ФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ АЦЕТИЛЕНОВУЮ ГРУППУ Российский патент 2010 года по МПК C07C59/68 C07C59/70 C07D213/30 C07D239/26 C07C323/20 C07C69/736 A61P3/10 A61K31/192 C07C235/34 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой X¹ представляет собой О; R¹ представляет собой водород; R² представляет собой водород или C_1-7-алкил, R³ представляет собой водород или C_1-7-алкил; R⁴ и R⁸ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила и галогена; R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; и при этом один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой группу:

Где X² выбран из группы, состоящей из S, О, NR⁹ и (CH₂)_pNR⁹CO; R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода и С^1-7-алкила; R¹⁰ представляет собой С_1-7-алкил; R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-7-алкила; или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6-пиклоалкильное кольцо; о имеет значение 0, 1 или 2; n имеет значения 0, 1, 2 или 3; р=1, равно 0 или 1; и сумма m, n и о имеет значение от 1 до 5; R¹² представляет собой фенил, необязательно замещенный фтор-C_1-7-алкокси, галогеном, C_1-7-алкокси, фтор-С_1-7-алкилом; или R¹² представляет собой пиридин или пиримидин, замещенные фтор-С_1-7-алкилом; и к их фармацевтически приемлемым солям и/или сложным эфирам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, содержащим такие соединения. 2 н. и 18 з.п. ф-лы.

1. Соединения формулы:

где X¹ представляет собой О;
R¹ представляет собой водород;
R² представляет собой водород или C_1-7-алкил,
R³ представляет собой водород или C_1-7-алкил;
R⁴ и R⁸ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила и галогена;
R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;
и при этом один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой группу:

где X² выбран из группы, состоящей из S, О, NR⁹ и (СН₂)_pNR⁹CО;
R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода и С^1-7-алкила;
R¹⁰ представляет собой C_1-7-алкил;
R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-7-алкила;
или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
С_3-6-пиклоалкильное кольцо;
о имеет значение 0, 1 или 2; n имеет значения 0, 1, 2 или 3; р=1, m равно 0 или 1;
и сумма m, n и о имеет значение от 1 до 5; R¹² представляет собой фенил, необязательно замещенный фтор-С_1-7-алкокси, галогеном, С_1-7-алкокси, фтор-C_1-7-алкилом; или
R¹² представляет собой пиридин или пиримидин, замещенные фтор-С_1-7-алкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

2. Соединения формулы I по п.1 формулы:

где X¹, X², R¹-R⁴, R⁸, R¹⁰-R¹², m, n и о являются такими, как определено в п.1;
R⁵ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

3. Соединения формулы I-A по п.2, где по крайней мере один из R⁴ и R⁸ выбран из группы, состоящей из C_1-7-алкила и галогена, а R⁵ и R⁷ представляет собой галоген.

4. Соединения формулы I-A по п.3, где R⁴ выбран из группы, состоящей из C_1-7-алкила и галогена.

5. Соединения формулы I по п.1, где R² и R³ представляют собой C_1-7-алкил.

6. Соединения формулы I по п.1, где R² и R³ представляют собой водород.

7. Соединения формулы I по п.1, где Х² представляет собой S или О.

8. Соединения формулы I по п.1, где X² представляет собой S.

9. Соединения формулы I по п.1, где Х² представляет собой О.

10. Соединения формулы I по п.1, где m обозначает 0.

11. Соединения формулы I по п.1, где m обозначает 0 и сумма n и о имеет значение 1, 2 или 3.

12. Соединения формулы I по п.11, где сумма n и о имеет значение 2 или 3.

13. Соединения формулы I по п.1, где X² представляет собой (CH₂)_pNR⁹CO, где R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-7-алкила, а p равно 1.

14. Соединения формулы I по п.1, где R¹² представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный С_1-7-алкокси, галогеном, фтор-C_1-7-алкилом или фтор-С_1-7-алкокси.

15. Соединения формулы I по п.1, где R¹² представляет собой фенил, замещенный галогеном, C_1-7-алкокси, фтор-С_1-7-алкилом или фтор-С_1-7-алкокси.

16. Соединения формулы I по п.1, где R¹² представляет собой пиридил, замещенный фтор-С_1-7-алкилом.

17. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
(2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[3-(3-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[3-(2-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{4-[3-(4-хлорфенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,
{4-[3-(4-метоксифенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси)уксусная кислота,
[2-метил-4-(3-фенилпроп-2-инилсульфанил)фенокси]уксусная кислота,
{4-[3-(4-фторфенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[5-(4-хлорфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметоксифенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[4-(4-хлорфенил)бут-3-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}уксусная кислота,
2-{2,5-дихлор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[5-(3-фторфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[5-(4-хлор-3-фторфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-(4-{[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноиламино]метил}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-[4-({метил-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноил]амино}метил)фенокси]пропионовая кислота,
рац-2-метил-2-{2-метил-4-[1-метил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{3-фтор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{3-фтор-2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклобутилметокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклопропилметокси}фенокси)пропионовая кислота
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

18. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметоксифенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{2,5-дихлор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклобутилметокси}фенокси)пропионовая кислота
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

19. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ, представляющих собой агонисты PPARδ и/или PPARα.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, содержащая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.