72 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (9 мг, 36%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.01 (ушир.с, 1H), 8.01 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.24 (ушир.с, 1H), 6.65 (ушир.д, J = 7.0 Гц, 1H), 6.58 (ушир.д, J = 8.3 Гц, 1H), 6.15 (ушир.с, 2H), 5.53 (ушир.с, 2H), 4.88 (ушир.с, 2H).

Пример 87. Получение 1-(3-амино-6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)этан-1-она

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2.49 мл (0.2 M) 1,4-диоксана добавляли к 95 мг (0.50 ммоль) соединения 1, 74 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) соединения 2, 58 мг (0.099 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 486 мг (1.49 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 46 мг (0.050 ммоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (120 мг, 83%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

110 мг (0.38 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.90 мл (0.2 M) 2-метоксиэтанола, и затем в полученный раствор прикапывали 0.37 мл (7.59 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (24 мг, 23%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.79 (ушир.с, 1H), 9.49 (с, 1H), 8.35 (с, 1H), 7.84 (д, J = 10.1 Гц, 1H), 5.39 (с, 2H), 2.78 (т, J = 7.8 Гц, 2H), 2.70 - 2.61 (м, 2H), 1.93 (квинт., J = 7.6 Гц, 2H).

Пример 88. Получение 1-(3-амино-6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)этан-1-она

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.176 ммоль) соединения 1 растворяли в 0.882 мл (0.2 M) тетрагидрофурана (ТГФ), и затем в полученный раствор прикапывали 33.9 мкл (0.194 ммоль, 1.1 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру понижали до 0°C, и затем медленно прикапывали раствор 12.55 мкл (0.176 ммоль, 1 экв.) ацетилхлорида в 0.2 мл тетрагидрофурана (ТГФ), и результирующую смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 2 (16.1 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества и целевое соединение 3 (2.0 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 8.68 (д, J = 1.2 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 7.51 (с, 2H), 7.38 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.15 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 2.92 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.78 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.55 (с, 3H), 1.98 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 89. Получение N-(6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)циклопентанкарбоксамида

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

60 мг (0.212 ммоль) соединения 1 растворяли в 1.059 мл (0.2 M) тетрагидрофурана (ТГФ), и затем в полученный раствор прикапывали 40.7 мкл (0.233 ммоль, 1.1 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру понижали до 0°C, и затем медленно прикапывали раствор 28.3 мкл (0.233 ммоль, 1.1 экв.) циклопентанкарбонилхлорида в 0.2 мл тетрагидрофурана (ТГФ), и результирующую смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 3 (10.6 мг, 13%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) δ = 12.55 (с, 1H), 10.45 (с, 1H), 8.58 (с, 1H), 7.33 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.14 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.05 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 2.90 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.87 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 1.97 (квинт., J = 7.3 Гц, 2H), 1.90-1.84 (м, 2H), 1.76-1.66 (м, 4H), 1.57-1.54 (м, 2H).

Пример 90. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.247 ммоль) соединения 1 растворяли в 1.235 мл (0.2 M) N,N-диметилметанамида и затем понижали температуру до 0°C. Медленно добавляли в смесь 10.87 мг (0.272 ммоль, 1.1 экв.) гидрида натрия (NaH), перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Медленно прикапывали раствор 16.99 мкл (0.272 ммоль, 1.1 экв.) метилиодида (MeI) в 1.235 мл N,N-диметилметанамида при 0°C, и результирующую смесь перемешивали при той же температуре 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии и обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 2 (13.5 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.38 (ушир.с, 1H), 7.75 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.52 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.14 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 2.91 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.82 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.04 - 1.96 (м, 3H).

Пример 91. Получение N-(6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)изоникотинамида

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

500 мг (1.765 ммоль) соединения 1 растворяли в 17.6 мл (0.1 M) дихлорметана и затем добавляли в полученный раствор 21.56 мг (0.176 ммоль, 0.1 экв.) 4-диметиламинопиридина. Добавляли по каплям 0.41 мл (1.765 ммоль, 1 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната, и результирующую смесь перемешивали при той же температуре 2 часа.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя воду и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали с применением дихлорметана и гексана, и фильтровали, получая целевое соединение 2 (290 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

50 мг (0.130 ммоль) соединения 2 и 34.8 мг (0.196 ммоль, 1.5 экв.) соединения 3 растворяли в 0.652 мл (0.2 M) тетрагидрофурана (ТГФ) и добавляли по каплям затем 68.3 мкл (0.391 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (16.2 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.83 (с, 1H), 11.23 (с, 1H), 8.80 (д, J = 4.9 Гц, 2H), 8.69 - 8.64 (м, 1H), 7.99 - 7.91 (м, 3H), 7.36 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.16 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 2.93 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.80 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.00 (т, J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 92. Получение N-(6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетамида

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

50 мг (0.176 ммоль) соединения 1 растворяли в 0.882 мл (0.2 M) тетрагидрофурана (ТГФ) и добавляли по каплям 33.9 мкл (0.194 ммоль, 1.1 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Температуру понижали до 0°C, затем медленно прикапывали раствор 12.55 мкл (0.176 ммоль, 1 экв.) ацетилхлорида в 0.2 мл тетрагидрофурана (ТГФ), и результирующую смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 2 (16.1 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.56 (ушир.с, 1H), 10.49 (с, 1H), 8.59 (с, 1H), 7.93 (д, J = 11.9 Гц, 1H), 7.33 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.15 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 2.91 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.77 (т, J = 7.6 Гц, 2H), 2.08 (с, 3H), 2.02 - 1.96 (м, 2H).

Пример 93. Получение 1-бензил-N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

33 мг (неочищенный продукт) соединения 2 растворяли в 0.235 мл (0.3 M) N,N-диметилметанамида, затем добавляли 12.59 мкл (0.106 ммоль, 1.5 экв.) соединения 5 и 29.3 мг (0.212 ммоль, 3 экв.) карбоната калия. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток, целевое соединение 6 (41 мг, 114%), использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 2

41 мг (неочищенный продукт) соединения 6 растворяли в 0.235 мл (0.3 M) этанола и 68.5 мкл (1.412 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 30 минут.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 7 (13.2 мг, 50%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.43 (ушир.с, 1H), 7.76 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.44 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.30-7.20 (м, 3H), 7.12 (т, J = 7.6 Гц, 3H), 7.00 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 5.10 (с, 2H), 2.86 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.70 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 1.88 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 94. Получение 1-(3-амино-6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)пропан-2-она

