СИСТЕМА ДОСТАВКИ ОПИОИДОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/485 A61K9/12 A61K9/127 A61P29/02 

Область изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам и способам их введения, а более конкретно, к основанным на опиоидах обезболивающим средством и способам их введения.

Предпосылки изобретения

Опиоиды находятся среди старейших существующих лекарственных средств и остаются основным средством устранения боли. Исходный опиоид, опиум, получают из ростков мака. "Опиаты" представляют собой природные производные опиума и включают в себя морфин, метадон и героин. "Опиоиды" представляют собой более широкий класс лекарственных средств, включающий в себя опиум, опиаты и синтетические лекарственные средства с фармакологическим эффектом аналогичным опиуму. Наиболее употребительные синтетические опиоиды включают в себя меперидин, фентанил, альфентанил, сульфентанил и ремифентанил.

Полагают, что опиоиды оказывают свои воздействия посредством связывания с мю-рецепторами в спинном и головном мозге и периферических тканях. Связывание с мю-рецепторами индуцирует широкий спектр фармакологических эффектов, включающих в себя терапевтические эффекты, такие как обезболивание, эффекты, которые можно рассматривать или как побочные эффекты, или как терапевтические эффекты, в зависимости от контекста, включающие в себя седативный эффект и сниженную моторику кишечника, побочные эффекты, такие как тошноту, рвоту, задержку мочевыделения, зуд, угнетение дыхания, привыкание и токсичность, такую как тяжелое угнетение дыхание, потерю сознания и смерть.

Опиоиды во многом отличаются друг от друга, включая сюда путь их доставки, их физико-химический состав, их скорость всасывания лекарственного средства, их фармакокинетику и их фармакодинамику. Неинвазивные пути доставки опиоидов включают в себя пероральный, трансдермальный, через слизистые и посредством ингаляции. Инвазивные пути доставки опиоидов включают в себя внутривенный, внутримышечный, эпидуральный, спинальный и посредством инъекции в суставы. При внутривенной инъекции некоторые опиоиды быстро проникают в головной мозг и спинной мозг и, таким образом, обладают очень быстрым началом действия лекарственного средства (например, альфентанил и ремифентанил), тогда как другие в участок действия всасываются медленно (например, морфин). Аналогично, у некоторых опиоидов действие лекарственного средства является очень недолгим, вследствие очень быстрого метаболизма (например, ремифентанил), тогда как другие опиоиды могут обладать очень медленным метаболизмом и пролонгированным эффектом (например, метадон). В контексте фармакодинамики эффективность опиоидов перекрывает приблизительно 5 порядков величины, от чрезвычайно эффективных опиоидов, таких как карфентанил и эторфин (обоих применяют для оглушения слонов) до относительно менее эффективных лекарственных средств, таких как метадон и морфин. Эквивалентные эффективности опиоидов (измеряемые как "терапевтически эквивалентное соотношение") точно установлены в литературе и их часто применяют при смене пациенту режима лечения с одного опиоида на другой.

Несмотря на данные отличия, у всех опиоидов существует одинаковый потенциал для создания глубоких уровней обезболивания и высокой токсичности вследствие гипоксии, которая может являться фатальной. Вследствие риска гипоксии лечащие врачи для лечения острой и хронической боли неохотно применяют соответствующие дозы опиоидов. Как результат сотни из тысяч пациентов, которым можно было бы предоставить лучшее регулирование боли, получают неадекватные дозы опиоидов. Наоборот, даже при осторожном по понятным причинам подходе системы здравоохранения к лечению боли многие пациенты каждый год умирают от индуцированного опиоидами угнетения дыхания.

Боль сильно изменчива и очень субъективна. Разные пациенты различным образом отвечают на опиоиды. В результате разные пациенты нуждаются в различной степени обезболивания для лечения у них боли. По существу стало желательным позволять пациентам изменять количество получаемых ими обезболивающих препаратов.

Одна из попыток улучшения регулирования дозирования опиоидов пациентам представляла собой введение "контролируемого пациентом обезболивания" ("PCA") (Ballantyne JC, et al. Postoperative patient-controlled analgesia: Meta-analyses of initial randomized control trials. J Clin Anesth 1993: 5: 182-193). В системе PCA пациент должен находиться в сознании и должен активировать механизм доставки для получения большего количества опиоида до введения лекарственного средства. Если пациент получает передозировку опиоида, тогда пациент теряет сознание и не производит запроса дополнительного лекарственного средства. Таким образом, в системе PCA для ограничения количества вводимого опиоида применяют побочный эффект опиоидов - седативный эффект. Одна из проблем с системой PCA представляет собой то, что лекарственное средство быстро инъецируется после запроса пациента (как правило, временной интервал введения лекарственного средства не превышает 1 минуты), но так как наиболее часто применяемым в PCA лекарственным средством является морфин, лекарственное средство медленно переходящее из плазмы к месту действия, это приводит к задержке между запросом пациентом лекарственного средства и обезболивающим эффектом лекарственного средства. В результате данной задержки пациенты часто запрашивают вторую (или третью) дозу лекарственного средства пока степень воздействия опиоида после первой инъекции все еще возрастает. Системы PCA включают в себя период "блокировки" (как правило, 5 минут), помогающий предохранить пациентов от введения большего количества опиоида пока лекарственный эффект опиоида все еще возрастает. Периоды блокировки, как правило, контролируют, определяют или программируют обеспечивающие медицинское обслуживание специалисты и существует множество случаев, когда ошибка пользователя или небрежность в программировании периода блокировки приводили к смерти пациента. Также пациент часто чувствует вследствие блокировки разочарование, так как она уменьшает контроль дозировки пациентом. Другие неудобства PCA включают в себя инвазивное парентеральное (внутривенное) введение, а также дорогостоящие инфузионные насосы, ограничивая, таким образом, применение PCA госпитализированными пациентами.

Вторая попытка улучшения регулирования дозирования опиоидов пациентам заключается в самовведении оксида азота (I) во время сократительной активности ассоциированной с родами. Пациентка в течение родовых схваток держит у лица маску с оксидом азота (I) и удаляет ее от лица при достижении адекватного обезболивания. Однако данный механизм представляет собой титрование до обезболивающего действия и его не применяют в качестве безопасного устройства, так как передозировка оксида азота (I) с применением данной системы введения не представляет существенного беспокойства. Кроме того, оксид азота (I) представляет собой газ, требующий для хранения тяжелого стального резервуара и сложной системы доставки для введения. Следовательно, применение оксида азота (I) главным образом ограничено условиями стационара и не предназначено для амбулаторных пациентов. Дополнительная потенциальная проблема с оксидом азота (I) относится к его низкой эффективности и необходимости введения, таким образом, высокой концентрации (более чем 50%) оксида азота (I) в кислороде с возможностью получения гипоксической смеси.

В настоящем изобретении для ограничения общей дозы получаемых пациентами опиоидов произведена попытка использования двух физиологических реакций на опиоиды: седативного эффекта и угнетения дыхания. Таким образом, в изобретении произведена попытка увеличить безопасность доставки опиоидного лекарственного средства сверх того, что в настоящее время достигается с применением PCA или других существующих способов введения опиоидов, где для ограничения воздействия на пациентов угрожающе высоких уровней опиоидных лекарственных средств применяют только один побочный эффект. В изобретении также совершенствуют применение седативного эффекта посредством устранения необходимости в периоде "блокировки", в настоящее время необходимом в системах PCA, и устранением разочарования и ошибок пользователя, возможных при его применении.

Сущность изобретения

Таким образом, изобретение в соответствии с первым аспектом относится к препаративной формы опиоида для применения в способе обеспечения обезболивания пациенту, включающем в себя стадии:

непрерывной ингаляции препаративной формы с применением устройства для легочной доставки лекарственного средства для получения обезболивания; и

остановки ингаляции при достижении достаточного обезболивания или в случае наступления побочного эффекта,

где препаративная форма содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия, и фармацевтически приемлемый носитель, где концентрация и тип каждого опиоида и количество и размер частиц препаративной формы, поступающей из устройства при каждой ингаляции, выбраны так, чтобы в течение ингаляции обезболивание достигалось до наступления побочного эффекта, а начало побочного эффекта происходило перед наступлением токсичности и так, чтобы максимальная общая плазматическая концентрация опиоида не достигала токсических уровней, посредством чего пациент может использовать наступление побочного эффекта для окончания ингаляции во избежание токсичности.

Концентрация каждого опиоида такова, что, по меньшей мере, один опиоид поступает в организм пациента возрастающим и постепенным образом так, что достигается обезболивание, за которым следует наступление побочных эффектов и задолго до токсичности. Можно применять любой традиционный разбавитель, пригодный для применения в препаративных формах для легочного введения, такой как физиологический раствор или стерильная вода. Необходимо понимать, что концентрацию необходимо регулировать, основываясь на других параметрах, включающих в себя тип применяемого устройства для легочной доставки и, более конкретно, количестве препаративной формы, дозируемом устройством при каждой ингаляции и размере частиц дозируемой препаративной формы (выраженном через "средний массовый аэродинамический диаметр").

Для того, чтобы препаративная форма являлась биологически доступной (т.е. осаждалась в легких), препаративную форму посредством устройства легочной доставки лекарственного средства следует дозировать со средним массовым аэродинамическим диаметром от 1 до 5 микрон, или от 1 до 3 микрон, или от 1,5 до 2 микрон.

Во избежание токсичности после окончания ингаляции максимальная общая плазматическая концентрация опиоида при наступлении побочного эффекта предпочтительно составляет не менее чем 66% максимальной общей плазматической концентрации опиоида, а более предпочтительно - не менее чем 80% максимальной общей плазматической концентрации опиоида.

Опиоиды с быстрым началом действия можно выбрать из фентанила, альфентанила, суфентанила и ремифентанила, а предпочтительно они представляют собой фентанил и альфентанил. При применении в качестве единственного опиоида с быстрым началом действия количество суфентанила может находиться в диапазоне от 1,7 до 100 мкг/мл, а количество ремифентанила может находиться в диапазоне от 3,3 до 3300 мкг/мл.

Для уменьшения частоты введения препаративная форма опиоида может содержать эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с эффектом пролонгированного действия для обеспечения длительной помощи. Понятно, что относительную концентрацию опиоида с эффектом пролонгированного действия и опиоида с быстрым началом действия необходимо скорректировать для того, чтобы препаративная форма все еще могла приводить к тому же желательному результату, то есть, к обеспечению обезболивания с последующим, по меньшей мере, одним побочным эффектом до достижения опиоидом уровня токсичности в плазме, и к устранению токсических уровней, достигаемых после окончания ингаляции. В смешанных препаративных формах, содержащих опиоиды с быстрым началом действия и с пролонгированным действием, опиоид с быстрым началом действия служит для ограничения дозы обоих лекарственных средств ниже дозы, способной вызвать токсичность.

