СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61N5/67 A61M37/00 A61K31/409 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности клинической онкологии, и может быть применено для лечения злокачественных опухолей, а также для лечения гипертрофических процессов, воспалительных заболеваний (например, пародонтоза).

Известны способы фотодинамической терапии опухолей, включающие введение в опухоль фотодинамического лекарственного препарата и облучение зоны опухолевого роста по достижении терапевтической концентрации фотодинамического лекарственного препарата в опухоли терапевтическим оптическим излучением, поглощаемым фотодинамическим лекарственным препаратом (см., например, описания изобретении к патентам RU 2161053, МПК 7 A61N 5/06, дата публикации 2000.12.27; RU 2113254, МПК 6 A61N 5/06, дата публикации 1998.06.20).

Недостатком известных способов является низкая эффективность из-за применяемых операций введения в опухоль фотодинамического лекарственного препарата.

Ближайшим аналогом заявленного изобретения является способ фотодинамической терапии злокачественных новообразований, включающий введение в организм пациента фотодинамического лекарственного препарата (фотосенсибилизаторов) и облучение патологического участка оптическим, в частности, лазерным излучением (см. описание изобретения к патенту RU 2113254, МПК 6 A61N 5/06, дата публикации 1998.06.20).

Недостатками ближайшего аналога являются большая дозировка фотосенсибилизаторов, длительное время готовности к облучению оптическим излучением.

Технический результат заявленного изобретения выражается в повышении эффективности способа путем оптимизации операции введения в опухоль фотодинамического лекарственного препарата, обеспечивающей снижение доз фотодинамического лекарственного препарата, уменьшение времени готовности к облучению оптическим излучением.

Сущность изобретения характеризуется тем, что фотодинамический лекарственный препарат вводят в жидком состоянии лимфотропным путем и/или фармапунктурно через биологически активные точки, предварительно выбранные с учетом конкретного пораженного опухолью внутреннего органа, его регионарных лимфатических узлов сосудов и лимфатических узлов, анатомического расположения внеорганных основных магистралей.

Способ фотодинамической терапии злокачественных опухолей осуществляется следующим образом. Предварительно выбирают биологически активные точки с учетом конкретного внутреннего органа, пораженного опухолью. Вводят фотодинамический лекарственный препарат в жидком состоянии через биологически активные точки лимфотропным путем и/или фармапунктурно в опухоль. После достижения терапевтической концентрации фотодинамического лекарственного препарата в пораженном опухолью внутреннем органе производят облучение оптическим излучением. В качестве источника оптического излучения может быть применен, например, лазер. Время облучения, интенсивность облучения определяется для каждой конкретной опухоли индивидуально по известным методикам.

Способ фотодинамической терапии опухолей может быть использован:

- при доброкачественных и злокачественных опухолях;

- при новообразованиях кожи;

- при вазотрофических нарушениях у больных с хронической венозной недостаточностью;

- при вторичных постэрзепилоидных лимфостазах нижних конечностей;

- при лечении гнойных ран;

- папилломах, пародонтитах, пародонтозах, экземах, нейродермитах.

При использовании данного способа решается одна из основных проблем развития фотодинамической терапии - повышение селективности накопления фотодинамического лекарственного препарата (фотосенсибилизатора) в опухоли; при этом имеется возможность дозированной прицельной подачи препарата к опухоли, исключающей массированный некроз и интоксикацию организма продуктами распада.

Принцип фотодинамической терапии заключается в следующем.

После введения фотодинамического лекарственного препарата (фотосенсибилизатора) в организм больного и достижения терапевтической концентрации в месте опухоли производится облучение опухоли источником лазерного или некогерентного излучения с определенной длиной волны, соответствующей максимуму поглощения используемого фотосенсибилизатора, при этом происходит фотохимическая реакция: фотон света, взаимодействуя с фотосенсибилизатором, приводит последний в возбужденное (активное) состояние. Фотосенсибилизатор, находясь в активном состоянии, взаимодействует с кислородом, передавая ему свою энергию, что приводит к образованию новой «синглетной» формы кислорода. «Синглетный» кислород вызывает сильные окислительные процессы, превосходящие пороговые величины в больных клетках, что приводит к их повреждению и гибели (иными словами, фотохимическая реакция приводит к некротизации и, следовательно, уничтожению опухоли).

Процедура проведения фотодинамической терапии при фармакопунктурном и лимфотропном введении фотосенсибилизатора заключается в следующем.

При лимфотропном введении фотосснсибилизатора препарат вводится под кожу (подкожно-жировую клетчатку), где есть скопления лимфатических сосудов, приносящих или относящих. Например, на стопе между первым и вторым пальцами в подкожно-жировой клетчатке сосредоточены сосуды, которые относят препарат (если его ввести) к почке с той же стороны (доказано при введении метиленового синего красителя), (см. Лимфотропное введение лекарственных препаратов (Средства и методы практической лимфологии): Инструкт. письмо / М-во здравоохранения СССР, с.20, 1987 г.).