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.162 ммоль) соединения 2 растворяли в 0.541 мл (0.3 M) N,N-диметилметанамида и добавляли в полученный раствор 38.8 мкл (0.487 ммоль, 3 экв.) соединения 5 и 112 мг (0.811 ммоль, 5 экв.) карбоната калия. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 5 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток, целевое соединение 6 (91 мг, 115%), использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 2

79 мг (неочищенный продукт) соединения 6 растворяли в 0.810 мл (0.3 M) этанола и добавляли 0.157 мл (3.24 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 80°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 7 (19.3 мг, 35%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.48 (ушир.с, 1H), 7.78 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.40 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.10 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 7.00 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 4.74 (с, 2H), 2.88 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.73 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.00 (с, 3H), 1.95 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 95. Получение 2-(6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

1 г (3.53 ммоль) соединения 1 растворяли в 17.65 мл (0.2 M) 1,4-диоксана и затем в полученный раствор прикапывали 1.586 г (10.59 ммоль, 3 экв.) фталевого ангидрида. Реакционный раствор перемешивали при повышенной температуре 8 часов. После окончания реакции раствор превращали в суспензию посредством добавления этанола и фильтровали, получая целевое соединение 2 (1.39 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 13.38 (с, 1H), 8.83 - 8.79 (м, 1H), 8.05 - 8.01 (м, 2H), 7.99 - 7.94 (м, 2H), 7.87 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.32 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.18 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.13 - 7.07 (м, 1H), 2.94 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.80 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.00 (квинт., J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 96. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(2-(диметиламино)этил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

200 мг (0.484 ммоль) соединения 2 растворяли в 3.225 мл (0.15 M) диметилсульфоксида и добавляли 338 мг (1.451 ммоль, 3 экв.) соединения 5 и 406 мг (9.68 ммоль, 20 экв.) LiOH моногидрата. Температуру повышали до 100°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции реакционный раствор очищали в 10 мл H₂O методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 6 (124 мг, 51%).

Стадия 2

120 мг (0.239 ммоль) соединения 6 растворяли в 2.388 мл (0.1 M) этанола и затем добавляли 0.232 мл (4.78 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 7 (12.2 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.28 (с, 1H), 7.72 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.11 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.01 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.32 (с, 2H), 3.98 (т, J = 6.8 Гц, 2H), 2.90 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.83 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.58 - 2.54 (м, 2H), 2.11 (с, 6H), 2.05 - 1.94 (м, 2H).

Пример 97. Получение 2-(6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

200 мг (0.484 ммоль) Примера 95 растворяли в 2.419 мл (0.2 M) 1,4-диоксана, и затем добавляли в полученный раствор по каплям 88 мкл (0.968 ммоль, 2 экв.) дигидро-2H-пирана и 9.20 мг (0.048 ммоль, 0.1 экв.) п-толуолсульфокислоты моногидрата. Температуру повышали до 70°C, и реакционную смесь перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (239 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.01 (с, 1H), 8.06 - 8.02 (м, 2H), 7.99 - 7.95 (м, 2H), 7.92 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.38 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.22 - 7.16 (м, 1H), 7.14 - 7.08 (м, 1H), 5.66 (дд, J = 2.2, 10.4 Гц, 1H), 3.97 (ушир.д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.61 - 3.51 (м, 1H), 2.99 - 2.90 (м, 3H), 2.77 - 2.67 (м, 1H), 2.34 (ушир.с, 1H), 2.05 - 1.95 (м, 3H), 1.88 (ушир.д, J = 10.4 Гц, 1H), 1.73 - 1.64 (м, 1H), 1.54 (ушир.д, J = 7.8 Гц, 2H).

Пример 98. Получение этил гидро(2-(3-амино-6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)этил)фосфоната

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

90 мг (0.218 ммоль) соединения 2 растворяли в 1.451 мл (0.15 M) N,N-диметилметанамида и затем добавляли в полученный раствор 107 мг (0.435 ммоль, 2 экв.) соединения 5, 150 мг (1.089 ммоль, 5 экв.) карбоната калия и 2.66 мг (0.022 ммоль, 0.1 экв.) 4-диметиламинопиридина. Температуру повышали до 70°C, и реакционную смесь перемешивали 5 часов.

После окончания реакции реакционный раствор очищали в 2 мл диметилсульфоксида методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 6 (93 мг, 72%).

Стадия 2

93 мг (0.156 ммоль) соединения 6 растворяли в 1.562 мл (0.1 M) 2-метоксиэтанола и затем добавляли 0.151 мл (3.12 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции реакционный раствор очищали в 2 мл диметилсульфоксида методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 7 (36.5 мг, 56%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.45 (ушир.с, 1H), 7.75 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.12 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 4.11 - 4.04 (м, 2H), 3.86 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H), 2.91 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.80 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.11 - 1.98 (м, 4H), 1.14 (т, J = 7.0 Гц, 3H).

Пример 99. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

215 мг (0.432 ммоль) соединения 3 (Пример 97) растворяли в 4.321 мл (0.1 M) этанола и затем добавляли в полученный раствор 0.419 мл (8.64 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (130 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.54 (с, 1H), 7.75 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 7.39 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.13 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.46 (с, 2H), 5.34 (ушир.д, J = 8.9 Гц, 1H), 3.88 (ушир.д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.48 - 3.36 (м, 1H), 2.95 - 2.85 (м, 3H), 2.72 - 2.64 (м, 1H), 2.34 - 2.28 (м, 1H), 2.03 - 1.90 (м, 3H), 1.73 (ушир.д, J = 13.4 Гц, 1H), 1.61 (ушир.д, J = 12.2 Гц, 1H), 1.47 (ушир.с, 2H).

Пример 100. Получение 2-(3-амино-6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-1-фенилэтан-1-она

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

120 мг (0.290 ммоль) соединения 2 растворяли в 1.935 мл (0.15 M) N,N-диметилметанамида и затем добавляли в полученную смесь 116 мг (0.581 ммоль, 2 экв.) соединения 5, 201 мг (1.451 ммоль, 5 экв.) карбоната калия и 3.55 мг (0.029 ммоль, 0.1 экв.) 4-диметиламинопиридина. Температуру повышали до 70°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 6 (81 мг, 53%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 2

81 мг (0.152 ммоль) соединения 6 растворяли в 1.524 мл (0.1 M) этанола и затем добавляли 0.148 мл (3.05 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 3 часа. Добавляли по каплям 0.1 мл трифторуксусной кислоты, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Органический слой отделяли, используя водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃) и этилацетат, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 7 (11.5 мг, 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.55 (ушир.с, 1H), 8.00 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.81 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 7.70 (т, J = 7.5 Гц, 1H), 7.55 (т, J = 7.7 Гц, 2H), 7.30 (ушир.д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.97 - 6.90 (м, 2H), 5.47 (с, 2H), 2.71 - 2.63 (м, 4H), 1.83 - 1.74 (м, 2H).