Опиоид с пролонгированным действием можно выбрать из морфина, морфин-6-глюкуронида, метадона, гидроморфона, меперидина, опиоида, инкапсулированного в биологически совместимый носитель, задерживающий высвобождение лекарственного средства на легочной поверхности (как известно в данной области) и инкапсулированного в липосомы опиоиды (например, инкапсулированный в липосомы фентанил). Морфин-6-глюкуронид может находиться в концентрации от 3,3 до 3300 мг/мл, метадон может находиться в концентрации от 0,3 до 33 мг/мл, гидроморфон может находиться в концентрации от 0,03 до 7 мг/мл и меперидин может находиться в концентрации от 1,7 до 170 мг/мл.

В зависимости от особенностей применяемых в препаративной форме опиоидов отношение общей концентрации опиоида с пролонгированным действием к общей концентрации опиоида с быстрым началом действия варьирует. Предпочтительная препаративная форма, вызывающая и быстрое начало действия, и пролонгированное действие представляет собой препаративную форму, где опиоиды состоят из фентанила и инкапсулированного в липосомы фентанила. Отношение концентраций инкапсулированного в липосомы фентанила и фентанила может составлять от 1:2 до 6:1, или от 1:1 до 5:1, или от 2:1 до 4:1, или приблизительно 3:1. Кроме того, общая концентрация опиоидов может составлять от 250 до 1500 мкг/мл.

Инкапсулированный в липосомы фентанил может находиться в концентрации от 3,3 до 3300, или от 250 до 1500, или от 267 до 330, или от 100 до 750 мкг/мл. Общая концентрация опиоидов может составлять приблизительно 500 мкг/мл, концентрация фентанила может составлять приблизительно 200 мкг/мл и концентрация инкапсулированного в липосомы фентанила может составлять приблизительно 300 мкг/мл.

Концентрацию фентанила и количество и размер частиц препаративной формы, поступающей из устройства, можно выбрать так, чтобы в легких в течение ингаляции осаждалось от 4 до 50, или от 10 до 20, или приблизительно 15 мкг/мин фентанила.

Концентрацию инкапсулированного в липосомы фентанила и количество и размер частиц препаративной формы, поступающей из устройства, можно выбрать так, чтобы в легких в течение ингаляции осаждалось от 5 до 150, или от 10 до 90, или от 15 до 60, или от 20 до 45 мкг/мин инкапсулированного в липосомы фентанила.

В другом варианте осуществления опиоиды в препаративной форме могут состоять из альфентанила и морфина. Альфентанил может находиться в концентрации от 300 до 6700 мкг/мл. Кроме того, концентрацию альфентанила и количество и размер частиц препаративной формы, поступающей из устройства, можно выбрать так, чтобы в легких в течение ингаляции осаждалось от 100 до 500 или приблизительно 250 мкг/мин альфентанила. Морфин может находиться в концентрации от 650 до 13350 или от 0,3 до 33 мг/мл. Также концентрацию морфина и количество, и размер частиц препаративной формы, поступающей из устройства, можно выбрать так, чтобы в легких в течение ингаляции осаждалось от 100 до 2000, или от 200 до 1000, или приблизительно 500 мкг/мин морфина.

В соответствии со вторым аспектом изобретение относится к способу введения препаративной формы опиоидов для обеспечения обезболивания пациенту, где способ состоит из стадий:

непрерывной ингаляции препаративной формы с применением устройства для легочной доставки лекарственного средства для получения обезболивания; и

остановки ингаляции при достижении достаточного обезболивания или в случае наступления побочного эффекта,

где препаративная форма содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия, и фармацевтически приемлемый носитель, где концентрация и тип каждого опиоида и количество и размер частиц препаративной формы, поступающей из устройства при каждой ингаляции, выбраны так, чтобы в течение ингаляции обезболивание достигалось до наступления побочного эффекта, а начало побочного эффекта происходило до наступления токсичности и так, чтобы максимальная общая плазматическая концентрация опиоида не достигала токсических уровней, посредством чего пациент может использовать наступление побочного эффекта для окончания ингаляции во избежание токсичности.

Устройство для легочной доставки лекарственного средства может содержать:

контейнер, содержащий указанную препаративную форму,

средства для формирования препаративной формы в частицы со средним массовым аэродинамическим диаметром от 1 до 5 микрон для доставки пациенту;

выпускное устройство, через которое поступает препаративная форма; и

средства для дозирования указанной препаративной формы через указанное выпускное устройство;

где устройство адаптировано для дозирования препаративной формы только при осуществлении пациентом осознанного усилия.

Время начала побочного эффекта (например, угнетения дыхания и/или седативного эффекта) варьирует от пациента к пациенту и зависит от таких факторов как применяемые опиоиды, их концентрации, относительные количества и размер частиц. Например, начало может происходить через 3-15 минут после начала ингаляции, а побочные эффекты могут достигать пика в пределах 1-2 минут после того, как пациент остановит ингаляцию препаративной формы (т.е. в конце дозирования). Как правило, до начала побочных эффектов пациент вдыхает препаративную форму в течение периода приблизительно от 2 до 20 минут при нормальной частоте дыхания. Подобным образом, время после окончания дозирования, при котором достигается максимальная плазматическая концентрация, также варьирует в зависимости от различных параметров, включающих в себя указанные выше параметры. Например, максимальная плазматическая концентрация может достигаться в пределах от 0 до 5 минут после окончания дозирования. Нормальные частоты дыхания, как правило, составляют менее чем 20, а более часто от 5 до 15 вдохов в минуту.

В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к устройству легочной доставки лекарственного средства, состоящему из:

контейнера, содержащего препаративную форму, содержащую эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия и фармацевтически приемлемый носитель;

средства для формирования препаративной формы в частицы со средним массовым аэродинамическим диаметром от 1 до 5 микрон для доставки пациенту;

выпускное устройство, через которое поступает препаративная форма; и

средства для дозирования указанной препаративной формы через указанное выпускное устройство;

где устройство адаптировано для дозирования препаративной формы только при осуществлении пациентом осознанного усилия и концентрация и тип каждого опиоида и количество и размер частиц препаративной формы, поступающей из устройства при каждой ингаляции, выбраны так, чтобы обезболивание достигалось перед началом побочного эффекта, а начало побочного эффекта происходило до наступления токсичности и так, чтобы максимальная общая плазматическая концентрация опиоида не достигала токсических уровней, посредством чего пациент может использовать начало указанного побочного эффекта во избежание токсичности. Примеры устройств, требующих от пациента осознанного усилия для запуска, включают в себя устройства с кнопкой, которую необходимо нажимать руками с применением определенного усилия, и устройства, приводимые в действие дыханием.

Устройство дополнительно может содержать механические или электрические средства контроля за скоростью доставки для ограничения скорости, при которой препаративная форма поступает ниже выбранного порога, так что можно достичь целей изобретения. Средства контроля за скоростью доставки могут включать в себя механизм для измерения угнетения дыхания и ограничения скорости поступления, основываясь на данной информации. Угнетение дыхания у пациента можно измерять по частоте дыхания, силе вдоха и значению CO₂ в конце спокойного выдоха.

Устройство может обладать массой от 250 до 2500 грамм и может быть разработано так, чтобы масса регулировалась от пациента к пациенту. Кроме того, выпускное устройство можно сконструировать так, чтобы пациенту было трудно удерживать его во рту, если пациент не полностью находится в сознании. Например, выпускное устройство может содержать отверстие, которое для поступления препаративной формы пациенту необходимо закрывать губами. Таким образом, непрерывному введению препаративной формы может препятствовать начало таких побочных эффектов как седативный эффект и угнетение дыхания.

В соответствии с четвертым аспектом изобретение также относится к набору для введения опиоида, содержащему:

устройство для легочной доставки лекарственного средства, содержащего контейнер; средства для формирования содержащейся в контейнере препаративной формы в частицы со средним массовым аэродинамическим диаметром от 1 до 5 микрон для доставки пациенту; выпускное устройство, через которое поступает препаративная форма; и средства для дозирования указанной препаративной формы через указанное выпускное устройство, где устройство адаптировано для дозирования препаративной формы только при осуществлении пациентом осознанного усилия; и

препаративную форму опиоида, содержащуюся в контейнере или для помещения в контейнер, где указанная препаративная форма содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия и фармацевтически приемлемый носитель; концентрация и тип каждого опиоида и количество и размер частиц препаративной формы, поступающих из устройства при каждой ингаляции, выбраны так, чтобы в течение ингаляции обезболивание достигалось до наступления побочного эффекта, а начало побочного эффекта происходило до наступления токсичности и так, чтобы максимальная общая плазматическая концентрация опиоида не достигала токсических уровней, посредством чего пациент может использовать наступление побочного эффекта для окончания ингаляции во избежание токсичности;

инструкции по применению указанного набора, содержащие описание стадий непрерывной ингаляции препаративной формы с применением устройства легочной доставки лекарственного средства для получения обезболивания и остановки ингаляции при достижении удовлетворительного обезболивания или при наступлении побочного эффекта. Набор может включать пустое устройство, которое до введения необходимо заполнять опиоидной препаративной формой. В таком случае инструкции могут включать в себя описание стадии предварительного заполнения контейнера.

В соответствии с дополнительными аспектами изобретение относится к применению настоящей препаративной формы для обеспечения обезболивания пациенту и получения лекарственного средства для обеспечения пациенту обезболивания.

Специалист в данной области, основываясь на фармакологических данных, а также описанном здесь фармакокинетическом и фармакодинамическом моделировании может определить пригодные по настоящему изобретению препаративные формы лекарственного средства и параметры для введения. Такое моделирование предназначено для гарантии того, что обезболивающее действие достигается перед наступлением побочного эффекта, а начало побочного эффекта происходит задолго до наступления токсичности, и гарантии того, при остановке пациентом ингаляции препаративной формы не будет происходить продолжающегося увеличения общей плазматической концентрации опиоида до токсических уровней.

Краткое описание фигур.

На фигуре 1 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель седативного эффекта.

На фигуре 2 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель угнетения дыхания.

На фигуре 3 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель устройства для ингаляции.

На фигуре 4 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель для фармакокинетического профиля опиоида при введении пациенту легочным путем.

На фигуре 5 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитацию в Stella^™ фармакокинетики введения одного опиоида.

Фигура 6 представляет собой график, показывающий вывод компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены), выраженный в виде зависимости количества опиоида в устройстве для ингаляции и в легких пациента от времени.

Фигура 7 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены).

Фигура 8 представляет собой график, показывающий зависимость количества опиоида в устройстве для ингаляции и в легких пациента от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены).

Фигура 9 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены).

Фигура 10 представляет собой график, показывающий зависимость количества опиоида в устройстве для ингаляции и в легких пациента от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены).

Фигура 11 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены).

На фигуре 12 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель введения двух опиоидов.

На фигуре 13 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитацию в Stella^™ фармакокинетики введения двух опиоидов.

Фигура 14 представляет собой график, показывающий вывод компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 13, выраженный в виде зависимости количества опиоида в устройстве для ингаляции и в легких пациента от времени (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены).

