ИММУНОГЛОБУЛИНОВАЯ ОСНОВА ДЛЯ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СУППОЗИТОРИИ И МАЗЬ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K39/395 A61K9/02 A61K9/06 C07K16/06 

Описание патента на изобретение RU2361612C1

Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и может быть использовано для иммунотерапии и иммунопрофилактики бактериальных и вирусных заболеваний.

Иммуноглобулиновые препараты (в жидком виде в ампулах для инъекций, в лиофилизированном виде для инъекций и для введения per os) более 60 лет применяются в медицине как в качестве самостоятельных средств профилактики и лечения ряда заболеваний инфекционной и неинфекционной этиологии, так и в комплексной терапии.

Эти препараты содержат в основном IgG-иммуноглобулин, а иммуноглобулины классов М и А в процессе производства препарата переходят в балластные осадки, в частности в осадок Б (III фракция Кона при спиртовом фракционировании сыворотки донорской крови), и удаляются.

Препараты, содержащие несколько классов иммуноглобулинов, а именно IgA, IgM и IgG, представляют собой концентраты антител, опсонизирующая, нейтрализующая и комплементсвязывающая активность которых является основным фактором их клинической эффективности.

В настоящее время в мире выпускаются и применяются в клинике иммуноглобулиновые препараты, обогащенные IgM и IgA, для профилактики и лечения тяжелых бактериальных инфекций, сепсиса, иммунодефицитных заболеваний. Такие препараты могут вводиться как внутривенно, так и энтерально (per os и ректально).

В России таким препаратом является комплексный иммуноглобулиновый препарат, КИП, который содержит иммуноглобулины трех основных классов - IgA (15-25%), IgM (15-25%), IgG (50-75%) (RU 2084229). Препарат обладает повышенными титрами антител против ряда энтеробактерий и вирусов. КИП получают из осадка Б (III фракция Кона).

Данное техническое решение является наиболее близким техническим решением в отношении иммуноглобулиновой основы для иммунобиологических препаратов.

Однако в настоящее время возникло много объективных причин, не позволяющих производителям КИП получать вовремя и в необходимых количествах основное сырье - осадок Б. Основная причина - резкое сокращение производства иммуноглобулина человека нормального вообще и, в том числе, по традиционной схеме Кона с использованием фракционирования этанолом при минусовых температурах и, как следствие, сокращение объема осадка Б, в который переходят IgM- и IgA-иммуноглобулины.

С другой стороны, многие предприятия и СПК по собственным регламентам производства обрабатывают плазму и сыворотку крови доноров нестандартными и оригинальными способами без выделения осадка Б. Остро встает проблема использования для выделения IgM- и IgA-иммуноглобулинов других осадков, в частности осадка А (II+III фракции по Кону). Эта фракция остается в виде пасты после отделения центрифугата при получении альбумина.

Кроме того, недостатком КИП является наличие в его составе всего двух подклассов IgG - иммуноглобулинов IgG1 и IgG3, что существенно уменьшает биологическую активность препарата. Данный препарат недостаточно эффективен в отношении ряда заболеваний, особенно вирусной этиологии.

Наиболее близким техническим решением в отношении способа получения иммуноглобулиновой основы является способ получения иммуноглобулинового препарата (патент RU 2084229 С1 20.07.1997). В прототипе иммуноглобулиновый препарат получают из осадка Б (III фракция по Кону) путем экстракции в десятикратном объеме дистиллированной воды, добавления хлороформа и хлорида натрия в конечной концентрации 0,9% по объему и осаждения иммуноглобулиновой фракции в присутствии 12% полиэтиленгликоля.

Недостатком способа является то обстоятельство, что он пригоден для получения иммуноглобулинов только из осадка Б (III фракция по Кону) и не годится без введения дополнительных приемов при использовании в качестве источника сырья осадка А (II+III фракция по Кону), отличающегося по содержанию примесных белков, в частности фибриногена.