Пример 101. Получение метил (6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)глицината

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

80 мг (0.218 ммоль) соединения 4 растворяли в 1.089 мл (0.2 M) N,N-диметилметанамида и затем добавляли в полученный раствор 103 мкл (1.089 ммоль, 5 экв.) соединения 8, 90 мг (0.653 ммоль, 3 экв.) карбоната калия и 5.32 мг (0.044 ммоль, 0.2 экв.) 4-диметиламинопиридин. Температуру повышали до 70°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 9 (70.5 мг, 74%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

70.5 мг (0.160 ммоль) соединения 9 растворяли в 1.604 мл (0.1 M) метанола и затем в полученный раствор прикапывали 4М раствор хлороводорода в диоксане 48.7 мкл (1.604 ммоль, 10 экв.). Температуру повышали до 50°C, и реакционную смесь перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃) и этилацетат, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 10 (39.1 мг, 69%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.55 - 8.44 (м, 1H), 7.81 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 7.37 - 7.32 (м, 1H), 7.18 - 7.10 (м, 1H), 7.06 - 6.99 (м, 1H), 4.01 (с, 2H), 3.64 (с, 3H), 2.91 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.76 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 1.98 (ушир.т, J = 7.3 Гц, 2H).

Пример 102. Получение 5-фтор-N6-индан-4-ил-N3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

1.3 г (3.1 ммоль) соединения 2 растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли 2.4 г (12.4 ммоль, 4 экв.) ди-трет-бутил-дикарбоната и 37 мг (0.3 ммоль, 0.1 экв.) DMAP, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (1.6 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

900 мг (1.46 ммоль) соединения 3 растворяли в смеси диоксан/H₂O (1:1, 5 мл) и затем добавляли 571 мг (11.4 ммоль, 9 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (700 мг, 99%).

Стадия 3

50 мг (0.1 ммоль) соединения 4 растворяли в 1 мл N,N-диметилметанамида и затем добавляли в полученный раствор 8 мг (0.2 ммоль, 2 экв.) гидрида натрия, и 6.18 мкл (0.1 ммоль, 1 экв.) иодметана. Температуру повышали до 80°C, и реакционную смесь перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 5 (20 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 4

3 мл 50%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане медленно добавляли по каплям к 22 мг (0.055 ммоль) соединения 5. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Органический остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 6 (8.6 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.25 (с, 1H), 7.70 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 7.51 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.11 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 6.99 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 5.28 (с, 1H), 3.51 (с, 3H), 2.89 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.79 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.00 - 1.94 (м, 2H).

Пример 103. Получение N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-3-иод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

1 г (3.53 ммоль) соединения 1 растворяли в 14.12 мл (0.25 M) ацетонитрила, Температуру понижали до 0°C, и добавляли по каплям в полученный раствор 609 мг (8.82 ммоль, 2.5 экв.) нитрита натрия и 0.536 мл (17.65 ммоль, 5 экв.) конц. HCl. Смесь перемешивали 10 минут и затем добавляли в реакционный раствор 1.465 г (8.82 ммоль, 2.5 экв.) иодида калия. Температуру повышали до 50°C, и реакционную смесь перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя водный раствор тиосульфата натрия (водн. Na₂S₂O₃), водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃) и этилацетат, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 2 (720 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 13.41 (с, 1H), 8.81 (с, 1H), 7.55 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 7.30 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.15 (т, J = 7.5 Гц, 1H), 7.11 - 7.06 (м, 1H), 2.91 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.80 - 2.69 (м, 2H), 2.02 - 1.93 (м, 2H).

Пример 104. Получение N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

0.523 мл (0.2 M) 1,4-диоксана добавляли к 50 мг (0.105 ммоль) соединения 3, 2.0M раствору диметиламина в MeOH 0.105 мл (0.209 ммоль, 2 экв.), 12.10 мг (0.021 ммоль, 0.2 экв.) Xantphos и 102 мг (0.314 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 9.57 мг (10.45 мкмоль, 0.1 экв.) Pd₂(dba)₃. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов. Деиодированное соединение 4 образовывалось в качестве побочного продукта.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (23.5 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

23.50 мг (0.067 ммоль) соединения 4 растворяли в 0.667 мл (0.1 M) метанола и затем в полученный раствор прикапывали 4М раствор хлороводорода в диоксане 20.26 мкл (0.667 ммоль, 10 экв.). Температуру повышали до 50°C, и реакционный раствор перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃) и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (15.2 мг, 85%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8.54 (с, 1H), 7.85 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.82 (с, 1H), 7.36 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.15 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 2.92 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.77 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 1.98 (квинт., J = 7.3 Гц, 2H).

Пример 105. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-N3,N3-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

63.5 мг (0.161 ммоль) соединения 2 (Пример 103) растворяли в 0.805 мл (0.2 M) 1,4-диоксана и затем добавляли по каплям в полученный раствор 29.4 мкл (0.322 ммоль, 2 экв.) дигидро-2H-пирана и 3.06 мг (0.016 ммоль, 0.1 экв.) моногидрата п-толуолсульфокислоты. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (63.1 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

120 мг (0.251 ммоль) соединения 3, 2.0M раствор диметиламина в MeOH 0.502 мл (1.004 ммоль, 4 экв.), 208 мг (1.505 мг, 6 экв.) карбоната калия и 14.44 мг (0.125 ммоль, 0.5 экв.) DL-пролина растворяли в 1.004 мл (0.25 M) диметилсульфоксида. Добавляли в реакционный раствор 9.56 мг (0.050 ммоль, 0.2 экв.) иодида меди(I). Температуру повышали до 100°C, и реакционный раствор перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя водный раствор хлорида аммония (водн. NH₄Cl) и этилацетат, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (67 мг, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 3

66 мг (0.167 ммоль) соединения 4 растворяли в 1.669 мл (0.1 M) метанола и затем в полученный раствор прикапывали 4М раствор хлороводорода в диоксане 50.7 мкл (1.669 ммоль, 10 экв.). Температуру повышали до 50°C, и реакционный раствор перемешивали 1 час.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃) и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (17.3 мг, 33%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.85 (с, 1H), 8.40 (с, 1H), 7.95 (д, J = 12.0 Гц, 1H), 7.36 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.13 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.04 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 2.94 - 2.88 (м, 8H), 2.77 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 1.98 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 106. Получение N-(6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)метансульфамида