Фигура 15 представляет собой график, показывающий зависимость от времени концентрации каждого опиоида и общей концентрации опиоидов в участке действия в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 13 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены).

Фигура 16 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания в течение и после доставки опиоидов в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 13 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены).

На фигуре 17 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитацию в Stella^™ фармакокинетики введения двух опиоидов, где два вводимых опиоида представляют собой альфентанил и морфин.

Фигура 18 представляет собой график, показывающий зависимость от времени концентрации альфентанила, морфина и сочетания опиоидов в участке действия в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 17 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены).

Фигура 19 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 17 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены).

Фигура 20 представляет собой график, показывающий зависимость максимальной концентрации опиоида в плазме от конечной от концентрации опиоида в конце дозирования в плазме пациентов, которым вводили опиоид. На фигуре 20A показаны пациенты, которым легочным путем вводили сочетание фентанила и инкапсулированного в липосомы фентанила. На фигуре 20B показаны пациенты, которым внутривенно вводили фентанил.

Фигура 21 представляет собой график, показывающий зависимость времени до наступления побочного/токсического эффекта от времени до окончания дозирования для побочных и токсических эффектов у пациентов, которым легочным вводили сочетание фентанила и инкапсулированного в липосомы фентанила.

Фигура 22 представляет собой таблицу, показывающую статистическую зависимость побочного эффекта и токсического эффекта.

Подробное описание изобретения

В данной заявке приведенные ниже термины означают следующее:

"Обезболивающее действие" или "обезболивание" означает облегчение боли у пациента, происходящее вследствие действия лекарственного средства.

"Профиль доставки лекарственного средства" означает концентрацию лекарственного средства в зависимости от времени в участке действия лекарственного средства, что определяют количеством и скоростью введения пациенту лекарственного средства и фармакокинетикой, связывающей вдыхаемую дозу с концентрацией в легких, плазме и в участке действия лекарственного средства.

"Гипоксия" представляет собой токсический эффект введения опиоидов и определена в данной заявке как уменьшение концентрации O₂ в крови менее чем до 90% от уровня насыщения.

"Угнетение дыхания" означает уменьшение частоты, дыхательного объема и/или скорости потока воздуха в легких. Угнетение дыхания может проявляться как головокружение, одышка или снижение частоты дыхания. "Индуцированное опиоидом угнетение дыхания" относится к угнетению дыхания, вызванному опиоидом в участке действия лекарственного средства.

"Седативный эффект" означает снижение внимания, психической ориентированности, фокусировки и состояния сознания, вызванное опиоидами и проявляющееся отсутствием физической силы (мышечная слабость), отсутствием произвольной деятельности, заторможенностью, сонливостью и сном. "Индуцированный опиоидами седативный эффект" относится к седативному эффекту, вызванному воздействием опиоида в участке действия лекарственного средства.

Когда применяют для описания препаративной формы лекарственного средства "быстрое начало" означает препаративную форму, с обезболивающим действием, быстро следующим за повышением плазматической концентрации опиоида. "Опиоид с быстрым началом действия" представляет собой опиоид с обезболивающим действием в пределах 5 минут после введения.

"Пролонгированный эффект" означает препаративную форму, с обезболивающим действием, продолжающимся в течение нескольких часов. "Опиоид с пролонгированным действием" означает опиоид с обезболивающим действием, длящимся более 2 часов.

"Побочный эффект" означает эффект опиоида, не являющийся обезболивающим или токсическим. Например, тяжелое угнетение дыхание представляет собой пример опиоидной токсичности, тогда как слабое угнетение дыхания и седативный эффект рассматривают не как признаки опиоидной токсичности, а как побочные эффекты опиоида.

"Участок действия" относится к физическому или гипотетическому участку действия лекарственного средства у пациента. "Участок действия" может представлять собой часть организма, такую как головной мозг, печень или селезенка, или он может представлять собой теоретическое или неизвестное расположение на основании корреляции и фармакокинетического моделирования. Например, известно, что опиоиды частично оказывают свое обезболивающее действие в желатинозной субстанции спинного мозга, так что она представляет собой участок обезболивающего действия опиоидов. Концентрацию опиоида в участке действия можно определить прямым измерением или посредством применения фармакокинетического и фармакодинамического моделирования.

"Эффективное количество" означает количество лекарственного средства, необходимое для достижения обезболивающего действия.

"Средний массовый аэродинамический диаметр" означает такой аэродинамический диаметр аэрозоля, что половина общей массы всех частиц содержится в частицах с меньшими (или большими) диаметрами и где аэродинамический диаметр определяют как диаметр сферы единичной плотности, обладающей той же скоростью гравитационного осаждения, что и измеряемая частица.

"Частота дыхания" означает количество вдохов, совершенных в единицу времени.

"Титрование до эффекта" означает введение опиоида до ощущения пациентом удовлетворительного обезболивающего действия, а затем прекращение введения опиоида.

"Титрование до побочного эффекта" означает введение опиоида до ощущения побочного эффекта, а затем прекращение введения опиоида. Прекращение введения может являться добровольным (например, посредством инструктирования пациентов прекращать введение опиоида при наступлении ощущения сонливости, головокружения или одышки) или принудительным (например, когда пациенты не способны далее вдыхать эффективные дозы опиоида вследствие угнетения дыхания или седативного эффекта).

Термины "токсичный", "токсичность", "токсический эффект" и "опиоидная токсичность" относятся к эффектам опиоидов, подвергающих пациента риску смерти. Например, опиоиды, как правило, вызывают слабое угнетение дыхания, подвергающее пациента небольшому риску. Его не рассматривают как пример опиоидной токсичности. Однако тяжелое угнетение дыхания вызывает риск гипоксии, потери сознания и смерти. Таким образом, тяжелое угнетение дыхания представляет собой пример опиоидной токсичности, тогда как слабое угнетение дыхания не рассматривают как признак опиоидной токсичности.

Настоящее изобретение относится к применению пациентами самостоятельного введения опиоидов. В изобретении для самостоятельной регуляции получаемого пациентом количества опиоида используют побочные эффекты опиоидов, таким образом регулируя дозу для достижения потребностей пациента в обезболивании без наступления токсичности и смерти.

Применение изобретения начинается с ощущения боли пациентом. Существует множество способов лечения от слабой до умеренной боли, но главным способом лечения сильной боли остаются опиоиды. В ответ на сильную боль или пациент, или медицинский персонал открывают предварительно наполненный сосуд опиоида в жидком растворе или, альтернативно, в эмульсии. Жидкость помещают в распылитель.

Затем распылитель помещают в ротовую полость и удерживают там руками. Распылитель не прикрепляют к лицу подвязками, так как это препятствует работе механизма самоограничения.

С каждым вдохом из распылителя в виде аэрозоля высвобождается небольшое количество жидкого опиоида. Аэрозоль поступает через ротовую полость пациента в трахею и легкие, где распыленный опиоид осаждается.

Вследствие данного применения пациентом распылитель также называют ингалятор или аэрозольное устройство легочной доставки лекарственного средства. Термин ингалятор может относиться или к распылителю, или к распылителю с источником сжатого воздуха или кислорода, или к любому другому образующему аэрозоль устройству для введения лекарственного средства через легкие. Термин аэрозольное устройство легочной доставки лекарственного средства относится к любому устройству, обеспечивающему аэрозолизацию вещества для доставки в легкие. В данной области известны и доступны различные технологии распыления.

Полагают, что скорость начала действия опиоидного лекарственного средства диктуется скоростью, с которой опиоид проникает в легкие, и скоростью, с которой он пересекает гемоэнцефалический барьер. Некоторые опиоиды, такие как альфентанил и ремифентанил, пересекают гемоэнцефалический барьер очень быстро и, таким образом, обеспечивают очень быстрое начало действия лекарственного средства. Другие опиоиды, такие как морфин и морфин-6-глюкуронид, пересекают гемоэнцефалический барьер очень медленно и, таким образом, обеспечивают медленное начало действия, но пролонгированный эффект.

Как только опиоид пересекает гемоэнцефалический барьер, он начинает оказывать воздействие на участок действия лекарственного средства. Хотя в некоторых случаях пациенты могут ощущать воздействие различно, как правило, как только увеличивается концентрация опиоида, пациенты ощущают обезболивающее действие, побочный эффект и токсический эффект в указанном порядке.

Угнетение дыхания в направлении повышения или снижения регулируется противоположным действием опиоидов (угнетающих дыхание) и углекислого газа (усиливающего дыхание). Это происходит в виде цикла с обратной связью следующим образом: исходно опиоиды угнетают дыхание. Вследствие того, что пациент не выдыхает достаточного количества углекислого газа, уровень диоксида углерода в крови пациента увеличивается. Как только происходит увеличение диоксида углерода, оно стимулирует дыхание, частично уравновешивая индуцированное опиоидом угнетение дыхания. Индуцированное опиоидом угнетение дыхания может наступать достаточно быстро так, что оно происходит, как только пациент начинает ингаляцию опиоида, таким образом служа ограничению количества вдыхаемого опиоида. Однако оно может не наступать так быстро, таким образом подвергая пациента риску токсических эффектов до того как диоксид углерода получит шанс усилить и уравновесить индуцированное опиоидом угнетение дыхания.

Количество опиоида, вдыхаемое пациентом каждую минуту, пропорционально дыханию в течение данной минуты. Как только угнетается дыхание, скорость доставки опиоида в легкие пропорционально уменьшается. Таким образом, скорость доставки уменьшается угнетением дыхания, уменьшая возможность пациенту самостоятельно ввести токсическую дозу опиоида. Сниженное поглощение опиоида вследствие угнетения дыхания создает возможность для полного прекращения доставки лекарственного средства вследствие начала седативного эффекта.

Как только опиоиды оказывают свое обезболивающее действие, пациенты ощущают седативный эффект, частично вследствие уменьшения своей боли, частично вследствие побочного эффекта опиоидов. Как только у пациентов развивается седативный эффект, им становится трудно удерживать устройство у рта, поддерживать герметичность губами и дышать через устройство для доставки дополнительного опиоида. Вместо этого пациент начинает дышать носом или ртом, но мимо мундштука распылителя. С увеличением седативного эффекта руки отклоняются от воздушного потока, удаляя устройство ото рта. Данное отклонение рук можно поощрить для образования седативного эффекта с меньшим уровнем, специально делая устройство тяжелее или посредством добавления массы к устройству. Массу устройства можно регулировать от пациента к пациенту, в зависимости от индивидуальной силы пациента перед седативным эффектом.

Так как побочные эффекты опиоидов, как правило, происходят при более низких концентрациях (в сравнении с токсическими эффектами опиоидов), безопаснее, чтобы пациент проводил введение опиоида с самостоятельным ограничением посредством легочного введения опиоида (или сочетания опиоидов) при достаточно низкой скорости, чтобы обеспечить временной промежуток между наступлением побочных эффектов и наступлением токсических эффектов. Необходимо, чтобы скорость являлась достаточно низкой (по сравнению со скоростью начала действия опиоида), чтобы обеспечить наступление побочных эффектов пока проводиться введение дозы.