Описание манипуляции при лимфотропной терапии:

1. Врач составляет индивидуальную рецептуру для пациента.

2. Находит место, в которое будет вводить препарат. Берет три шприца и через иглу первого шприца вводит ниже перечисленные препараты в указанной последовательности:

- новокаин 0,5% или лидокаин - используется для анестезии;

- химотрипсин (или лидаза 1 мл или гепарин 1 мл) используется в качестве лимфостимулятора, что способствует проникновению лекарственных препаратов преимущественно в лимфатическое русло, ускоряет ток лимфы и служит проводником для вводимого следом лекарственного препарата;

- фотосенсибилизатор (1-2 мл) (предварительно активируемый методом облучения источником света с длиной волны, рекомендуемой производителем фотосенсибилизатора в течение 15-20 минут). Например, для фотосенсибилизатора типа радахлорин оптимальным режимом воздействия является световое воздействие излучением с длиной волны 662±3 нм в дозе 200-500 Дж/см² (из инструкции по применению).

По достижении терапевтической концентрации фотодинамического лекарственного препарата (через 4-12 часов в зависимости от места введения и места назначения) врач производит облучение места введения фотосенсибилизатора источником лазерного или некогерентного электромагнитного излучения длиной волны, соответствующей длине волны и мощности активизации препарата (например, при использовании фотосенсибилизатора типа радахлорин длина волны 660-662 нм, плотность мощности при наружном облучении составляет 0,2-0,3 Вт/см², плотность энергии 180-500 Дж/см²). Время облучения индивидуально - до возникновения у пациента ощущения легкого жжения, примерно 15-20 минут, но не более 25 минут. При этом врач контролирует наличие и активность препарата по возникающей флуоресценции. Излучение флуоресценции фиксируется специальной видеокамерой с просмотром на мониторе и является критерием достаточной концентрации препарата и его "работоспособности".

Облучение производится после этого ежедневно до полного прекращения свечения в месте введения (из практики 10-14 дней). В то же время ежедневно или через день делаются инъекции с фотосенсибилизатором согласно разработанной рецептуре с последующим облучением до исчезновения свечения в месте введения.

Фармакопунктурное введение препарата в область биологически активных точек (БАТ) заключается в следующем.

Фармакопунктура - введение микродоз лекарственных препаратов в акупунктурные точки (см. Агасаров Л.Г. Фармакопунктурная рефлексотерапия, 208 стр., изд-во Арнебия, 2002 г.).

Фотосенсибилизатор вводится в одном шприце без проводников на глубину, указанную в атласе БАТ, в количестве 1-2 мл). При этом фотосенсибилизатор доставляется (транспортируется) только к нужному органу. Помимо основного терапевтического действия фотосенсибилизатор включается целый цикл механизмов:

1) возбуждается местноклеточный иммунитет;

2) восстанавливается энергетический баланс всего организма, т.к. сама точка, выбранная по определенной рецептуре, обладает лечебным действием на энергетическом и материальном уровне (см. например, Гава Лувсан "Традиционные и современные аспекты восточной рефлексотерапии", М., Наука, 1992 г. стр.258). Так, например, обезболивание области малого таза, введение ФС в точку №30 меридиана желудка снимает боли в яичнике и через нее подводится ФС к яичнику. Обработка точки приводит к улучшению кровоснабжения данной области (органов малого таза), нормализуется менструальный цикл, если это женщина, уходят боли в сигмовидной кишке, нормализуется стул, если были запоры; эта же точка является точкой, открывающей питание нижних конечностей, т.е. происходит санация и профилактика нарушения кровоснабжения и иннервации ног.

Процедура фармакопунктурного введения заключается в следующем.

Врач составляет индивидуальную рецептуру для пациента.

1. Выбранные точки сверяет с атласом БАТ.

2. Готовит шприц с фотосенсибилизатором (1-2 мл) в зависимости от массы пациента, активируя фотосенсибилизатор методом облучения источником света с длиной волны, рекомендуемой производителем фотосенсибилизатора, в течение 15-20 минут. Например, для фотосенсибилизатора типа радахлорин является световое воздействие излучением с длиной волны 662±3 нм в дозе 200-500 Дж/см² (согласно Инструкции по применению препарата).

3. Вводит фотосенсибилизатор на рекомендуемую глубину. Глубина введения определяется по общеизвестным методикам (см., например, Иглоукалывание под общей редакцией Ла Куанг Ниен, М., Медицина, 1989 г., стр.454-461).