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

120 мг (0.251 ммоль) соединения 3, 95 мг (1.004 ммоль, 4 экв.) метансульфамида, 208 мг (1.505 ммоль, 6 экв.) карбоната калия и 4.44 мг (0.125 ммоль, 0.5 экв.) DL-пролина растворяли в 1.004 мл (0.25 M) диметилсульфоксида. Добавляли в реакционный раствор 9.56 мг (0.050 ммоль, 0.2 экв.) иодида меди(I). Температуру повышали до 100°C, и реакционный раствор перемешивали 30 часов.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя водный раствор хлорида аммония (водн. NH₄Cl) и этилацетат, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (85.1 мг, 76%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

75 мг (0.168 ммоль) соединения 4 растворяли в 1.683 мл (0.1 M) метанола, и затем в полученный раствор прикапывали 4М раствор хлороводорода в диоксане 51.2 мкл (1.683 ммоль, 10 экв.). Температуру повышали до 50°C, и реакционный раствор перемешивали 2 часа.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃) и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (39.7 мг, 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.73 (с, 1H), 10.10 (с, 1H), 8.70 (с, 1H), 7.72 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.15 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 3.14 (с, 3H), 2.92 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.77 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 1.98 (квинт., J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 107. Получение 6-((2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)амино)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонитрила

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

150 мг (0.381 ммоль) соединения 2 растворяли в 1.903 мл (0.2 M) N,N-диметилметанамида и затем в полученный раствор прикапывали 102 мг (1.142 ммоль, 3 экв.) цианида меди(I). Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (75 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 14.23 (с, 1H), 9.06 (с, 1H), 8.09 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 7.27 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.17 (т, J = 7.3 Гц, 1H), 7.13 - 7.10 (м, 1H), 2.92 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.76 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 1.98 (квинт., J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 108. Получение 3-(аминометил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

50 мг (0.170 ммоль) соединения 3 (Пример 107) растворяли в 0.852 мл (0.2 M) тетрагидрофурана (ТГФ), Температуру понижали до 0°C и медленно добавляли по каплям в полученный раствор 1.0М раствор литийалюминий гидрида в ТГФ 0.205 мл (0.205 ммоль, 1.2 экв.). Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа.

Водный раствор тартрата калия-натрия добавляли, чтобы остановить реакцию, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяли, используя дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (7.5 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.89 - 12.80 (м, 1H), 8.53 (ушир.с, 1H), 8.29 (ушир.с, 1H), 8.00 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 7.36 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.14 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.08 - 7.04 (м, 1H), 4.01 (с, 2H), 2.91 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.76 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.02 - 1.94 (м, 2H).

Пример 109. Получение 5-фтор-N-индан-4-ил-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2 мл смеси тетрагидрофуран(ТГФ)/вода (H₂O) (4:1) добавляли к 60 мг (0.12 ммоль) соединения 3, 22 мг (0.18 ммоль, 1.5 экв.) фенилбороновой кислоты и 117 мг (0.36 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия. Добавляли в полученную смесь 13 мг (0.012 ммоль, 0.1 экв.) Pd(PPh₃)₄. Реакционный раствор перемешивали в микроволновом реакторе при повышенной температуре 100°C в течение 30 минут. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 4 (11 мг, 20%).

Стадия 2

1 мл 50%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане медленно добавляли по каплям к 11 мг (0.025 ммоль) соединения 4. После окончания реакции реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 5 (4.5 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 13.17 (с, 1H), 8.61 (с, 1H), 8.19 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 7.96 - 7.90 (м, 2H), 7.47 (т, J = 7.7 Гц, 2H), 7.39 - 7.32 (м, 2H), 7.14 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.05 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 2.91 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.78 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 1.97 (п, J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 110. Получение 3-циклопропил-5-фтор-N-индан-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли к 30 мг (0.062 ммоль) соединения 1, 1M раствору циклопропилмагний бромида в ТГФ, 93 мкл (0.093 ммоль, 1.5 экв.), и 8.4 мг (0.062 ммоль, 1 экв.) хлорида цинка. Добавляли в полученный раствор 7.1 мг (0.0062 ммоль, 0.1 экв.) Pd(PPh₃)₄. Реакционный раствор перемешивали в микроволновом реакторе при повышенной температуре 100°C в течение 90 минут. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в 2 мл 50%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции растворитель упаривали при пониженном давлении, и органический слой отделяли, используя водный раствор NaHCO₃ и этилацетат, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 2 (12.8 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ = 8.07 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.56 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 7.22 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 6.68 (с, 1H), 3.00 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.89 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.15 (п, J = 7.4 Гц, 2H), 2.08 (м, 1H), 1.01 (м, 4H).

Пример 111. Получение 5-фтор-N-индан-4-ил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

2 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли к 30 мг (0.062 ммоль) соединения 1, 1М раствору метилмагний бромида в ТГФ, 93 мкл (0.093 ммоль, 1.5 экв.) и 8.4 мг (0.062 ммоль, 1 экв.) хлорида цинка. Добавляли в полученный раствор 7.1 мг (0.0062 ммоль, 0.1 экв.) Pd(PPh₃)₄. Реакционный раствор перемешивали в микроволновом реакторе при повышенной температуре 100°C в течение 90 минут. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в 2 мл 50%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали при пониженном давлении, органический слой отделяли, используя водный раствор NaHCO₃ и этилацетат, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 2 (2.4 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ = 8.09 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.50 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 7.23 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 6.69 (с, 1H), 3.00 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 2.89 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.47 (с, 3H), 2.15 (п, J = 7.5 Гц, 2H).