В клиническом исследовании, относящемся к данному изобретению, здоровым субъектам предлагали вдыхать препаративную форму фентанила, содержащую быстродействующий свободный фентанил и инкапсулированный в липосомы фентанил с пролонгированным действием в течение 2-20 минут. В данном исследовании несколько субъектов пытались самостоятельно ограничить дозу и нуждались во внешней помощи для получения полной дозы. Некоторые субъекты самостоятельно ограничивали дозу вследствие индуцированного опиоидом угнетения дыхания, с уменьшением частоты дыхания, уменьшающего количество вдыхаемого лекарственного средства. Другие субъекты самостоятельно ограничивали дозу вследствие седативного эффекта и своей неспособности удерживать устройство у рта для продолжения ингаляции фентанила. У некоторых субъектов возникали оба побочных эффекта. Испытание продемонстрировало, что пациент фактически самостоятельно ограничивает введение фентанила легочным путем до введения токсического уровня фентанила, когда 1) лекарственное средство предназначено для ингаляции в течение специально увеличенного периода времени (например, 2-20 минут), 2) индуцированное опиоидом угнетение дыхания наступает в то время, как поступает лекарственное средство (и до введения токсической дозы) и/или 3) седативный эффект наступает в то время, как поступает лекарственное средство (и до введения токсической дозы). Таким образом, авторы изобретения обнаружили, что данные факторы можно контролировать посредством расчета скорости, при которой опиоид вводят пациенту.

Предпочтительно препаративную форму опиоида вводят в течение 2-20 минут. Общее количество опиоида, вводимого в течение 2-20 минут, зависит от нескольких факторов, включающих в себя тип вводимого опиоида или сочетания опиоидов и средний массовый аэродинамический диаметр (MMED) ингалируемых частиц. Данный период введения приводит к скорости возникновения эффекта, на которую оказывает влияние скорость введения и предоставление пациенту возможности непроизвольно самостоятельно ограничивать дозу вследствие возникновения угнетения дыхания и седативного эффекта. Авторы изобретения обнаружили, что для сочетания лекарственных средств альфентанил/морфин, диапазон 100-500 мкг/мин альфентанила и 200-1000 мкг/мин морфина является оптимальным (измеряли как лекарственное средство, поступившее в легкие пациента ("системно доступное лекарственное средство")).

Для препаративной формы свободного и инкапсулированного в липосомы фентанила авторы изобретения обнаружили, что уровни для системно доступного лекарственного средства оптимальны при 5-50 мкг/мин свободного фентанила и 15-150 мкг/мин инкапсулированного в липосомы фентанила. Авторы изобретения обнаружили, что распыляемые частицы с MMED в размере 1-5 микрон как правило обладают биологической доступностью в размере приблизительно 20%, что означает, что оптимум потока лекарственного средства из распылителя должен находится между 25-250 мкг/мин свободного фентанила и 75-750 мкг/мин инкапсулированного в микросомы фентанила. Предпочтительный для авторов вариант осуществления изобретения включает в себя поток лекарственного средства из ингалятора в размере 75 мкг/мин свободного фентанила и 250 мкг/мин инкапсулированного в липосомы фентанила.

Для других композиций опиоидов авторы ожидают, что терапевтически эквивалентные скорости системно доступного лекарственного средства обладают подобными преимуществами.

Для предотвращения максимумов эффекта опиоида, более мощных, чем концентрация, при которой пациенты останавливают прием лекарственного средства в препаративной форме с несколькими опиоидами, по меньшей мере, с одним опиоидом с быстрым началом действия и, по меньшей мере, с одним опиоидом с пролонгированным действием, авторы ожидают, что вводимое соотношение опиоида с пролонгированным действием к опиоиду с быстрым началом действия должно составлять менее чем 1:1 в единицах терапевтически эквивалентного содержания действующих веществ.

Другой фактор, влияющий на скорость введения опиоида, представляет собой частота дыхания пациента. Авторы обнаружили, что предпочтительной является частота дыхания в размере 10-15 вдохов в минуту (т.е. "нормальная" частота дыхания).

Ответ на опиоиды высоко индивидуален. Это частично отражает различные уровни болевой стимуляции. При наличии очень тяжелой боли, без чрезмерной токсичности можно вводить очень высокие дозы опиоидов. Пациенты, которым постоянно вводят опиоиды, нуждаются в боле высоких дозах для получения и желательных терапевтических эффектов и опиоидной токсичности. Это также отражает развитие толерантности к опиоидам. Врачи искали улучшенные средства введения опиоидов отчасти вследствие широкого диапазона доз, необходимых для адекватного регулирования опиоида к требованиям отдельных пациентов.

В описываемом изобретении пациенты, которым для обеспечения обезболивания необходимы большие дозы опиоидов, могут выбрать для введения или большие объемы лекарственного средства (проводя ингаляцию в течение более длительного периода), или могут предпочесть более концентрированный раствор лекарственного средства для ингаляции в течение ожидаемых 2-20 минут. Так или иначе, индуцированное опиоидом угнетение дыхания и седативный эффект все еще уменьшают и в конечном счете останавливают введение лекарственного средства до вдыхания токсичных доз. Предпочтительно пациент вдыхает лекарственное средство в течение длительного периода времени. Наоборот, пациент, которому необходимы только небольшие дозы, почувствует желательное облегчение боли в течение ингаляции. Пациент может предпочесть остановить ингаляцию дополнительного лекарственного средства. Пациент, неблагоразумно продолжающий самостоятельное введение опиоида, несмотря на наступление желательного облегчения боли, испытает угнетение дыхания и седативный эффект, которые затем или добровольно (по данным пациенту инструкциям), или принудительно (вследствие самих побочных эффектов) уменьшат, а впоследствии остановят введение лекарственного средства до ингаляции токсичной дозы опиоида. Таким образом, пациенту позволяют самому проводить титрование до обезболивающего действия без периода блокировки и с низким риском токсичности.

Некоторые опиоиды связаны с очень быстрым всасыванием из легких в системную циркуляцию. Например, всасывание свободного фентанила из легких в плазму является почти мгновенным. Вероятно, это также верно для ремифентанила, альфентанила и суфентанила. Всасывание свободного фентанила, высвобождающегося из инкапсулированного в липосомы фентанила, из легких в плазму происходит намного медленнее.

Некоторые опиоиды связаны с очень быстрым переходом из плазмы к участку действия лекарственного средства. Например, пик концентраций альфентанила и ремифентанила в участке действия лекарственного средства наступает в пределах 2 минут после внутривенной инъекции. Другие опиоиды связаны с очень медленным переходом из плазмы к участку действия лекарственного средства. Например, пик действия лекарственного средства после внутривенной дозы морфина может задержаться на 10-15 минут от времени инъекции.

Для работы системы доставки опиоидов с самостоятельным ограничением один из опиоидов должен обладать и быстрым переходом из легких в плазмы, и быстрым переходом из плазмы к участку действия опиоидного лекарственного средства. Фентанил, альфентанил, суфентанил и ремифентанил, все обладают данной характеристикой (быстрое начало действия). Может быть, что меперидин и метадон также обладают данным действием, но это в настоящее время неизвестно. Хотя возможно получать требуемые по изобретению параметры с применением одного опиоида, авторы изобретения обнаружили, что сочетание опиоида с быстрым началом действия с медленно, но длительно действующим опиоидом дает предпочтительный результат, так как при применении такого сочетания пациент, как правило, чувствует обезболивающее действие в течение более длительного периода времени.

Если предпочтительным является поддерживать обезболивающее действие опиоидов, то может являться необходимым сочетать опиоид с быстрым началом действия с опиоидом, обладающим медленным началом действия, но действующего продолжительно. Примеры таких композиций включают в себя (1) препаративную форму фентанила с инкапсулированным в липосомы фентанилом, (2) препаративную форму ремифентанила, альфентанила, суфентанила или фентанила в сочетании с морфином и (3) препаративную форму ремифентанила, альфентанила, суфентанила или фентанила в сочетании с метадоном. Лекарственное средство необходимо брать так, чтобы предотвратить второй "пик" действия во время максимального эффекта опиоида с пролонгированным действием, который выше, чем пик, вызываемый опиоидом с быстрым началом действия, что позволяет пациенту ощущать побочные эффекты в то время, как он или она вводят лекарственное средство.

Когда опиоид с быстрым началом действия сочетают с опиоидом с медленным началом действия и продолжительным действием, концентрацию обоих опиоидов регулируют так, чтобы самоограничивающие действия опиоида с быстрым началом действия служили для ограничения воздействия на пациента опиоида с медленным началом действия. Опиоид с быстрым началом действия действует в качестве системы знаков раннего оповещения, вызывая побочные эффекты в адекватный временной интервал.

Авторы изобретения обнаружили, что побочные эффекты возникают до наступления токсичности. Более конкретно, у субъектов, почувствовавших побочные эффекты в конце дозирования или непосредственно после завершения дозирования, не развивались токсичные побочные эффекты, тогда как у субъектов, почувствовавших побочные эффекты в течение дозирования и продолжавших вдыхать лекарственное средство, они развивались до токсичности, конкретно, до гипоксии.

Как можно понять из приведенного выше описания, разработка по изобретению для получения желательной клинической характеристики лекарственного средства требует (1) всестороннего понимания фармакокинетики и фармакодинамики одного или нескольких опиоидов и (2) всестороннего понимания связи между опиоидами, продукцией и выведением диоксида углерода и дыханием, (3) внимательного выбора одного или нескольких опиоидов и (4) точного определения оптимальной концентрации каждого опиоида в конечной препаративной форме. Конечную препаративную форму определяют посредством фармакокинетического и фармакодинамического моделирования системных параметров с оптимизацией дозы, проводимой для нахождения дозы, обладающей лучшими характеристиками безопасности для пациента, все еще обеспечивая в это же время адекватный обезболивающий эффект.

На фигуре 1 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель седативного эффекта. На всех блок-схемах прямоугольники представляют собой количество, стрелки представляют собой скорости (количества в единицу времени), а окружности представляют собой или подсчет, скорость или константу.

На фигуре 2 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель угнетения дыхания.

На фигуре 3 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель устройства для ингаляции.

На фигуре 4 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель для фармакокинетического профиля опиоида при введении пациенту легочным путем.

На фигуре 5 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитацию в Stella^™ фармакокинетики введения одного опиоида.

Фигура 6 представляет собой график, показывающий вывод компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены), выраженный в виде зависимости количества опиоида в устройстве для ингаляции и количества опиоида в легких пациента от времени. По оси X отложено время в минутах. По оси Y отложены единицы дозирования препаративной формы в мг. Количество лекарственного средства в ингаляторе монотонно снижается в течение первых 10 минут воздействия. Количество лекарственного средства в легких отражает сумму процессов вдыхания лекарственного средства в легкие и всасывания лекарственного средства из легких в системную циркуляцию.