По достижении терапевтической концентрации препарата (через 4-12 часов в зависимости от места введения и места назначения) врач производит облучение места введения фотосенсибилизатора источником лазерного или некогерентного электромагнитного излучения длиной волны, соответствующей длине волны и мощности активизации препарата (например, при использовании фотосенсибилизатора типа радахлорин длина волны 660-662 нм, плотность мощности при наружном облучении составляет 0,2-0,3 Вт/см², плотность энергии 180-240 Дж/см²). Время облучения индивидуально - до возникновения у пациента ощущения легкого жжения, примерно 15-20 минут, но не более 25 минут). При этом врач контролирует наличие и активность препарата по возникающей флуоресценции. Излучение флуоресценции фиксируется специальной видеокамерой с просмотром на мониторе.

3. Облучение производится после этого ежедневно до полного прекращения свечения в месте введения (из практики 10-14 дней).

4. В то же время ежедневно или через день делаются инъекции с фотосенсибилизатором согласно разработанной рецептуре с последующим облучением до исчезновения свечения в месте введения.

Иногда фармапунктурное введение совпадает с лимфотропным. Например, точка 2 меридиана печени совпадает с лимфотропным введением, но препарат, введенный туда, придет к органам малого таза и почке со стороны введения, но никак ни к печени, по лимфатическим сосудам, точка 2 XII меридиана, обработанная иглой, дает эффект «успокоение печени».

Выбор фармапунктурного введения или лимфотропного введения фотосенсибилизатора осуществляется врачом в каждом конкретном случае индивидуально для каждого пациента согласно его диагнозу. Совмещение фармапунктурного введения с лимфотропным, при необходимости, приводит к еще большему терапевтическому эффекту. Кроме того, есть точки, которые совмещают сами по себе лимфотропное введение и фармапунктурного введение.

Физиологическое действие при фармапунктурном введении или лимфотропном разное, и при фармапунктурном до конца не изучено, т.к. «субстрат» точки до сих пор не расшифрован (см. И.З.Самосюк, В.П.Лысенюк, Акупупунктура, М., «Аст-пресс книга», 2004 г., стр.13-16), но при этом достигается результат не доступный при других методах введения препарата.

Результаты испытания данного способа в клиниках Челябинска, Самары, Москвы показали большую эффективность и минимальный риск интоксикации организма, что особенно важно в случае хронически ослабленных больных с нарушенной функцией печени, почек, которые и выводят продукты некроза опухоли.

Таким образом, принципиальным достижением данного способа является то, что используется меньшая доза при большей эффективности за счет селективного применения.

Так, при обычном использовании фотосенсибилизатора доза препарата рассчитывается для взрослых и детей (на примере радахлорина) в диапазоне 0,2-1,0 мг (в среднем 0,65 мг) на 1 кг веса тела больного в сутки, итого для взрослого пациента составляет около 45-70 мг на 70 кг веса при однократном введении. При этом следует учесть, что радахлорин выводится из организма главным образом за счет метаболизма в печени (из аннотации к применению препарата).

В заявленном способе максимальная суммарная доза фотосенсибилизатора составляется 10 мл 0,3% р-ра, т.е. 35 мг/на 70 кг веса (это в 2 раза меньше), при этом она дробится на 5-10 доз и применяется в течение 5-10 дней по 1-2 мл, при этом подводится непосредственно к пораженному органу, значительно повышая селективность накопления фотосенсибилизатора в опухоли, по естественным каналам и активируется неоднократно, а с учетом естественно созданного депо длительное время 10-14 дней, т.е. препарат, введенный малой дозой, прицельно работает намного дольше и эффективнее, не перегружается печень и почки, кроме того, не некротизируется вся опухоль и, следовательно, отсутствуют связанные с этим нежелательные последствия интоксикации организма в целом продуктами распада опухоли.

Практическое применение способа

Пример 1.

Больная 3., 58 лет, Москва.

Диагноз: метастазы меланомы кожи спины в лимфоузлы средостения.

Состояние после комбинированного лечения:

В ноябре 2002 года диагностирована меланома пигментного невуса левой лопаточной области 3 уровня инвязии толщиной до 2 мм. По Кларку.

В этом же году в институте онкологии было проведено широкое иссечение пигментного невуса.

5 февраля 2003 года поступила в институт онкологии по поводу рецидива меланомы кожи спины с тремя опухолевыми лимфоузлами от 0,8 до 1,5 см левой подмышечной области. Проведена подмышечная лимфоэндактомия, на гистологическом исследовании - метастазы меланомы. Проведен курс профилактической химиотерапии аранозной по 1 г 1, 2, 3 дни, СД - 3 г.

В течение 2004 года наблюдались в онкоцентре по месту жительства.

В начале 2005 года на очередном контрольном обследовании обнаружены метастазы загрудных лимфоузлов.

В 2006 году прошла два курса лечения по заявленному способу фотодинамической терапии опухолей по 10 дней с интервалом в 1 календарный месяц.