Пример 112. Получение N6-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

120 мг (0.646 ммоль) соединения 1 растворяли в 3.232 мл (0.2 M) дихлорметана и затем в полученный раствор прикапывали 319 мг (1.422 ммоль, 2.2 экв.) mCPBA (77%, м-хлорпербензойная кислота). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем медленно добавляли по каплям в полученный раствор 86 мг (0.646 ммоль, 1 экв.) соединения 2. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя 1н. водный раствор HCl, водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃), водный раствор тиосульфата натрия (водн. Na₂S₂O₃) и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (153 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

70 мг (0.259 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.034 мл (0.25 M) 2-метоксиэтанола, и затем добавляли 0.251 мл (5.17 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и результирующую смесь перемешивали 5 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (38.1 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.19 (ушир.с, 1H), 8.84 (с, 1H), 7.49 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.14 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.04 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 2.93 - 2.87 (м, 2H), 2.85 - 2.80 (м, 2H), 2.00 (т, J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 113. Получение N6-(нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.377 ммоль) соединения 1 растворяли в 1.885 мл (0.2 M) дихлорметана, и затем в полученный раствор прикапывали 143 мг (0.830 ммоль, 2.2 экв.) mCPBA (77%, м-хлорпербензойная кислота). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем медленно добавляли по каплям в полученный раствор 54 мг (0.377 ммоль, 1 экв.) соединения 2. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя 1н. водный раствор HCl, водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃), водный раствор тиосульфата натрия (водн. Na₂S₂O₃) и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (86 мг, 81%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2

75 мг (0.267 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.069 мл (0.25M) 2-метоксиэтанола, и затем добавляли 0.259 мл (5.34 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 4 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (23.5 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.77 (ушир.с, 1H), 8.84 (с, 1H), 8.03 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.97 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.82 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.72 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 7.58 - 7.49 (м, 2H), 2.55 - 2.52 (м, 1H).

Пример 114. Получение N6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.377 ммоль) соединения 1 растворяли в 1.885 мл (0.2 M) дихлорметана, и затем в полученный раствор прикапывали 143 мг (0.830 ммоль, 2.2 экв.) mCPBA (77%, м-хлорпербензойная кислота). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем медленно добавляли по каплям в полученный раствор 55.5 мг (0.377 ммоль, 1 экв.) соединения 2. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя 1н. водный раствор HCl, водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃), водный раствор тиосульфата натрия (водн. Na₂S₂O₃) и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (93.2 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

80 мг (0.279 ммоль) соединения 3 растворяли в 1.117 мл (0.25M) 2-метоксиэтанола, и затем добавляли 0.271 мл (5.58 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 15 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (23.7 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.14 (ушир.с, 1H), 8.80 (с, 1H), 7.26 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.12 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 6.98 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 2.79 - 2.69 (м, 2H), 2.61 (ушир.с, 2H), 1.71 (ушир.т, J = 3.1 Гц, 4H).

Пример 115. Получение N6-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

70 мг (0.377 ммоль) соединения 1 растворяли в 1.885 мл (0.2 M) дихлорметана, и затем в полученный раствор прикапывали 143 мг (0.830 ммоль, 2.2 экв.) mCPBA (77%, м-хлорпербензойная кислота). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и медленно добавляли по каплям в полученный раствор 60.8 мг (0.377 ммоль, 1 экв.) соединения 2. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов.

После окончания реакции органический слой отделяли, используя 1н. водный раствор HCl, водный раствор гидрокарбоната натрия (водн. NaHCO₃), водный раствор тиосульфата натрия (водн. Na₂S₂O₃) и дихлорметан, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (86 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

72 мг (0.241 ммоль) соединения 3 растворяли в 0.964 мл (0.25 M) 2-метоксиэтанола, и затем добавляли 0.234 мл (4.82 ммоль, 20 экв.) моногидрата гидразина. Температуру повышали до 90°C, и реакционный раствор перемешивали 6 часов.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии, получая целевое соединение 4 (33.1 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 9.32 (ушир.с, 1H), 8.84 (с, 1H), 8.06 (ушир.т, J = 7.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.33 (м, 2H), 7.33 - 7.10 (м, 1H).

Пример 116. Получение 4-хлор-N6-индан-4-ил-3a,4-дидегидро-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (14 мг, 29%) по той же методике, как описано в Примере 12, используя 200 мг (0.9 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5 карбонитрила и 4-аминоиндана (0.9 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.94 (с, 1H), 8.38 (с, 1H), 7.24 (т, J = 7.5 Гц, 1H), 7.19 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 5.65 (с, 1H), 5.53 (с, 2H), 2.94 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.71 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.05 - 1.92 (м, 2H).

Пример 117. Получение N6-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3,6-диамина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (8 мг, 23%) по той же методике, как описано в Примере 112, используя 70 мг (0.37 ммоль) 4-хлор-2-(метилтио) пиримидин-5-карбонитрила и 2-фтор-3-(трифторметил)анилина.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 11.82 (с, 1H), 9.31 (с, 1H), 8.80 (с, 1H), 8.24 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.45 (т, J = 6.9 Гц, 1H), 7.37 (т, J = 8.1 Гц, 1H), 5.78 (с, 2H).

Пример 118. Получение 3-бром-N-(7-броминдан-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

5 мл ацетонитрила добавляли к 200 мг (0.7 ммоль) соединения 1 и 189 мг (0.84 ммоль, 1.2 экв.) CuBr₂. 158 мг (1.54 ммоль, 2.2 экв.) трет-бутилнитрита медленно добавляли при 0°C в полученный раствор, температуру повышали до 60°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 2 (10.7 мг, 3.5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 13.36 (с, 1H), 8.92 (с, 1H), 7.73 (д, J = 10.5 Гц, 1H), 7.35 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.26 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 2.91-2.85 (м, 4H), 2.02-1.96 (м, 2H).

Пример 119. Получение 3-бром-N-(5,7-диброминдан-4-ил)-5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Стадия 1

5 мл ацетонитрила добавляли к 200 мг (0.7 ммоль) соединения 1 и 189 мг (0.84 ммоль, 1.2 экв.) CuBr₂. 158 мг (1.54 ммоль, 2.2 экв.) трет-бутилнитрита медленно добавляли при 0°C в полученный раствор, температуру повышали до 60°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 3 (4.6 мг, 1.8%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 13.36 (с, 1H), 9.36 (с, 1H), 8.05 (с, 1H), 7.80 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.03 - 2.94 (м, 4H), 2.07 (п, J = 7.6 Гц, 2H).

Пример 120. Получение 3-бром-5-фтор-N-индан-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

5 мл ацетонитрила добавляли к 100 мг (0.35 ммоль) соединения 1 и 117 мг (0.52 ммоль, 1.5 экв.) CuBr₂. 124 мг (1.05 ммоль, 3 экв.) н-амилнитрита медленно добавляли при 0°C в полученный раствор, температуру поднимали до комнатной, и реакционный раствор перемешивали 12 часов. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 2 (3 мг, 2.4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 13.33 (с, 1H), 8.86 (с, 1H), 7.70 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 7.26 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.13 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 2.89 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.73 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 1.95 (п, J = 7.4 Гц, 2H).