Фигура 7 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены). Угнетение дыхания (выраженное как доля дыхания на исходном уровне) приведено в зависимости от времени имитации (в минутах).

Фигура 8 представляет собой график, показывающий зависимость количества опиоида в устройстве для ингаляции и в легких пациента от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены). По оси X отложено время в минутах. По оси Y отложены единицы дозирования препаративной формы в мг. Дыхание пациента снижается приблизительно до 25% от исходного уровня дыхания, такое угнетение продолжается приблизительно 5-10 минут.

Фигура 9 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены). Угнетение дыхания (выраженное как доля дыхания на исходном уровне) приведено в зависимости от времени имитации (в минутах). Изменение дыхания, вызванное самостоятельным ограничением потребления опиоидов, обеспечивает существенную защиту пациента (в сравнении с фигурой 7).

Фигура 10 представляет собой график, показывающий зависимость количества опиоида в устройстве для ингаляции и в легких пациента от времени в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены). По оси X отложено время в минутах. По оси Y отложены единицы дозирования препаративной формы в мг. Вдыхание лекарственного средства полностью останавливали приблизительно через 8 минут вследствие достижения состояния седативного эффекта и самостоятельного ограничения поступления лекарственного средства.

Фигура 11 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания от времени в компьютерной имитации в Stella™ из фигуры 5 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены). Угнетение дыхания (выраженное как доля дыхания на исходном уровне) приведено в зависимости от времени имитации (в минутах). Изменение дыхания, вызванное самостоятельным ограничением потребления опиоидов вследствие седативного эффекта, обеспечивает существенную защиту пациента (в сравнении с фигурой 7 или 9).

На фигуре 12 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитационную модель введения двух опиоидов.

На фигуре 13 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитацию в Stella^™ фармакокинетики введения двух опиоидов.

Фигура 14 представляет собой график, показывающий вывод компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 13, выраженный в виде зависимости количества опиоида в устройстве для ингаляции и в легких пациента от времени (модели угнетения дыхания и седативного эффекта отключены). По оси Y отложены эквиваленты фентанила препаративной формы в ингаляторе (1), опиоида с быстрым началом действия в легких (2) и опиоида с пролонгированным действием в легких (3), выраженные в нг/мл (эквиваленты фентанила) лекарственного средства в зависимости от времени (в минутах). Приблизительно через 12 минут пациент останавливал дальнейшую ингаляцию опиоидов, отражая индуцируемый опиоидами седативный эффект.

Фигура 15 представляет собой график, показывающий зависимость от времени концентрации каждого опиоида и общей концентрации опиоидов в участке действия в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 13 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены). Показано количество опиоида с быстрым началом действия (1), опиоида с пролонгированным действием (2) и сочетанное воздействие опиоида с быстрым началом действия и опиоида с пролонгированным действием (3) в участке действия, в нг/мл эквивалентов фентанила в зависимости от времени (минутах).

Фигура 16 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания в течение и после доставки опиоидов в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 13 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены). Угнетение дыхания (выраженное как доля дыхания на исходном уровне) приведено в зависимости от времени имитации (в минутах). Сочетание двух опиоидов достигало максимума в течение введения первого опиоида.

На фигуре 17 показана блок-схема, представляющая собой компьютерную имитацию в Stella^™ фармакокинетики введения двух опиоидов, где два вводимых опиоида представляют собой альфентанил и морфин.

Фигура 18 представляет собой график, показывающий зависимость от времени концентрации альфентанила, морфина и сочетания опиоидов в участке действия в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 17 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены). Кривая 1 показывает концентрацию альфентанила; кривая 2 показывает концентрацию морфина, а кривая 3 показывает сочетанную концентрацию. Все уровни лекарственного средства показаны в участке действия и выражены в нг/мл эквивалентов фентанила в зависимости от времени (в минутах). Введение лекарственного средства останавливали после поступления 90% лекарственного средства следствие седативного эффекта у пациента. Как видно из кривой 3, наибольшее воздействие опиоидов происходит в течение ингаляции.

Фигура 19 представляет собой график, показывающий зависимость угнетения дыхания в компьютерной имитации в Stella^™ из фигуры 17 (модели угнетения дыхания и седативного эффекта включены). Угнетение дыхания (выраженное как доля дыхания на исходном уровне) приведено в зависимости от времени имитации (в минутах). В течение введения лекарственного средства дыхание угнетается приблизительно до 65% от исходного уровня.

Фигура 20 представляет собой график, показывающий зависимость максимальной концентрации опиоида в плазме от конечной от концентрации опиоида в конце дозирования в плазме пациентов, которым вводили опиоид. На фигуре 20A показаны пациенты, которым легочным путем вводили сочетание фентанила и инкапсулированного в липосомы фентанила. На фигуре 20B показаны пациенты, которым внутривенно вводили фентанил. Максимальная концентрация опиоида являлась незначимо большей, чем концентрация при окончании дозирования, указывая на то, что если количество "при окончании дозирования" является нетоксическим, максимальная концентрация опиоида, получаемая субъектом, вероятно, также является нетоксической.

Фигура 21 представляет собой график, показывающий зависимость времени до наступления побочного/токсического эффекта от времени до окончания дозирования для побочных и токсических эффектов у пациентов, которым легочным вводили сочетание фентанила и инкапсулированного в липосомы фентанила. Во всех случаях время до токсичности являлось равным или большим, чем время до побочного эффекта.

Фигура 22 представляет собой таблицу, показывающую статистическую зависимость побочного эффекта и токсического эффекта. Побочный эффект коррелирован с токсическим эффектом при p<0,04.

Примеры

Примеры ниже предназначены для демонстрации, а не для ограничения вариантов осуществления настоящего изобретения.

Пример 1: теоретическая модель для доставки опиоидов

Примеры 2-4 основаны на теоретической модели для доставки опиоидов; данная теоретическая модель для большей определенности описана здесь в примере 1.

Теоретическую модель для доставки опиоидов программировали в пакете компьютерной имитации "Stella" (High Performance Systems, Lebanon, NH). Элементы, показанные в данном примере на фигурах и в тексте, адаптированы из представления модели Stella, и объясняют и программирование имитации и то, как имитация работает.

На фигурах четырехугольники представляют собой переменные, указывающие накопление вещества (за исключением указанного ниже). Незаполненные стрелки представляют собой поток в накопители или из них, а заполненные стрелки представляют собой элементы, контролирующие поток. Некоторые заполненные стрелки опущены для простоты представления. Овалы представляют собой параметры модели (входные данные) и независимые от времени подсчеты. Многие параметры модели и константы получены в предыдущей области (см. Scott JC, Stanski DR Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Jan; 240(1):159-66).

(a) Модель седативного эффекта

Разработана модель индуцированного опиоидами седативного эффекта (Фиг.1 - Модель седативного эффекта). В качестве переменной, обозначающей концентрацию опиоида в участке действия лекарственного средства, применяли Opioid in Effect Site (опиоид в участке действия) 1010. Если в участке действия лекарственного средства присутствовал более чем 1 опиоид, Opioid in Effect Site 1010 строили так, чтобы представлять сумму присутствующих опиоидов, где каждый нормализован по его относительной мощности (например, в примерах 3 и 4, ниже).

Sedation Threshold (порог седативного эффекта) 1020 определяли как Opioid Concentration (концентрация опиоида) 1010, которая могла бы представлять пациента, неспособного применять ингалятор. Sedation Threshold 1020 определяли или посредством экспериментирования или посредством известной фармакокинетики опиоида.

Sedation Evaluator (анализатор седативного эффекта) 1030 представлял собой тест того превосходит ли Opioid Concentration 1010 Sedation Threshold 1020. Если Opioid Concentration 1010 превосходила Sedation Threshold 1020, Sedation Evaluator изменял значение Sedation State (состояние седативного эффекта) 1040 из 0 в 1. Sedation State 1040 представляло собой исключение из того правила, что прямоугольники представляют собой накопление вещества: вместо этого роль Sedation State 1040 в модели состояла в том, что оно представляло собой участок памяти, способный запоминать, что опиоид превосходил порог седативного эффекта. В следующих моделях данные из Sedation State 1040 предназначались для прекращения дальнейшего введения опиоидов, имитируя седативный эффект у пациента и удалению в результате ингалятора ото рта.

(b) Модель угнетения дыхания

Программировали имитацию угнетения дыхания (фиг.2). В данной модели, образующийся в результате метаболической активности организма при скорости CO2 Production (скорость образования CO₂) 2010 CO₂, поступал в плазму (Plasma CO2 (плазматический CO₂)). CO2 Production 2010 или определяли экспериментально или он являлся известным из предыдущей области (см., например, Bouillon T, Schmidt C, Garstka G, Heimbach D, Stafforst D, Schwilden H, Hoeft A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the respiratory depressant effect of alfentanil. Anesthesiology. 1999 Jul; 91(1):144-55 и Bouillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Andresen C, Cohane C, Shafer SL. A model of the ventilatory depressant potency of remifentanil in the non-steady state. Anesthesiology. 2003 Oct; 99 (4):779-87.). Plasma CO2 2020 уравновешивался с CO₂ в головном мозге (Brain CO2 (CO₂ в головном мозге) 2040) при скорости (Brain-Plasma CO2 Equilibrium (равновесие CO₂ между головным мозгом и плазмой) 2030). CO₂ выводился из плазмы способом, имитирующим выдыхание воздуха из легких при скорости CO2 Elimination (выведение CO₂) 2050, что являлось опосредованным параметром Ventilatory Depression (угнетение дыхания) 2060.

Ventilatory Depression 2060 увеличивалось при увеличении концентрации опиоида в участке действия лекарственного средства effect (Opioid in Effect Site 1010). Угнетение дыхания уменьшало выведение CO₂ из легких (CO2 Elimination 2050), приводя к повышению CO₂ в головном мозге (Brain CO2 2040). При увеличении Brain CO2 2040 он стимулировал дыхание посредством отрицательного воздействия на Ventilatory Depression 2060, частично выравнивая угнетающие воздействия Opioid in Effect Site 1010, оказывающий положительное воздействие на Ventilatory Depression 2060.

Другие параметры предназначались для воздействия на Ventilatory Depression 2060; сумма данных параметров изображена в данной модели как Model Parameters (параметры модели) 2070; параметры, содержащиеся в Model Parameters 2070, описаны более подробно на фигуре 5. Данные Model Parameters 2070 воздействуют на Ventilatory Depression 2060, которое, в свою очередь, воздействует на CO2 Elimination 2050 и Brain CO2 2040.

Хотя программирование данной имитации в Stella является новым, модель угнетения дыхания известна в данной области и обозначена как "модель непрямого ответа".

