ПИРАЗОЛ- И ФЕНИЛПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PPAR Российский патент 2010 года по МПК C07D231/12 A61K31/41 A61K31/415 A61P3/04 A61P3/06 A61P3/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, обладающим агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, где X¹ выбирают из группы, включающей О и СН₂, R¹ означает водород или С₁-С₇алкил, R² означает С₁-С₇алкил, или, если Х¹ означает CH₂, то R² представляет собой водород, R³ означает водород или С₁-С₇алкил, R⁴ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, галоген, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₇алкокси, галоген, при этом один из R⁵, R⁶ и R⁷ означает

,

где X² представляет собой О, R¹⁰ представляет собой водород, R¹¹ представляет собой водород, один из R¹² или R¹³ выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₇алкил и фтор(С₁-С₇)алкил, а другой означает неподеленную электронную пару, R¹⁴ представляет собой водород, R¹⁵ означает 4-трифторметоксифенил, а n равно 1, 2 или 3. Кроме того, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. 2 н.и 21 з.п. ф-лы, 1табл.

Формула (I)

1. Соединения формулы

где X¹ выбирают из группы, включающей О и СН₂,
R¹ означает водород или С₁-С₇алкил,
R² означает С₁-С₇алкил,
или, если Х¹ означает СН₂, то R² представляет собой водород,
R³ означает водород или С₁-С₇алкил,
R⁴ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, галоген,
R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей
водород, С₁-С₇алкокси, галоген,
при этом один из R⁵, R⁶ и R⁷ означает
,
где X² представляет собой О,
R¹⁰ представляет собой водород,
R¹¹ представляет собой водород,
один из R¹² или R¹³ выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₇алкил и фтор(С₁-С₇)алкил, а другой означает неподеленную электронную пару,
R¹⁴ представляет собой водород,
R¹⁵ означает 4-трифторметоксифенил, а
n равно 1, 2 или 3,
и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

2. Соединения формулы I по п.1 формулы I-A
,
где X¹, X², R¹-R⁴, R⁸, R¹⁰-R¹⁵ и n имеют значения, указанные в п.1,
R⁵ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород,
С₁-С₇алкокси, галоген, и
их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

3. Соединения формулы I-А по п.2, где по меньшей мере один из R⁴ и R⁸ означает С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси, а один из R⁵ и R⁷ означает С₁-С₇алкокси.

4. Соединения формулы I-А по п.3, где R⁴ означает С₁-С₇алкил или C₁-С₇алкокси.

5. Соединения формулы I по п.1 формулы I-B

где X¹, X², R¹-R⁴, R⁸, R¹⁰-R¹⁵ и n имеют значения, указанные в п.1,
R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₇алкокси, галоген, и
их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

6. Соединения формулы I-B по п.5, где по меньшей мере один из R⁴ и R⁸ означает С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси, а один из R⁵ и R⁷ означает С₁-С₇алкокси.

7. Соединения формулы I по п.1 формулы I-C

где X¹, X², R¹-R⁴, R⁸, R¹⁰-R¹⁵ и n имеют значения, указанные в п.1,
R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₇алкокси, галоген, и
их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

8. Соединения формулы I-C по п.6, где по меньшей мере один из R⁴ и R⁸ означает С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси, а один из R⁵ и R⁷ означает С₁-С₇алкокси.

9. Соединения формулы I по п.1, где R¹ означает водород.

10. Соединения формулы I по п.1, где Х¹ означает О.

11. Соединения формулы I по п.10, где R² и R³ означают С₁-С₇алкил.

12. Соединения формулы I по п.1, где Х¹ означает CH₂.

13. Соединения формулы I по любому из пп.1-12, где n равно 1 или 2.

14. Соединения формулы I по п.1, где n равно 2.

15. Соединения формулы I но п.1, где n равно 3.

16. Соединения формулы I по п.1, где один из R⁵, R⁶ и R⁷ означает

a R¹⁰-R¹², R¹⁴, R¹⁵ и n имеют значения, указанные в п.1.

17. Соединения формулы I по п.16, где R¹² означает С₁-С₇алкил или фтор(С₁-С₇)алкил.

18. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей 2-метил-2-{2-метил-4-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{2-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]этокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-(3-{2-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]этокси}фенокси)пропионовая кислота,
3-{2-метокси-4-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенил)пропионовая кислота,
2-{2,3-диметил-4-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[2-(2,2,2-трифторэтил)-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[1-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-3-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{2,5-дихлор-4-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[1-дифторметил-5-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{3-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-(2,5-дихлор-4-{2-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]этокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]этокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-{5-метокси-2-метил-4-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-(5-метокси-2-метил-4-{3-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[2-дифторметил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

19. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей
2-метил-2-{2-метил-4-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{2-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]этокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{3-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-(5-метокси-2-метил-4-{3-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

20. Соединения по любому из пп.1-19, обладающие агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα.

21. Соединения по любому из пп.1-19 для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-19, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

23. Фармацевтическая композиция по п.20, предназначенная для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.