Пример 121. Получение N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-3,5-дифтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

5 мл ацетонитрила добавляли к 50 мг (0.18 ммоль) соединения 1, 31 мг (0.45 ммоль, 2.5 экв.) нитрита натрия и HCl (27 мкл, 0.9 ммоль). 158 мг (1.54 ммоль, 2.2 экв.) трет-бутилнитрита медленно добавляли при 0°C в полученный раствор, температуру повышали до 50°C, и реакционный раствор перемешивали 12 часов. После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение 2 (18 мг, 33%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

5 мл ацетонитрила добавляли к 5 мг (0.018 ммоль) соединения 2 и 2.6 мг (0.045 ммоль, 2.5 экв.) KF. Реакционный раствор перемешивали при 100°C в микроволновой печи 2 часа.

После окончания реакции органический слой разделяли между водой и этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевое соединение (1.8 мг, 36%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ = 8.68 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 8.19 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 7.95 (с, 1H), 7.70 (д, J = 10.5 Гц, 1H), 7.03 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 3.54 (т, J = 7.6 Гц, 2H), 3.00 (т, J = 7.7 Гц, 2H), 2.30 (м, 2H).

Пример 122. Получение (Z)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-5-фтор-3-(гидроксидиазенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-амина

Получали соединение, имеющее изображенную ниже формулу:

Стадия 1

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества (18 мг, 33%) по той же методике, как описано на Стадии 1 в Примере 121, используя 50 мг (0.18 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина и 31 мг (0.45 ммоль) нитрита натрия.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ = 12.99 (с, 1H), 9.03 (с, 1H), 7.90 (д, J = 10Гц, 1H), 7.81 (т, 1H), 7.81 (с, 1H), 7.29 (д, J = 5Гц, 1H), 2.99 (т, 2H), 2.83 (т, 2H), 2.04 (м, 2H).

Экспериментальный пример

В Таблице 1 показаны результаты тестов соединений по настоящему изобретению на предмет промотирования пролиферации человеческих клеток дермального гребня.

Эффект промотирования пролиферации клеток под влиянием соединений анализировали с использованием человеческих клеток дермального гребня (ScienCell, 2499). Человеческие клетки дермального гребня выращивали в среде для выращивания мезенхимальных стволовых клеток (ScienCell, 7501) при плотности 3×10³ клеток на лунку в объеме 100 мкл в 96-луночном планшете, инкубировали в течение ночи при 37°C и 5% CO₂, затем добавляли соединение в разных концентрациях в диапазоне от 0 до 30 мкМ в объеме 100 мкл и инкубировали при 37°C и 5% CO₂ в течение 48 часов. Проводили люминесцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo согласно инструкции от производителя (Promega, G7573) для детектирования пролиферации клеток. Люминесценцию замеряли с помощью планшет-ридера Envision 2102 (PerkinElmer), и степень пролиферации клеток определяли по активности группы с добавлением соединения, в сравнении с группой на ДМСО (контрольная группа), который служил растворителем для соединения. Полученные результаты показаны ниже в таблице 1.

Таблица 1

Соединение Максимальная пролиферация клеток (%) ДМСО 0 3 23 4 4 5 7.4 6 7 8 7.9 9 2.6 10 13 12 5.4 14 5.3 15 24 16 6.1 17 6 18 7.8 19 9 21 3 23 5 24 8 27 6.8 29 4.6 31 3.2 33 6.3 34 6.8 35 1.2 38 2.2 39 7.9 42 16 45 7 48 11 51 8.7 52 11 53 2.4 54 4.4 56 7.3 57 3.1 58 13 59 15 60 6.1 61 11 62 6.2 64 16 65 10 66 25 67 13 68 4.5 71 0.7 72 6.8 73 14 75 3 76 4 77 15 79 3.6 80 6 82 14 84 7.4 85 15 87 3.8 88 8 89 0.4 90 13 91 6.4 92 8 93 2.8 94 18 96 1.2 97 10 100 0.8 101 9.7 102 13 104 15 105 12 106 4.8 109 3.6 112 2 115 3.7 116 5.9 117 6.7 119 1.3 122 5.3

Как видно по результатам в таблице 1, новые гетероциклические производные из Примеров 1 - 122 демонстрируют более выраженный эффект промотирования дифференциации клеток дермального гребня человеческих фолликулов (HFDPC), чем в контрольной группе. Соответственно, соединение, имеющее формулу 1 по настоящему изобретению, или его соль или изомер демонстрирует эффект промотирования дифференциации клеток дермального гребня человеческих фолликулов (HFDPC) и может применяться в содержащей его композиции для предотвращения потери волос, а также может применяться в качестве компонента лекарственного средства или косметического средства для предотвращения или лечения потери волос.

Промышленная применимость

Соединения по настоящему изобретению или их соли или изомеры демонстрируют эффект промотирования дифференциации и пролиферации клеток дермального гребня человеческих фолликулов (HFDPC), которые играют ключевую роль в росте волос, и благодаря этому могут применяться в качестве функциональных косметических средств для подавления потери волос, а также в качестве профилактических или терапевтических средств против потери волос.

Хотя были подробно описаны частные варианты осуществления настоящего изобретения, квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что данное описание приведено исключительно для указания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Полный объем настоящего изобретения охарактеризован в прилагаемой Формуле изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы 1, конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, а также фармацевтическую и косметическую композиции на их основе. В формуле 1 R₁, R₂ и R₃ каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, циано-группу, алкилалкоксифосфат, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, -N=NR₄₂, арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил; R₄представляет собой алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, алкилалкоксифосфат, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, -N=NR₄₂, арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил; где указанные алкил или алкокси-группа содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил, гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота; R₅ выбран из группы, состоящей из формул 2, 3 и 4, приведенных в формуле изобретения, или R₅ представляет собой полициклическую функциональную группу, выбранную из спиро[4.5]деканила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинила, 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индаценила или норборнанила; X₁ и X₂ каждый независимо представляют собой азот (N) или углерод (C), при условии, что присутствует по меньшей мере один атом углерода (C); представляет собой простую связь или двойную связь; L представляет собой -NH- или -CH₂NH-. Технический результат – производные пиразоло[3,4-b]пиридина, пиразоло[3,4-d]пиримидина и пиразоло[3,4-b]пиразина, обладающие свойствами промотора пролиферации клеток дермального гребня и используемые для предотвращения или лечения потери волос. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 123 пр.