(c) Модель устройства

Модель для ингалятора показана на фигуре 3. Dose (доза) 3050 представляет собой общее количество опиоида, добавленного в ингалятор. Dose 3050 опиоида добавляют в ингалятор при скорости Fill Inhaler (наполнение ингалятора) 3010. Данная скорость необходима для работы имитации, но ее рассчитывают как мгновенную скорость. Formulation In Inhaler (препаративная форма в ингаляторе) 3020 представляет собой опиоид, содержащийся в ингаляторе. Пациент вдыхает препаративную форму при скорости ингаляции (Inhalation (ингаляция) 3030) в легкие (Formulation in Lungs (препаративная форма в легких) 3040). На Inhalation 3030 воздействует Ventilatory Depression 2060 и Sedation State 1040. Конкретно, Inhalation 3030 уменьшается при уменьшении Ventilatory Depression 2060. Например, если Ventilatory Depression 2060 составляло 50% от исходного уровня, тогда лекарственное средство вдыхалось при половине скорости исходного уровня (Inhalation 3030 составляло половину исходного уровня). Однако, если Sedation State 1040=1, тогда вдыхание лекарственного средства в легкие останавливается и больше лекарственное средства не вдыхается.

(d) Фармакокинетическая модель

Программировали фармакокинетическую модель для системного опиоида. Formulation in Lungs 3040 системно всасывалась при скорости Systemic Absorption (системное всасывание) 4010 в the плазму крови (Opioid in Plasma (опиоид в плазме) 4020). Opioid in Plasma 4020 при скорости Plasma-Effect Site Drug Equilibrium (равновесие плазма-участок действия лекарственного средства) 4030 уравновешивался с опиоидом в участке действия лекарственного средства (Opioid in Effect Site 1010). Опиоид также распределялся в ткани (Opioid in Tissue 4060) при скорости Opioid Redistribution (распределение опиоида) 4050 или удалялся из плазмы при скорости Opioid Elimination (удаление опиоида) 4070. Opioid in Tissue 4060 и Opioid Redistribution 4050 программировали как необязательные параметры, которые можно применять или нет в зависимости от фармакокинетической модели конкретного применяемого опиоида. Скорости Systemic Absorption 4010, Plasma-Effect Site Drug Equilibrium 4030, Opioid Elimination 4070 и Opioid Redistribution 4050 все определяли посредством вектора фармакокинетических параметров конкретного вводимого опиоида, представленного в модели как Opioid Pharmacokinetic Parameters (фармакокинетические параметры опиоида) 4080 и рассчитываемого посредством фармакокинетического моделирования.

Хотя программирование данной имитации в Stella являлось новым, фармакокинетическая модель известна в данной области и обозначена как "маммилярная фармакокинетическая модель с участком действия". Маммилярные модели как представлено выше, как правило, обладают 0, 1 или 2 участками ткани, давая модели обозначаемые как 1-, 2- или 3-компонентные модели с участком действия, соответственно.

Пример 2: Введение одного опиоида

Данный пример представляет собой применение примера 1: теоретическая модель для доставки опиоида. Данный пример предназначен для иллюстрации теоретической модели для доставки опиоидов в применении; параметры модели не отражают какой-либо конкретный опиоид. Вместо этого параметры модели в данном примере предназначены для четкой демонстрации аспекта самостоятельного ограничения предлагаемой системы доставки опиоида. В данном примере показана интеграция четырех имитаций, описанных в примере 1, и вывод из модели при запуске имитации.

(a) Модель интеграции

На фигуре 5 показаны элементы модели, как описано в примере 1, где в течение ингаляции вводят один опиоид. Фигура 5 охватывает: Device Model 5010, эквивалентную модели устройства, показанной и объясненной в примере 1, как содержание фигуры 3; Pharmacokinetic Model 5020, эквивалентную фармакокинетической модели, показанной и объясненной в примере 1, как содержание фигуры 4 (за исключением изъятия необязательных параметров Opioid in Tissue 4060 и Opioid Redistribution 4050, и с дополнительным исключением, что Opioid Pharmacokinetic Parameters 4080, встроены в Systemic Absorbtion 4010, Opioid Elimination 4070 и Plasma-Effect Site Equilibration 4030, и не показаны как отдельные параметры - для дополнительной информации см. исходный код); a Ventilatory Depression Model 5030, эквивалентную модели угнетение дыхания Model, показанной и объясненной в примере 1, как содержимое фигуры 2 (за исключением того, что Model Parameters 2070 показаны в расширенной форме, с различными элементами, составляющими Model Parameters 2070, а именно приведенные PACO2@0 2071, KelCO2 2072, ke0CO2 2073, C50 2074, Gamma 2075 и F 2076; и Sedation Model 5040, эквивалентную модели седативного эффекта, показанной на фигуре 1. Принцип действия данных четырех моделей подробно описана в примере 1, за исключением расширения Model Parameters 2070, принципы действия которых объяснены как указано ниже:

Baseline CO2 2071 представляет собой CO₂ на исходном уровне до введения опиоида. kel CO2 2072 представляет собой скорость выведения связывающую Plasma CO₂ 2020 и CO2 Elimination 2050 так, что на исходном уровне (например, в отсутствие угнетения дыхания):

CO2 Elimination 2050=kel CO2 2072 × Plasma CO2 2020

Отсюда следует, что на исходном уровне диоксид углерода в организме находится в устойчивом состоянии, а отсюда CO2 Elimination 2050=CO2 Production 2010. Это позволяет рассчитать скорость образования CO₂ (являющуюся постоянной) на основе Baseline CO2 2071 и kel CO2 2072 как:

CO2 Production 2010=kel CO2 2072 × Baseline Plasma CO2 2071.

Скорость Brain Plasma Equilibration 2020 определяют посредством параметра ke0 CO2 2073, так что:

Brain Plasma Equilibration 2020=ke0 CO2 2073 × (Plasma CO2 2020 - Brain CO2 2040)

Опиоиды угнетают вентиляцию в виде сигмовидной функции Opioid in the Effect Site 1030 и параметров C50 2074, концентрации опиоида, связанной с 50% максимального действия, и gamma 2075, где крутизна связи концентрации и ответа, с вкладом опиоида в угнетение дыхания выражена как:

Наоборот, диоксид углерода стимулирует дыхание. Увеличение дыхания можно смоделировать как функцию от Baseline CO2 2071, Brain CO2 2040 и F 2076, параметра, описывающего крутизну связи:

Выводя все вместе Ventilatory Depression 2060 можно описать как:

Теперь с определенным Ventilatory Depression 2060 можно полностью определить CO2 Elimination 2050 при наличии индуцированного опиоидом угнетения дыхания как:

CO2 Elimination 2050=kel CO2 2072 × Plasma CO2 2020 (Ventilatory Depression 2060, завершая описание модели.

Таким образом, модели из примера 1 объединили в одну модель воздействия опиоида. Данную модель, показанную на фигуре 5, также можно описать следующей математической моделью, представленной на языке программирования Stella (исходный код):

(b) Вывод модели, когда запуск с моделью угнетения дыхания и моделью седативного эффекта отключен

Разработанную и описанную в (a) модель запускали как имитацию эффекта, с применением следующих исходных параметров: Formulation In Inhaler 3020=5 миллилитров в момент времени=0. Модели позволяли работать в течение периода времени длительностью два часа. Для данной имитации цикл обратного воздействия на захват лекарственного средства аспектов модели угнетения дыхания (т.е. обратное воздействие эффекта Ventilatory Depression 2060 на Device Model 5010) и модели седативного эффекта отключали. Вывод модели при запуске для различных параметров помещали на фигурах 6 и 7.

На фигуре 6 показан вывод модели, запущенной в отсутствие самостоятельного ограничения опиоида пациентом (т.е. с отключенной моделью угнетения дыхания и моделью седативного эффекта). На фигуре 6 показана зависимость лекарственного средства в ингаляторе (Formulation In Inhaler 3020 - кривая 1) и в легких (Formulation In Lungs 3040 - кривая 2) от времени в отсутствие аспектов самостоятельного ограничения по изобретению. Количество лекарственного средства в ингаляторе монотонно уменьшалось в течение первых 10 минут имитации при скорости Inhalation 3030. Количество лекарственного средства в легких отражало сумму процессов вдыхания лекарственного средства в легкие и всасывания лекарственного средства из легких в системную циркуляцию.

На фигуре 7 показано Ventilatory Depression 2060 с течением времени для той же имитации (модель угнетения дыхания и модель седативного эффекта отключены). График вывода указывает на то, что дыхание пациента снижалось приблизительно до 25% от исходного уровня дыхания в данной имитации. Угнетение дыхания удерживалось приблизительно в течение 5-10 минут. Угнетение дыхания обращалось при повышении диоксида углерода в плазме пациента и, при той же скорости, в легких пациента (не имитировалось), противодействуя угнетающему воздействию опиоида на дыхание. Данное угнетение дыхания подвергало пациента риску поражения от гипоксии.

(c) Вывод модели при запуске с включенной моделью угнетения дыхания

Имитацию, применяемую в (b), модифицировали включением модели угнетения дыхания и запускали снова с теми же исходными параметрами Formulation In Inhaler 3020=5 миллилитров в момент времени 0. Вывод различных параметров наносили на график зависимости от времени. На фигуре 8 показана Formulation In Inhaler 3020 (кривая 1), отражающая количество лекарственного средства, оставшееся в ингаляторе, и Formulation In Lungs 3040 (кривая 2), отражающая количество лекарственного средства в легких, при наличии угнетения дыхания, одного из аспектов самоограничения по изобретению (другой представляет собой седативный эффект). Как и ожидалось, в сравнении с примером 2 (b), когда имитацию проводили с включенной моделью угнетения дыхания, для вдыхания лекарственного средства требовалось больше времени - ингаляция лекарственного средства на фигуре 8 происходила приблизительно в течение 17 минут в отличие от 10 минут на фигуре 6. Это происходило вследствие ослабления дыхания, вызываемого угнетением дыхания, что ограничивало воздействие опиоида на пациента. Данное ослабление дыхания лучше всего проиллюстрировано на фигуре 9, в которой на график наносили зависимость Ventilatory Depression 2060 от времени для той же имитации. Ventilatory Depression 2060 на фигуре 9 снижалось на 50%. При сравнении с имитацией, показанной на фигуре 7, пациент дышал в половину больше (на фигуре 9), чем когда имитацию запускали с дезактивированной моделью угнетения дыхания (на фигуре 7). Данная имитация показывает, что изменение дыхания, вызванное самостоятельным ограничением поступления опиоида, обеспечивает пациенту существенную безопасность.