Известен также способ обработки осадка А (II+III фракции Кона) (Н.А.Пономарева, С.А.Нечаева. Гаммаглобулин. Изд-во «Медицина», М. 1965 г., с.82).

Экстракцию осадка А, полученного после обработки сыворотки крови этанолом в концентрации 8% при pH 7,0 и t° (-3°C) (см. фиг.1), осуществляют следующим образом: на 10 л чистого 50%-ного этанола добавляют 90 л H2O и 850 г NaCl. Таким образом, растворение осадка A проводят с помощью 5% этанола и 0,9% хлорида натрия. Далее, увеличивая концентрацию спирта с 17 до 25%, измеряя pH и ионную силу, получают целевой продукт - пасту B. Паста B подвергается растворению, стерилизующей фильтрации и розливу в ампулы в виде коммерческого препарата иммуноглобулина нормального человека.

Недостатком способа является обработка этанолом белковых фракций, ведущая к денатурации белка. Спиртовое фракционирование на холоду утяжеляет условия труда персонала.

Целевой продукт содержит один класс иммуноглобулинов - IgG - и обладает ограниченной клинической эффективностью.

Наиболее близким техническим решением в отношении суппозитория будет суппозиторий на основе иммуноглобулинового препарата, содержащий сырой осадок полуфабриката иммуноглобулинового препарата с повышенным содержанием IgA и IgM в эффективном количестве (5-25 мас.%), эмульгатор (1-10 мас.%), кондитерский жир (50-55 мас.%), парафин (10-15 мас.%) (Патент РФ №2136314, 16.09.98).

Недостатком этого суппозитория является то, что в своей основе он содержит иммуноглобулиновый препарат, как это следует из описания, полученный из осадка Б, и не содержит полного набора подклассов IgG.

Наиболее близким техническим решением в отношении мази будет мазь на основе иммуноглобулинового препарата, содержащая сырой осадок полуфабриката иммуноглобулинового препарата с повышенным содержанием IgA и IgM в эффективном количестве (5-25 мас.%), кондитерский жир (50-55 мас.%), ланолин (10-15 мас.%), вазелин (10-15 мас.%) (RU 2116083).

Недостатком этой мази является то, что в своей основе она содержит иммуноглобулиновый препарат, как это следует из описания, полученный из осадка Б, и не содержит полного набора подклассов IgG.

Задачей изобретения является повышение биологической активности целевого продукта, повышение клинической эффективности и расширение ассортимента как готовой продукции, так и сырья.

Это достигается путем получения иммуноглобулиновой основы для иммунобиологических препаратов, которая содержит подклассы IgG (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4) при содержании иммуноглобулинов IgG (70-80%), IgM (10-15%) и IgA (10-15%), и способа ее получения путем экстракции осадка A в дистиллированной воде, центрифугирования и дальнейшей последовательной обработки суспензии осадка A хлороформом, а также CaCl2 и NaCl в молярном соотношении 1:20-1:40, для удаления липидов и фибрина, центрифугирования, обработки центрифугата полиэтиленгликолем (ПЭГ) с м.м. 6000 для образования осадка иммуноглобулинов и центрифугирования для отделения целевого продукта - пасты A, которая содержит иммуноглобулины G, M и A в соотношении 70-80%, 10-15% и 10-15%, при этом содержит следующие подклассы IgG: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 (см. фиг.2).

Паста А содержит следующие подклассы IgG-иммуноглобулина: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 (паста Б - IgG1 и IgG3). Соотношение иммуноглобулинов составляет: IgG 70-80%, IgM 10-15%, IgA 10-15%. Титр антител к сальмонеллам (в РПГА) в 5%-ном белковом растворе, приготовленном из пасты A, - 1:320-1:640. Титр антител к ротавирусу (в РТНГА) - 1:320-1:640.

Анализ полученного целевого продукта (паста A) позволяет выявить преимущества заявленного способа перед аналогичным продуктом, получаемым из осадка Б, который и является сырьем для препарата КИП.