1. Соединение, имеющее формулу 1:

где R₁, R₂ и R₃ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, циано-группу, алкилалкоксифосфат, - NR₆R₇, - CH₂NR₈R₉, -N=NR₄₂ (где R₆ - R₉ и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкил алкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил, где алкил или алкокси-группа содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота;

и R₄ представляет собой алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, алкилалкоксифосфат, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, -N=NR₄₂ (где R₆-R₉ и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкил алкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил, где алкил или алкокси-группа содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота;

R₅ представляет собой одновалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из формулы 2, формулы 3 и формулы 4:

где R₂₁-R₂₅ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, -NR₄₀R₄₁ (где R₄₀ и R₄₁ каждый независимо представляют собой атом водорода или алкил), циано-группу, алкокси-группу, алкоксикарбонил, галоген или галогеналкил, где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода;

где X₃, X₄, X₅ и X₆ каждый независимо представляют собой азот (N), кислород (O) или углерод (C), при условии, что когда X₄, X₅ и X₆каждый представляют собой атом кислорода, R₂₉, R₃₀ и R₃₁ соответственно отсутствуют, связь между X₅ и X₆ и связь между R₂₆, R₂₇ и R₂₈ каждая представляют собой простую связь или двойную связь, и R₂₆ - R₃₁ каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси-группу, гидрокси-группу, атом кислорода или галоген, при условии, что любой из R₂₆ - R₃₁ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером; и

где X₇ представляет собой азот (N) или углерод (C), при условии, что когда X₇ представляет собой азот, R₃₂ отсутствует, R₃₂ - R₃₉ каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, и связь между R₃₆, R₃₇, R₃₈ и R₃₉ представляет собой простую связь или двойную связь, при условии, что любой из R₃₂-R₃₉ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером;

или

R₅ представляет собой полициклическую функциональную группу, выбранную из спиро[4.5]деканила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинила, 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индаценила или норборнанила;

X₁ и X₂ каждый независимо представляют собой азот (N) или углерод (C), при условии, что присутствует по меньшей мере один атом углерода (C), и где R₃ отсутствует, X₁ представляет собой азот;

представляет собой простую связь или двойную связь; и

L представляет собой -NH-, -CH₂NH-.

2. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, -NR₆R₇, (где R₆, R₇независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкилалкоксикарбонил или гетероарилкарбонил), алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкиларил или гетероциклоалкил, где алкил представляет собой C₁-C₆ алкил, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероциклоалкил представляет собой одновалентный радикал, содержащий 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота,

R₂ каждый независимо представляет собой гидрокси-группу, циано-группу, галоген, -NR_6'R_7', -CH₂NR_8'R_9', -N=NR₄₂ (где R_6'-R_9' и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкилалкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), где алкил или алкокси-группа содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота,

R₃ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, где алкил представляет собой C₁-C₆ алкил, и циклоалкил представляет собой C₃-C₆ циклоалкил, и

R₄ представляет собой алкил, циклоалкил, галоген, карбоксил, где алкил содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₆ циклоалкил.

3. Соединение по п. 1, где R₅ представляет собой полициклическую функциональную группу, выбранную из спиро[4.5]деканила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинила, 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индаценила или норборнанила.

4. Соединение по п. 1, где соединение формулы 1 выбрано из группы, состоящей из пиразоло[3,4-b]пиридина формулы 1-1, пиразоло[3,4-b]пиразина формулы 1-2 и пиразоло[3,5-d]пиримидина формулы 1-3:

где R₁, R₂ и R₃ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, циано-группу, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, -N=NR₄₂ (где R₆-R₉ и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкилалкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил, где алкил представляет собой C₁-C₆ алкил, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота; и

R₄ представляет собой алкил, циклоалкил, галоген, гидрокси-группу, карбоксил, амино-группу, алкилалкоксифосфат, -NR₆R₇, -CH₂NR₈R₉, -N=NR₄₂ (где R₆-R₉ и R₄₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкил алкоксикарбонил, гетероарилкарбонил или гидрокси-группу), арил, алкилкарбонил, алкиларилкарбонил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкокси-группу, гетероциклоалкил, алкиларил, арилалкил, где алкил или алкокси-группа содержат 1-6 атомов углерода, циклоалкил представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил, арил представляет собой C₆-C₂₀ арил, и гетероарил и гетероциклоалкил представляют собой одновалентные радикалы, содержащие 6 атомов в кольце и 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота;

R₅ представляет собой одновалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из формулы 2, формулы 3 и формулы 4:

где R₂₁-R₂₅ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, -NR₄₀R₄₁ (где R₄₀ и R₄₁ каждый независимо представляют собой атом водорода или алкил), циано-группу, алкокси-группу, алкоксикарбонил, галоген или галогеналкил, где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода;

где X₃, X₄, X₅ и X₆ каждый независимо представляют собой азот (N), кислород (O) или углерод (C), при условии, что когда X₄, X₅ и X₆каждый представляют собой атом кислорода, R₂₉, R₃₀ и R₃₁ соответственно отсутствуют, связь между X₅ и X₆ и связь между R₂₆, R₂₇ и R₂₈ каждая представляют собой простую связь или двойную связь, и R₂₆-R₃₁ каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси-группу, гидрокси-группу, атом кислорода или галоген, при условии, что любой из R₂₆-R₃₁ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером; и

где X₇ представляет собой азот (N) или углерод (C), при условии, что когда X₇ представляет собой азот, R₃₂ отсутствует, R₃₂-R₃₉ каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, и связь между R₃₆, R₃₇, R₃₈ и R₃₉ представляет собой простую связь или двойную связь, при условии, что любой из R₃₂-R₃₉ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером, или

R₅ представляет собой полициклическую функциональную группу, выбранную из спиро[4.5]деканила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинила, 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индаценила или норборнанила.

5. Соединение по п. 4, где R₅ представляет собой одновалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из формулы 2, формулы 3 и формулы 4:

где R₂₁-R₂₅ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкил, -NR₄₀R₄₁ (где R₄₀ и R₄₁ каждый независимо представляют собой атом водорода или алкил), циано-группу, алкокси-группу, алкоксикарбонил, галоген или галогеналкил, где алкил или алкокси-группа содержит 1-6 атомов углерода;

где X₃, X₄, X₅ и X₆ каждый независимо представляют собой азот (N), кислород (O) или углерод (C), при условии, что когда X₄, X₅ и X₆каждый представляют собой атом кислорода, R₂₉, R₃₀ и R₃₁ соответственно отсутствуют, связь между X₅ и X₆ и связь между R₂₆, R₂₇ и R₂₈ каждая представляют собой простую связь или двойную связь, и R₂₆-R₃₁ каждый независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси-группу, гидрокси-группу, атом кислорода или галоген, при условии, что любой из R₂₆ - R₃₁ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером; и

где X₇ представляет собой азот (N) или углерод (C), при условии, что когда X₇ представляет собой азот, R₃₂ отсутствует, R₃₂-R₃₉ каждый независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, и связь между R₃₆, R₃₇, R₃₈ и R₃₉ представляет собой простую связь или двойную связь, при условии, что любой из R₃₂-R₃₉ отсутствует, и соответствующее положение соединено с линкером.

6. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:

Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура 9 17 2 10 18 3 11 12 20 5 13 21 6 14 22 7 23 8 16 24 Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура 53 40 54 27 41 55 28 42 56 29 43 57 30 44 58 31 59 32 46 60 33 47 61 34 48 62 49 63 50 64 51 52 Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура 67 68 82 69 83 84 98 71 85 99 72 86 100 73 101 74 88 102 75 89 103 76 90 104 77 91 105 78 92 79 93 107 80 108 Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура 109 119 110 115 120 111 116 121 112 117 113 118

7. Соединение, выбранное из следующих соединений:

Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура Соеди-нение Структура 19 38 45 81 87 94 95 96 97 106 114 122

8. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения потери волос, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 в качестве действующего вещества, обладающего свойствами промотора пролиферации клеток дермального гребня, и по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ, адъювантов и разбавителей.

9. Композиция по п. 8, где потеря волос выбрана из андрогенной алопеции, очаговой алопеции, андроненетической алопеции, гинекологической алопеции, послеродовой алопеции, себорейной алопеции, нежесткой алопеции, сенильной алопеции, вызванной химиотерапией алопеции и вызванной лучевой терапией алопеции.

10. Косметическая композиция для предотвращения или лечения потери волос, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 в качестве действующего вещества, обладающего свойствами промотора пролиферации клеток дермального гребня, и по меньшей мере одну добавку.

11. Косметическая композиция по п. 10, где добавку выбирают из группы, состоящей из косметически приемлемых носителей, вспомогательных веществ, адъювантов и разбавителей.

название	год	авторы	номер документа
БЕНЗОТИАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ	2018	Ли, Джинхва Чо, Суён Пак, А Ли, Гвибин Ким, Джэ Ын Ким, Мисун Джун, Кёсын Лим, Сын Мук Лим, Кёнсын Ли, Минву Ян, Хикён Ким, Хёнам Ким, Хёнджун Ли, Ваньцзюнь Фань, Минчжу	RU2778370C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDK1	2010	Арндт Джозеф Чань Тимоти Гукиан Кевин Кумаравел Гианасамбандам Ли Вен-Чернг Лин Эдвард Инь-Шиан Скотт Дэниел Сунь Лихун Томас Джермейн Ван Влотен Курт Ван Дэпин Чжан Лей Эрлансон Дэниел	RU2615130C2
СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К PDE9A, И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2019	Лим, Чэ Цзё Ох, Кван-Сёк Ли, Цзён Хюн И, Кю Ян Ким, Нак Цзён Ли, Бюн Хо Сео, Хо Вон Ким, Су Хи Чой, Цзуньянг Ли, Ми Янг Ли, Цзу Хи	RU2788147C2
АКТИВАТОРЫ ГЛЮКОКИНАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА	2008	Ким Соон Ха Ли Сунг Бае Йоон Сеунг Хиун Чо Ми Киоунг Ким Киоунг Хее Парк Хеуи Сул Ким Хиоунг Дзин	RU2450001C2
ДИАЗАКАРБАЗОЛЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ	2009	Дайк Хейзел Джоан Эллвуд Чарльз Гансиа Эмануэла Газзард Льюис Дж. Гудэйкр Саймон Чарльз Кинтз Самуэль С. Лиссикатос Джозеф П. Маклеод Калум Уилльямс Карен	RU2515972C2
ПРОЛЕКАРСТВА СОПРЯЖЕННО-БИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТАГОНИСТОВ C5aR	2019	Фань, Пинчэнь Лю, Ребекка М. Сингх, Раджиндер Мали, Венкат Редди Цзэн, Ибинь Чжан, Пэнли	RU2794327C2
ПИРРОЛО[2,3-С]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ НЕЙРОФИБРИЛЛЯРНЫХ КЛУБКОВ	2015	Валджи Аббас М. Хостетлер Эрик Грешок Томас Ли Цзин Мур Кит П. Беннасеф Идрисс Малхирн Джеймс Селник Харолд Ван Яодэ Ян Кунь Фу Цзяньминь	RU2695373C2
ПИРРОЛО[2,3-С]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ НЕЙРОФИБРИЛЛЯРНЫХ КЛУБКОВ	2015	Валджи, Аббас, М. Хостетлер, Эрик Грешок, Томас Ли, Цзин Мур, Кит, П. Беннасеф, Идрисс Малхирн, Джеймс Селник, Харолд Ван, Яодэ Ян, Кунь Фу, Цзяньминь	RU2788916C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2016	Минь Чангхи Ох Биунгкиу Ким Йонгеун Парк Чангмин	RU2710743C2
ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ДРУГИХ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2007	Петилло Питер А. Кауфман Майкл Д. Флинн Дэниел Л.	RU2482112C2

Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер	1923	Иссерлис И.Л.	SU2003A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п.	1921	Богач Б.И.	SU3A1
Пломбировальные щипцы	1923	Громов И.С.	SU2006A1
Способ приготовления мыла	1923	Петров Г.С. Таланцев З.М.	SU2004A1
Многоступенчатая активно-реактивная турбина	1924	Ф. Лезель	SU2013A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ	2001	Дэвис Роберт Беббингтон Дэвид Негтел Рональд Вэннамэйкер Марион Ли Пэн Форестер Корнелия Пирс Элберт Кэй Дэвид	RU2340611C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАИНДАЗОЛА ИЛИ ДИАЗАИНДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МЕДИКАМЕНТА	2012	Калун Эль Бахир Беджегелаль Карим Рабо Реми Крюзински Анна Шмитт Филипп Перес Мишель Райе Николя	RU2600976C2
GB 1391244 A, 16.04.1975
GB 1552730 A, 19.09.1979
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек	1923	Григорьев П.Н.	SU2007A1
Hahn W.E
et al., Disperse dyes derived from

НОВОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 A61K31/437 A61K31/4985 A61K31/519 A61K8/49 A61K8/55 A61P17/14 A61Q7/00

Описание патента на изобретение RU2792163C2

Похожие патенты RU2792163C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 792 163 C2

Реферат патента 2023 года НОВОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ

Формула изобретения RU 2 792 163 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2792163C2

RU 2 792 163 C2