Лимфотропная терапия: радахлорин по 1,0 на носителе №7 (Sp 21 d/s, Cv 22, Cv 15, круглая связка печени, В 13 d/s).

По результатам последующих объективных исследований, включая настоящее время, рецидива не выявлено (онкомаркеры РЭА, СА-125, СА-19,9, СА-15,3, ПСА - в пределах нормы, УЗИ обзорный снимок легких, КТ легких - норма, биохимический и клинический анализы крови в пределах нормы).

Пример 2.

Больной В., 1952 г.р.

Диагноз: ацинарная аденокарцинома 5 баллов по Глиссону (3+2 степени) с переневральной инвазией.

Результаты ТРУЗИ предстательной железы от 19.11.06 (перед началом первого курса лечения):

- объем 30,7 см куб.;

- верхненижний 4,3 см;

- гипоэхогенный участок в правой центральной зоне диаметром 2,3×2,6 см.

Результаты ТРУЗИ предстательной железы от 27.01.07 (после первого курса лечения через 1 месяц):

- объем 26,4 см куб.;

- верхненижний - 4,0 см;

- гипоэхогенный участок в правой центральной зоне диаметром 1,1×0,7 см.

Таким образом отмечается положительная динамика лечения.

Больному проведено лечение: лимфотропная терапия №20 (Cv 1, 2, 3, Tm 1, 2, 3, S30 d/s, B 26, 27).

Введение лекарственных препаратов через биологически активные точки проще и удобнее других операций введения. Этот метод экономит больничную площадь. Пациент может сразу возвратиться к работе, если не нуждается в дополнительном отдыхе. Лекарства, введенные через биологически активные точки, проявляют свои обычные терапевтические свойства, но требуются более низкие их дозы, что особенно важно для препаратов высокой токсичности, а также для тех из них, которые характеризуются быстрой привыкаемостью для больных.

Объем фотодинамического лекарственного препарата, вводимого через биологически активную точку, должен быть небольшим, но и не слишком малым. Для определения требуемого объема лекарства необходимо руководствоваться следующим: массой и толщиной мягких тканей в месте расположения выбранных биологически активных точек; плотностью распределения точек на участке введения фотодинамического лекарственного препарата. Чем толще слой мягких тканей, реже распределение точек на участке, тем больший объем фотодинамического лекарственного препарата вводится, и наоборот. Известные фотодинамические лекарственные препараты имеют конкретные физико-химические свойства и, как следствие, различные способы его активации и условия (мощность излучения, длина волны, время оптического облучения), которые определяет разработчик конкретного фотодинамические лекарственные препарата.

Таким образом, при введении фотодинамических препаратов присутствуют экономический и терапевтический эффект:

1) значительно уменьшается доза препарата (минимум в 4 раза);

2) присутствие препарата в органах и тканях просматривается визуально (свечение) до 2-х недель с момента введения препарата;

3) практически отсутствует синдром интоксикации вследствие лизиса опухоли либо ткани с измененным митозом, а значит, нет необходимости в стационарном лечении;

4) уменьшение кратности введения препарата;

5) стимулируются биологически активные точки, которые дают дополнительный терапевтический эффект (усиление местного клеточного иммунитета);

6) отсутствует диссеминация опухоли.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии опухолей. Для этого фотосенсибилизатор предварительно активируют облучением. Выбирают биологически активные точки с учетом конкретного пораженного опухолью внутреннего органа, его регионарных лимфатических узлов сосудов и лимфатических узлов, анатомического расположения внеорганных основных магистралей. Затем вводят фотосенсибилизатор в жидком состоянии фармапунктурно через биологически активные точки или лимфотропным путем и фармапунктурно через биологически активные точки. После достижения терапевтической концентрации фотосенсибилизатора в опухоли облучают место введения фотосенсибилизатора терапевтическим оптическим излучением. Способ позволяет увеличить эффективность лечения, уменьшив при этом дозу вводимого фотосенсибилизатора, уменьшить время готовности к облучению, предотвратить интоксикацию, достигнуть дополнительного терапевтического эффекта, а именно усиления местного клеточного иммунитета за счет стимуляции биологически активных точек.

Способ фотодинамической терапии опухолей, включающий введение в опухоль фотосенсибилизатора и облучение места введения фотосенсибилизатора по достижении терапевтической концентрации фотосенсибилизатора в опухоли терапевтическим оптическим излучением, поглощаемым фотосенсибилизатором, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор предварительно активируют облучением, затем вводят в жидком состоянии фармапунктурно через биологически активные точки или лимфотропным путем и фармапунктурно через биологически активные точки, предварительно выбранные с учетом конкретного пораженного опухолью внутреннего органа, его регионарных лимфатических узлов сосудов и лимфатических узлов, анатомического расположения внеорганных основных магистралей, затем облучают место введения фотосенсибилизатора.