Также заявляются суппозитории, которые получают путем добавления к иммуноглобулиновой основе, содержащей стерилизованные иммуноглобулины IgG, IgM и IgA в эффективном количестве, эмульгатора, кондитерского жира, парафина.

Заявляется мазь, которую получают путем добавления к иммуноглобулиновой основе, содержащей стерилизованные иммуноглобулины в эффективном количестве, кондитерского жира, эмульгатора, вазелина и ланолина.

Таким образом, заявляется несколько объектов изобретения, которые объединены единым изобретательским замыслом и направлены для достижения одного технического результата.

Известно, что основной первичной функцией антитела является связывание с антигеном, однако чаще взаимодействие антитела с антигеном остается безрезультатным пока антитела не осуществят свои вторичные эффекторные функции.

IgG состоит из четырех подклассов, различающихся аффинностью к антигенам, способностью активировать комплемент, длительностью полувыведения из организма и концентрацией в крови (см. таблицу 1).

Таблица 1. Свойства подклассов IgG человека. Подклассы IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Длительность полувыведения 25 суток 25 суток 7,5 суток 25 суток Аффинность к белковым антигенам +++ + +++ ++ Аффинность к полисахаридам + +++ + + Активация комплемента +++ + ++ - Антителозависимая клеточная цитотоксичность +++ - +++ - Распределение в плазме у взрослых 65% 25% 4% 6%

Один из наиболее важных эффекторных механизмов действия подклассов IgG1 и IgG3 состоит в активации системы комплемента по классическому пути. Связываясь с C1q, субкомпонентом первого компонента системы комплемента, IgG1 и IgG3 способны активировать каскад протеолитических реакций, осуществляемых системой комплемента. Менее эффективен в этом отношении IgG2, a IgG4 не активирует комплемент. К эффекторным функциям иммуноглобулинов относится также их избирательное взаимодействие с различными типами клеток при участии специфических рецепторов клеточной поверхности (см. таблицу 2).

Таблица 2. Отдельные примеры связывания иммуноглобулина G человека с клеточными рецепторами. Рецептор Подкласс иммуноглобулина G IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Мононуклеарные клетки ++ ± +++ ++ Нейтрофилы + - + -

Из таблицы 2 видно, что наиболее активно связываются с мононуклеарными клетками подклассы IgG1, IgG3 и IgG4, а с нейтрофилами - IgG1 и IgG3.

Подклассы IgG1 и IgG3 обладают антительной активностью в отношении белковых антигенов, в том числе фрагментов вирусов и эндотоксинов грамположительных микроорганизмов, а подкласс IgG2 более специфичен в отношении полисахаридных антигенов.

Наличие подклассов IgG - IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 - в одном биологическом продукте (осадке А) благодаря синергизму их действия обеспечивает повышенную эффективность биологического действия IgG-содержащих иммуноглобулиновых препаратов.

Техническим результатом заявляемого изобретения являются разработанные более экономичные и эффективные способы обработки осадка A (II+III по Кону), позволяющие получить высокоэффективную иммуноглобулиновую основу для иммунобиологических препаратов.

Целевой продукт обладает повышенной антивирусной активностью в отношении ротавирусов по сравнению с КИП.

Пример 1.

1 кг осадка А экстрагируют в десятикратном объеме охлажденной дистиллированной воды (10 л) при постоянном перемешивании, выдерживают в течение ночи (18 ч) при температуре 4-6°С и рН 5,5±0,3, а затем центрифугируют в течение 1 ч при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок удаляют, в полученном экстракте определяют содержание белка, которое равно 2%. Объем полученного экстракта составляет 10600 мл. К экстракту осадка А добавляют 530 мл охлажденного до 4-6°С хлороформа (5% по объему) и смесь энергично встряхивают в течение 2 ч при температуре 4-6°С. К смеси экстракта с хлороформом добавляют CaCl2 (6,2 г) и NaCl (94,6 г) в молярном соотношении 1:30, встряхивают в течение 10 мин и центрифугируют при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением до получения прозрачного центрифугата. Осадок удаляют. Объем центрифугата составляет 8000 мл, содержание белка - 0,4%. К 8000 мл центрифугата для концентрирования иммуноглобулинов добавляют 50%-ный раствор полиэтиленгликоля м.м. 6000 (около 2500 мл) до конечной концентрации 12% при постоянном перемешивании. Осадок иммуноглобулинов отделяют путем декантации и центрифугирования в течение 15-30 мин при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением.