(d) Вывод модели при запуске с включенной моделью угнетения дыхания и включенной моделью седативного эффекта

Запускали ту же имитацию (Formulation In Inhaler 3020=5 миллилитров в момент времени=0), в этот раз при включенных Ventilatory Depression Model 5030 и Sedation Model 5040. Вывод различных параметров в зависимости от времени наносили на график. На фигуре 10 показана зависимость Formulation In Inhaler 3020 (кривая 1) и Formulation In Lungs 3040 (кривая 2) от времени при наличии угнетения дыхания и седативного эффекта. Как видно на фигуре, после 8 минут ингаляцию лекарственного средства полностью останавливали. Причиной являлось то, что пациент ощущал седативный эффект и не мог более удерживать ингалятор у рта (имитированно здесь как Sedation State 1040 переключаемое с 0 на 1). В этот момент времени в Formulation In Inhaler 3020 оставалось приблизительно 2 миллилитра и, следовательно, приблизительно 40% дозы опиоида оставалось в ингаляторе и не вдыхалось. На фигуре 11 нанесено Ventilatory Depression 2060 в зависимости от времени для данной имитации. Максимум угнетения дыхания на фигуре 11 составлял приблизительно 60%. При сравнении с фигурой 9 очевидна усиленная безопасность вследствие индуцированного опиоидом седативного эффекта.

Таким образом, пример 2, что проиллюстрировано на фигурах от 5 до 11, посредством имитации демонстрирует эффекты и преимущества системы доставки опиоидов с самостоятельным ограничением, описанной здесь.

Пример 3: Введение двух опиоидов

В данной имитации параметры модели на отражают каких-либо конкретных опиоидов, но настроены для отчетливой демонстрации аспекта самостоятельного ограничения предлагаемой системы доставки опиоидов. Имитация моделирует и измеряет те же переменные, но в этот раз для опиоидной препаративной формы, содержащей два различных опиоида с различной фармакокинетикой.

(a) Построение двух моделей опиоидов.

На фигуре 12 показано как два опиоида для модели объединяют в одну концентрацию опиоидов. В имитации с двумя опиоидами Rapid Opioid In Effect Site (опиоид с быстрым началом действия в участке действия) 12010 представляет собой концентрацию опиоида с быстрым началом действия; Slow Opioid In Effect Site (опиоид с замедленным началом действия в участке действия) 12020 представляет собой опиоид с замедленным началом действия. Каждый из них определяют параллельно и таким же образом, как и в модели с одним опиоидом (пример 2). Однако каждый определяют отдельно, а затем объединяют для определения Combined Opioid Effect Site Concentration (объединенная концентрация опиоида в участке действия) 12030. Combined Opioid Effect Site Concentration 12030 рассчитывают с применением известной относительной эффективности каждого опиоида, Relative Potency (относительная эффективность) 12040. Combined Opioid Effect Site Concentration 12030 в двух моделях опиоидов, проиллюстрированных на фигурах 13 и 17, равна и изображена как Opioid In Effect Site 1010.

На фигуре 13 проиллюстрирован алгоритм для модели имитации с двумя опиоидами. Она охватывает Device Model 13010, эквивалентную и изображенную как Device Model 5010 и описанную в примерах 1 и 2; a Pharmacokinetic Model 13020, состоящую из сочетания двух экземпляров Pharmacokinetic Model 5020 (одной для опиоида с быстрым началом действия и одной для опиоида с медленным началом действия), каждая как показано на фигуре 4 и фигуре 5 и описанная в примерах 1 и 2 и каждая запускаемая параллельно, а затем объединенная с применением Two Drug Model (модель двух лекарственных средств) 13050, как описано на фигуре 12; Ventilatory Depression Model 5030, как изображено на фигуре 2 и фигуре 5, и описано в примерах 1 и 2; и Sedation Model 5040, как изображено на фигуре 2, фигуре 5 и описано в примерах 1 и 2.

Модель, показанную на фигуре 13 также можно описать посредством следующей математической модели, представленной на языке программирования Stella (исходный код).

(b) Вывод модели при запуске с включенной моделью угнетения дыхания и включенной моделью седативного эффекта

Ту же имитацию (Formulation In Inhaler 3020=5 миллилитров в момент времени=0) запускали в модели с двумя опиоидами, проиллюстрированной в примере 3 (a) и на фигуре 13. На фигуре 14 показана зависимость Formulation In Inhaler 3020 (кривая 1), Formulation In Lung (опиоид с быстрым началом действия) 3040 (кривая 2) и Formulation In Lung (опиоид с медленным началом действия) 3040 (кривая 3) от времени, при наличии угнетения дыхания и седативного эффекта. Имитация показала, что пациент вдыхал лекарственное средство в течение 12 минут. Скорость уменьшения количества лекарственного средства в ингаляторе являлась не совсем линейной, отражая сниженное дыхание при индуцированном опиоидом угнетении дыхания. Приблизительно после 12 минут пациент прекращал вдыхание дополнительного опиоида, что отражает индуцированный опиоидом седативный эффект. Быстродействующий опиоид быстро попадал в системную циркуляцию, что ограничивало количество накапливаемого в легких и обеспечивало быстрое снижение концентрации в легких при остановке пациентом вдыхания дополнительного опиоида. Медленнодействующий опиоид попадал в легкие медленнее, что обеспечивало большее накопление лекарственного средства в легких в течение ингаляции и введение опиоида в системную циркуляцию в течение двух часов после окончания доставки опиоида пациенту.

На фигуре 15 показаны различные переменные для той же имитации. На фигуре 15 кривая 1 означает концентрацию быстродействующего опиоида в участке действия (Rapid Drug Effect Site (участок действия быстродействующего лекарственного средства)) в зависимости от времени и показывает быстрое возрастание вследствие быстрого всасывания и быстрого установления равновесия плазма-участок действия, и быстрое снижение вследствие быстрого метаболизма. Кривая 2 представляет собой концентрацию медленнодействующего опиоида в участке действия (Slow Drug Effect Site (участок действия медленнодействующего лекарственного средства)) в зависимости от времени и показывает медленное возрастание вследствие медленного всасывания и медленного установления равновесия плазма-участок действия, и медленное снижение с течением времени вследствие медленного метаболизма. Кривая 3 показывает сочетанную концентрацию лекарственных средств с быстрым и медленным началом действия (Combined Opioid Effect Site Concentration (сочетанная концентрация опиоидов в участке действия)). Как можно видеть сочетание достигает пика в течение введения первого опиоида.

На фигуре 15 и фигуре 14 показаны различные переменные для запуска той же имитации на той же оси X (время). Следовательно, можно вернуться к фигуре 14, чтобы увидеть, что пациент останавливает самостоятельное введение лекарственного средства примерно через 12 минут. Когда фигуру 14 сравнивают с фигурой 15 можно увидеть, что это отражало ответ пациента на быстродействующий опиоид, так как концентрация медленнодействующего опиоида через 12 минут являлась незначительной. Однако общая концентрация опиоида в течение времени оставалась достаточно стабильной. Это отражало медленнодействующий опиоид постепенно замещающий быстродействующий опиоид Opioid In The Effect Site, так как быстродействующий опиоид удалялся из системы посредством Rapid Drug Clearance (устранения быстродействующего лекарственного средства).

На фигуре 16 показана зависимость Ventilatory Depression 2060 в течение и после доставки опиоидов в системе с доставкой двух опиоидов при запуске той же имитации. На фигуре 16 проиллюстрировано угнетение дыхания приблизительно до 60% от исходного уровня. Как указано ранее (в описании для фигуры 11), пациент переносит это хорошо. Так как возрастает CO₂, дыхание стимулировалось. Необходимо отметить, что существует небольшое угнетение дыхания после данного исходного падения. Причиной этому является то, что теперь у пациента накапливается адекватное количество CO₂, чтобы осуществлять дыхание.

Как продемонстрировано фигурами 13, 14 и 15, в варианте осуществления устройства с двумя лекарственными средствами, первое лекарственное средство действует как "проба" чувствительности пациента к опиоидам и ограничивает дозу и первого и второго опиоида. Таким образом, пациент может получать медленнодействующий опиоид без получения избыточной дозы. Таким образом, сочетание двух опиоидов, один из которых является быстродействующим, можно применять для увеличения параметра безопасности или одного опиоида или, более конкретно, медленнодействующего опиоида.

Пример 4: Альфентанил и морфин как примеры опиоидов в модели с двумя лекарственными средствами

Данный пример показывает применение примера 3 к двум конкретным лекарственным средствам, а именно к альфентанилу и морфину, где альфентанил представляет собой быстродействующий опиоид, а морфин представляет собой медленнодействующий опиоид.

Фигура 17 охватывает: Device Model 17010, содержащую 2 Device Model 5010, как описано на фигуре 5 и объяснено в примере 1, и каждую запущенную параллельно, но каждую модифицированную и переименованную для конкретных известных параметров опиоидов альфентанила и морфина; Ventilatory Depression Model 5030, как описано на фигуре 2, Sedation Model 5040, как описано на фигуре 1 и Two Drug Model 17050, как описано на фигуре 12, но переименовано для отражения конкретных лекарственных средств альфентанила и морфина. На фигуре 17 расположены все параметры 2070 Ventilatory Depression Model 17030. Параметры 4080 Pharmacokinetic Models 17020 для морфина и альфентанила теперь представлены полностью. Альфентанил и морфин каждый представлен 3-компонентой мамиллярной моделью с участком действия.

Модель, показанную на фигуре 17, также можно описать следующей математической моделью, представленной на языке программирования Stella. Константы для альфентанила и морфина основываются на существующих для этих лекарственных средств литературных данных.

Имитацию запускали с исходным параметром биологически доступного альфентанила в размере 700 мкг и биологически доступного морфина в размере 67 мкг, содержащихся в ингаляторе в момент времени 0 (Alfentanil In Inhaler=700 мкг в момент времени=0; Morphine In Inhaler=67 мкг в момент времени=0). На фигурах 18 и 19 показаны концентрации различных параметров при запуске имитации. На фигуре 18 показана концентрация альфентанила (в нг/мл, кривая 1), морфина (в нг/мл, кривая 2) и объединенного опиоида (в нг/мл эквивалентов фентанила, кривая 3) в зависимости от времени (в минутах) в участке действия после ингаляции объединенного продукта. В данном примере введение лекарственного средства прекращали после доставки 90% вдыхаемого лекарственного средства, вследствие седативного эффекта у пациента. Как можно видеть концентрация альфентанила в участке действия быстро возрастает (кривая 1), обеспечивая быстрый эффект лекарственного средства. Лекарственное действие морфина в участке действия (кривая 2) возрастало существенно медленнее, обеспечивая медленно возрастающий лекарственный эффект. Кривая 3 показывает эффект концентрации объединенного опиоида в участке действия, где каждое лекарственное средство регулировали по его эффективности относительно фентанила. Как можно видеть на оси Y, у всех трех кривых различный масштаб по оси Y для нормализации концентраций в участке действия для относительной эффективности. Как можно видеть на кривой 3, наибольшее воздействие опиоида происходит во время ингаляции и почти целиком под действием альфентанила. Однако так как альфентанил вымывается из участка действия, он почти полностью замещен вхождением в участок действия морфина. Концентрацию в участке действия менее чем 25 нг/мл по шкале альфентанила (эквивалентно 37,5 нг/мл по шкале морфина и 0,5 нг/мл на шкале фентанила вследствие его относительной эффективности) считали субтерапевтической; пациент, как правило, ощущает обезболивающее действие в промежутке от 50 нг/мл до 100 нг/мл (по шкале альфентанила), побочные эффекты в промежутке от 75 до 125 нг/мл (по шкале альфентанила), а токсические эффекты свыше 125 нг/мл (по шкале альфентанила).