Вес осадка (паста А) 500 г.

Соотношение иммуноглобулинов составляет - IgG: 72%, IgM: 14% и IgA: 14%.

Титр антител к сальмонеллам (в РПГА) в 5%-ном белковом растворе, полученном из пасты А, - 1:640.

Титр антител к ротавирусу (в РТНГА) - 1:320.

Пример 2.

Иммуноглобулиновую основу, полученную по примеру, в полиэтиленовых пакетах помещают в пластмассовые банки и подвергают гамма-стерилизации на гамма-установке РЦ-1000М при мощности поглощенной дозы 5 кГр/ч в течение 4 ч (суммарная доза 20 кГр) (RU 2255766).

Контроль стерильности: после облучения Иммуноглобулиновую основу высевают на среды Эндо, Сабуро, среду с мочевиной, кровяной агар, а также смотрят количество колониеобразующих микробов-сапрофитов на мясопептонном агаре (МПА). На всех использованных средах рост микроорганизмов и грибов отсутствует.

Контроль сохранения биологической активности: до облучения титр антител в РПГА в 5%-ном белковом растворе, полученном из пасты, в отношении сальмонелл составлял 1:640, после облучения титр не изменился. Титр антител к ротавирусу также не изменился после облучения (1:320) в РТНГА.

Пример 3.

К стерильной иммуноглобулиновой основе, полученной, как описано в примере 1, добавляют эмульгатор, кондитерский жир, парафин для получения суппозиториев. Примерный состав суппозитория: иммуноглобулиновая основа в виде влажной пасты - 25 мас.%, эмульгатор - 10 мас.%, кондитерский жир - 55 мас.%, парафин - 10 мас.%.

Пример 4.

К стерильной иммуноглобулиновой основе, полученной, как описано в примере 1, добавляют кондитерский жир, эмульгатор, ланолин, вазелин для получения мази. Примерный состав: иммуноглобулиновая основа в виде влажной пасты - 15 мас.%, кондитерский жир - 55 мас.%, ланолин - 10 мас.%, вазелин - 10 мас.%, эмульгатор - 10 мас.%.

Пример 5.

Ротавирусные антигены были обнаружены у 13 из 19 детей раннего возраста в детском стационаре. При лечении с целью достижения санирующего эффекта дети получали КИП и бифидумбактерин (в возрастных дозировках). Повторное обследование свидетельствовало об упорных выделениях ротавируса у 10 детей. Длительное и упорное выделение ротавируса послужило основанием для проведения лечения с использованием суппозиториев с КИПфероном 1 (КИП получен из осадка Б) и КИПфероном 2 (КИП получен из осадка А). Были взяты 2 группы по 5 детей. Свечи назначались ректально по 1 свече 1 раз в день в течение 10 дней. Контрольное вирусологическое обследование, проведенное после окончания курса, выявило полную элиминацию вируса у 5 детей, получавших КИП из осадка А, и лишь у 3-х детей, получавших КИП из осадка Б.

Препараты хорошо переносились больными. Токсических побочных эффектов при клиническом наблюдении не зарегистрировано. Обследование в динамике состава периферической крови и мочи не выявило каких-либо отрицательных влияний ректального введения препарата. Прибавка массы тела за период наблюдения соответствовала средним возрастным показателям.

Источники информации

1. RU (11) 2051054 (13) C1.

2. RU (11) 2110279 (13) С1.

3. RU (11) 2060034 (13) C1.

4. RU (11) 93032577 (13) A.

5. RU (11) 2073525 (13) C1.

6. RU (11) 2084229 (13) C1.

7. RU (11) 94025645 (11) A1.

8. RU (11) 95119174 (13) A.

9. RU (11) 2255766 (13) C2.

10. H.A.Пономарева, С.А.Нечаева. Гаммаглобулин. Изд-во «Медицина», М., 1965, с.82.

11. А.Ройт, Дж.Бростофф, Д.Мейл. Иммунология. Изд-во «Мир», М., 2000, с.99-107.

Похожие патенты RU2361612C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ИММУНОГЛОБУЛИНОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ (ВАРИАНТЫ) И СУППОЗИТОРИИ НА ОСНОВЕ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА 2003
  • Алешкин В.А.
  • Новикова Л.И.
  • Афанасьев С.С.
  • Борисова И.В.
  • Зуева М.М.
  • Зорик А.В.
RU2255766C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА 1993
  • Алешкин В.А.
  • Борисова И.В.
  • Новикова Л.И.
RU2073525C1
СУППОЗИТОРИЙ НА ОСНОВЕ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА 1998
  • Алешкин В.А.
  • Алешкин А.В.
  • Афанасьев С.С.
  • Рубальский О.В.
  • Борисова И.В.
  • Ханина Г.И.
RU2136314C1
СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ И ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И АНТИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Алёшкин Владимир Андрианович
  • Афанасьев Станислав Степанович
  • Новикова Лидия Ивановна
  • Борисова Ирина Валериановна
  • Волков Александр Валерьянович
  • Зуева Марина Михайловна
  • Кострова Ольга Михайловна
  • Лютов Андрей Германович
RU2453336C1
Способ выделения аутоантител подклассов иммуноглобулина G к иммунорегуляторному цитокину фактору некроза опухоли 2017
  • Сенников Сергей Витальевич
  • Киреев Федор Дмитриевич
  • Лопатникова Юлия Анатольевна
RU2646807C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА 2000
  • Зорик А.В.
  • Алешкин В.А.
  • Лютов А.Г.
  • Борисова И.В.
RU2189833C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1994
  • Алешкин В.А.
  • Борисова И.В.
  • Быко-Янко Г.В.
RU2084229C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИФИЛИСА 2004
  • Карпунина Тамара Исаковна
  • Коломойцев Александр Владимирович
  • Сперанская Вера Николаевна
RU2270450C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ КОМПЛЕКСНОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕГО ПРОИЗВОДСТВА 2012
  • Анисимов Александр Владимирович
  • Решетник Вячеслав Викторович
RU2519553C1
ПРЕПАРАТ ИММУНОГЛОБУЛИНА ЧЕЛОВЕКА ПРОТИВ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2009
  • Ситник Наталья Павловна
  • Исрафилов Азамат Габдельахатович
  • Мостовская Елена Викторовна
  • Загидуллин Наиль Виленович
  • Алсынбаев Махамат Махаматуллович
RU2404250C1

Реферат патента 2009 года ИММУНОГЛОБУЛИНОВАЯ ОСНОВА ДЛЯ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СУППОЗИТОРИИ И МАЗЬ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Группа изобретений относится к медицине, в частности к иммунологии, и может быть использована для иммунотерапии и иммунопрофилактики бактериальных и вирусных заболеваний. Предложена иммуноглобулиновая основа для иммунобиологических препаратов, которая содержит IgG, IgM и IgA, а также подклассы IgG: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, при этом содержание иммуноглобулинов составляет: IgG 70-80%, IgM 10-15% и IgA 10-15%. Предложен способ получения иммуноглобулиновой основы для иммунобиологических препаратов. Предложены суппозитории и мазь для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний. Изобретение обеспечивает разработку экономичного и эффективного способа обработки осадка A (II+III по Кону), позволяющего получить высокоэффективную пасту для иммуноглобулиновых препаратов. 4 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

Формула изобретения RU 2 361 612 C1

1. Иммуноглобулиновая основа для иммунобиологических препаратов, содержащая IgG, IgM и IgA, отличающаяся тем, что содержит подклассы IgG: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, при этом содержание иммуноглобулинов составляет: IgG 70-80%, IgM 10-15% и IgA 10-15%.