На фигуре 19 показано угнетение дыхания вследствие ингаляции из системы доставки сочетания опиоидов альфентанила и морфина. Как показано на фигуре 19, в течение введения лекарственного средства дыхание угнетается приблизительно до 65% от исходного уровня, а затем восстанавливается приблизительно до 80% от исходного уровня, так как накапливается CO₂. Дыхание поддерживается на 80% от исходного уровня следующие 4 часа, так как действие морфина продолжительно.

Как показано на фигурах 17, 18 и 19, в системе доставки сочетания опиоидов альфентанила и морфина, основанной на имитациях с применением значений параметров, взятых из литературы, самостоятельное ограничение пациентом системы доставки опиоидом предотвращает введение токсической дозы опиоида и обеспечивает безопасную доставку медленнодействующего опиоида посредством объединения медленнодействующего опиоида с быстродействующим опиоидом и использования эффектов быстродействующего опиоида для ограничения общего воздействия опиоидов.

Пример 5: Клиническое тестирование препаратов фентанила у человеческих субъектов

(a) Способ получения препаратов свободного фентанила и инкапсулированного в липосомы фентанила.

Содержащие смесь свободного фентанила и инкапсулированного в липосомы фентанила получали смешиванием фазы этанольной фазы с водной фазой. Этанольная фаза содержала этанол, фентанилцитрат, фосфатидилхолин и холестерин. Водная фаза содержала воду для инъекции. Перед смешиванием обе фазы нагревали до температуры приблизительно от 56 до 60°C. Две фазы смешивали и смесь перемешивали дополнительные 10 минут при 56-60°C. Затем смеси позволяли остывать до комнатной температуры приблизительно в течение двух часов. Как правило, каждый мл конечной водной препаративной формы содержал 500 мкг фентанила, 40 мг фосфатидилхолина, 4 мг холестерина и 100 мг этанола. После наполнения препараты автоклавировали для заключительной стерилизации. Окончательные препараты содержали от 35 до 45% фентанила в виде свободного лекарственного средства с остатком в инкапсулированной части.

(b) Протокол обработки

Процедура следующего примера показывает, как введение пациенту смеси свободного и инкапсулированного в липосомы фентанила через легкие доставляет в кровоток терапевтически эффективные концентрации и что побочные эффекты гипоксии, как правило (но не всегда), предваряются в течение периода введения сонливостью, головокружением или седативным эффектом.

Здоровых добровольцев обрабатывали одной или несколькими дозами смеси свободного и инкапсулированного в липосомы фентанила с применением устройства активируемого дыханием распылителя AeroEclipse^™ Nebulizer со сжатым воздухом, установленным на 8 литров/минуту. В течение каждого периода дозирования распылитель наполняли 3 мл смеси свободного (40%) и инкапсулированного в липосомы (60%) фентанила, и субъектов инструктировали вдыхать распыляемое лекарственное средство до тех пор, пока устройство не перестанет образовывать аэрозоль для ингаляции. Субъектов засыпающих, заснувших или испытавших головокружение в течение периода ингаляции поощряли продолжать самостоятельное введение лекарственного средства до тех пор, пока устройство не перестанет образовывать аэрозоль. Для слежения за плазматическими концентрациями фентанила в течение периода введения и в течение 12 часов после начала введения собирали образцы плазмы. У пациентов проводили контроль любых побочных явлений, включающих в себя изменения частоты дыхания и гипоксию.

Контрольным субъектам фентанил вводили внутривенно.

(c) Измерение максимальной плазматической концентрации и плазматической концентрация при окончании дозирования

Для определения того могут ли пациент предотвратить токсические уровни лекарственного средства посредством самостоятельного ограничения лекарственного средства до наступления токсического эффекта, максимальную плазматическую концентрацию (Cmax) наносили на график в зависимости плазматической концентрации при окончании дозирования (Ceod) (фигура 20A). В большинстве случаев выявили, что Ceod находится в пределах 80% от Cmax, указывая на то, что максимальная концентрация опиоида незначительно выше, чем концентрация в момент остановки пациентом введения опиоида. Это абсолютно противоположно контрольным субъектам (фигура 20B), где у пациентов, получающих фентанил внутривенно, выявляли концентрации Cmax значительно превосходящие Ceod. Это указывает на увеличенную безопасность титрования лекарственного средства субъектами, так как концентрация (и возникающие в результате токсические эффекты) опиоида после остановки субъектом введения опиоида значительно не растет. Это указывает на то, что во вдыхаемой препаративной формы опиоидов с описанной концентрацией в течение относительно продолжительного периода времени (2-20 минут), если количество "при окончании дозирования" является нетоксичным, максимальная концентрация опиоида, полученная пациентом, вероятно, также является нетоксичной.

(d) Определение временных точек для побочных эффектов и токсических эффектов

Для обеспечения субъектам возможности эффективно проводить самостоятельное титрование побочные эффекты лекарственного средства, такие как сонливость, головокружение или угнетение дыхания, должны происходить до начала токсических эффектов. Токсические эффекты в данном эксперимента определяли как гипоксию крови, происходящую вследствие насыщения крови кислородом менее чем на 90% от нормы для субъекта. Для определения того происходят ли побочные эффекты до наступления токсических эффектов, время наступления побочных эффектов и время наступления токсических эффектов наносили на график в зависимости от времени до окончания дозирования (фигура 21). Для любого времени окончания дозирования время наступления побочного эффекта являлось равным или меньшим, чем время до наступления токсического эффекта, указывая на то, что сонливость, головокружение или угнетение дыхания всегда происходят до или во время токсического эффекта.

(e) Определение корреляции между токсическим эффектом и побочным эффектом

Для обеспечения субъектам возможности эффективно проводить самостоятельное титрование токсический эффект должен почти всегда идти следом за побочным эффектом, вызывая (или сигнализируя) остановку введения лекарственного средства. На фигуре 22 для общей популяции в исследовании показано, что побочный эффект тесно коррелирует с токсическим эффектом, указывая на то, что высока вероятность того, что у того субъекта, у которого выявили токсичный эффект также выявят побочный эффект.

В примере в контролируемом испытании на человеческих субъектах показано, что (1) токсический эффект почти всегда идет следом за побочным эффектом и что (2) Cmax вдыхаемого опиоида, в профиле дозирования, приведенном в данном примере приблизительно равен Ceod. Следовательно, субъект, остановивший введение опиоида при ощущении побочного эффекта, вероятно, не достигнет уровней концентрации опиоида, необходимых для токсического эффекта.

Предложено препарат опиоида для обезболивания в форме лекарственного средства для ингаляции, которое представляет собой смесь свободного фентранила и инкапсулированного в липосомы фентранила в соотношении от 1:2 до 6:1, предпочтительно от 1:2 до 1:4, более предпочтительно в концентрации от примерно 40% свободного фентранила до примерно 60% фентранила, инкапсулированного в липосомы, с общей концентрацией опиоида 250-1500 и соответствующий способ обезболивания. Изобретение обеспечивает дозирование препаративной формы только при осуществлении пациентом осознанного усилия. Это позволяет пациенту самостоятельно ограничивать прием лекарственного средства, тем самым избегая токсичности при достижении обезболивания. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 22 ил.

1. Препаративная форма для обезболивания в форме лекарственного средства для ингаляции, которое представляет собой смесь свободного фентанила и фентанала, инкапсулированного в липосомы, в соотношении от 2:1 до 1:6, предпочтительно от 1:2 до 1:4, более предпочтительно в концентрации от примерно 40% свободного фентанила до примерно 60% фентанила, инкапсулированного в липосомы, с общей концентрацией опиоида 250-1500 мкг/мл, предпочтительно 500 мкг/мл.

2. Препаративная форма по п.1, где препаративную форму дозируют посредством устройства для легочной доставки лекарственного средства со средним массовым аэродинамическим диаметром от 1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 3 мкм, наиболее предпочтительно от 1,5 до 2 мкм.

3. Способ проведения обезболивания, позволяющий страдающему от боли пациенту самостоятельно проводить обезболивание посредством повторного дозирования препаративной формы по п.1 для обеспечения обезболивания, при этом избегая токсических эффектов, который основан на обеспечении приема указанной препаративной формы во время медикаментозного лечения, включающий стадии:
непрерывной ингаляции препаративной формы с применением устройства для легочной доставки лекарственного средства для достижения обезболивания; и
остановки ингаляции во время медикаментозного лечения при достижении достаточного обезболивания или в случае наступления побочного эффекта.

4. Способ по п.3, в котором концентрация фентанила и количество и размер частиц препаративной формы, доставляемой устройством, выбирают таким образом, что от 4 до 50 мкг/мин фентанила осаждается в легких во время ингаляции.

5. Способ по п.4, в котором концентрация фентанила и количество и размер частиц препаративной формы, доставляемой устройством, выбирают таким образом, что от 10 до 20 мкг/мин фентанила осаждается в легких во время ингаляции.

6. Способ по п.4, в котором концентрация фентанила и количество и размер частиц препаративной формы, доставляемой устройством, выбирают таким образом, что 15 мкг/мин фентанила осаждается в легких во время ингаляции.

7. Способ по п.3, в котором концентрация фентанила, инкапсулированного в липосомы, и количество и размер частиц препаративной формы, доставляемой устройством, выбирают таким образом, что от 5 до 150 мкг/мин фентанила, инкапсулированного в липосомы, осаждается в легких во время ингаляции.

8. Способ по п.7, в котором концентрация фентанила, инкапсулированного в липосомы, и количество и размер частиц препаративной формы, доставляемой устройством, выбирают таким образом, что от 10 до 90 мкг/мин фентанила, инкапсулированного в липосомы, осаждается в легких во время ингаляции.

9. Способ по п.8, в котором концентрация фентанила, инкапсулированного в липосомы, и количество и размер частиц препаративной формы, доставляемой устройством, выбирают таким образом, что от 15 до 60 мкг/мин фентанила, инкапсулированного в липосомы, осаждается в легких во время ингаляции.

10. Способ по п.7, в котором концентрация фентанила, инкапусулированного в липосомы, и количество и размер частиц препаративной формы, доставляемой устройством, выбирают таким образом, что от 20 до 45 мкг/мин фентанила, инкапсулированного в липосомы, осаждается в легких во время ингаляции.

11. Способ по п.4, в котором устройство для легочной доставки включает:
контейнер, содержащий указанную препаративную форму; средство для формирования препаративной формы в частицы со средним массовым аэродинамическим диаметром от 1 до 5 мкм для доставки пациенту;
выпускное устройство, через которое поступает препаративная форма; и
средство для дозирования указанной препаративной формы через указанное выпускное устройство;
где устройство адаптировано для дозирования препаративной формы только при осуществлении пациентом осознанного усилия.