2. Способ получения иммуноглобулиновой основы для иммунобиологических препаратов, предусматривающий экстракцию осадка, полученного после обработки сыворотки крови этанолом, десятикратным объемом дистиллированной воды, хлороформом и раствором хлорида натрия, встряхивания, центрифугирования, обработку центрифугата 12% полиэтиленгликолем м.м. 6000, с последующим отделением осадка, содержащего целевой продукт, и его стерилизацией, отличающийся тем, что экстрагируют дистиллированной водой спиртовой осадок А (фракции II+III по Кону), затем выдерживают 18 ч при температуре 4-6°С и рН 5,5±0,3, с дальнейшим центрифугированием 1 ч при 3000 об/мин, сначала обрабатывают центрифугат хлороформом 5% по объему с встряхиванием 2 ч при температуре 4-6°С, затем CaCl2 и NaCl в молярном соотношении 1:20-1:40 с встряхиванием 5-15 мин, после чего центрифугируют, обрабатывают центрифугат полиэтиленгликолем и полученный после осаждения полиэтиленгликолем осадок подвергают гамма стерилизации.

3. Суппозитории для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний, содержащие стерилизованную иммуноглобулиновую основу в эффективном количестве, эмульгатор, кондитерский жир, парафин, отличающиеся тем, что основа получена способом по п.2.

4. Мазь для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний, содержащая иммуноглобулиновую основу в эффективном количестве, эмульгатор, кондитерский жир, вазелин и ланолин, отличающаяся тем, что основа получена способом по п.2.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2361612C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1994
  • Алешкин В.А.
  • Борисова И.В.
  • Быко-Янко Г.В.
RU2084229C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ИММУНОГЛОБУЛИНОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ (ВАРИАНТЫ) И СУППОЗИТОРИИ НА ОСНОВЕ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА 2003
  • Алешкин В.А.
  • Новикова Л.И.
  • Афанасьев С.С.
  • Борисова И.В.
  • Зуева М.М.
  • Зорик А.В.
RU2255766C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА 2004
  • Антонян Ромео
  • Былов К.В.
RU2261112C1
Гелиоустановка горячего водоснабжения 1987
  • Бондаренко Юрий Иванович
SU1499078A1
СУППОЗИТОРИЙ НА ОСНОВЕ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА 1998
  • Алешкин В.А.
  • Алешкин А.В.
  • Афанасьев С.С.
  • Рубальский О.В.
  • Борисова И.В.
  • Ханина Г.И.
RU2136314C1
Металлический водоудерживающий щит висячей системы 1922
  • Гебель В.Г.
SU1999A1
RU 2003137064 A, 10.06.2005
CN 1380098 A1, 20.11.2002
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА С РЕКОМБИНАНТНЫМ АЛЬФА-2-ИНТЕРФЕРОНОМ 1997
  • Алешкин Владимир Андрианович
  • Борисова Ирина Валериановна
  • Денисов Лев Александрович
  • Афанасьев Станислав Степанович
  • Рубальский Олег Васильевич
  • Афанасьев Денис Станиславович
  • Афанасьев Максим Станиславович
  • Медуницын Николай Васильевич
  • Попов Владимир Федорович
RU2116083C1
JP 2000080045 A1, 21.03.2000.

RU 2 361 612 C1

Авторы

Алешкин Владимир Андрианович

Афанасьев Станислав Степанович

Новикова Лидия Ивановна

Борисова Ирина Валериановна

Волков Александр Валерьянович

Зуева Марина Михайловна

Кострова Ольга Михайловна

Даты

2009-07-20Публикация

2007-12-21Подача