БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ PPAR Российский патент 2009 года по МПК C07D213/38 C07D213/30 C07D239/26 A61K31/4418 A61K31/505 A61K31/345 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы I

и его фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой Х¹ обозначает О или CH₂; R¹ обозначает водород; R² обозначает водород или С₁-С₇-алкил, или, если X¹ обозначает СН₂, R² обозначает водород, С₁-С₇-алкил или С₁-С₇-алкоксигруппу; R³ обозначает водород или С₁-С₇-алкил; R⁴ и R⁵ или R⁵ и R⁶ связаны друг с другом, образуя кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, и R⁴ и R⁵ или R⁵ и R⁶ совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН₂)_р-, где р равно 4; и R⁴ и R⁶ включены в кольцевую структуру, определенную выше, или независимо друг от друга обозначают водород; R⁷ и R⁸ обозначают водород; и при этом один из R⁶ и R⁷ обозначает

где X² обозначает О или NR⁹; R⁹ обозначает С₁-С₇-алкил; один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают N, а другие обозначают C-R¹²; R¹⁰ обозначает водород, С₁-С₇-алкил; R¹¹ обозначает водород, С₁-С₇-алкил;

R¹² независимо друг от друга в каждом случае выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₇-алкил, С₃-С₇-циклоалкил; R¹³ обозначает фенил, замещенный CF₃; и n равно 0 или 1. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, обладающие агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα. 2 н. и 18 з.п. ф-лы.

1. Соединения формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в которой
X¹ обозначает О или СН₂;
R¹ обозначает водород;
R² обозначает водород или С₁-С₇-алкил,
или, если X¹ обозначает СН₂, R² обозначает водород, С₁-С₇-алкил или C₁-С₇-алкоксигруппу;
R³ обозначает водород или С₁-С₇-алкил;
R⁴ и R⁵ или R⁵ и R⁶ связаны друг с другом, образуя кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, и R⁴ и R⁵ или R⁵ и R⁶ совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН₂)_р-, где р равно 4; и R⁴ и R⁶ включены в кольцевую структуру, определенную выше, или независимо друг от друга обозначают водород;
R⁷ и R⁸ обозначают водород;
и при этом один из R⁶ и R⁷ обозначает

где X² обозначает О или NR⁹;
R⁹ обозначает С₁-С₇-алкил;
один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают N, а другие обозначают C-R¹²;
R¹⁰ обозначает водород, С₁-С₇-алкил;
R¹¹ обозначает водород, С₁-С₇-алкил;
R¹² независимо друг от друга в каждом случае выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₇-алкил, С₃-С₇-циклоалкил;
R¹³ обозначает фенил, замещенный CF₃; и
n равно 0 или 1;
при условии, что исключены соединения формулы I, в которой
Х¹ обозначает О, R² и R³ обозначают водород,
R⁶ обозначает

X² обозначает О, и R¹⁰ и R¹¹ обозначают водород.

2. Соединения формулы I по п.1, в которой X² обозначает -NR⁹, a R⁹ обозначает С₁-С₇-алкил.

3. Соединения формулы I по п.2, выбранные из группы, включающей [4-(метил-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту;
[4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-пропил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту и
[4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-бутил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту.

4. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой
2-метил-2-(4-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)-пропионовую кислоту.

5. Соединения формулы I по п.1, в которой X¹ обозначает CH₂.

6. Соединения формулы I по п.5, выбранные из группы, включающей
2-метокси-3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-2-ил)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пропионовую кислоту и
3-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту.

7. Соединения формулы I по п.5, выбранные из группы, включающей 3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-пропионовую кислоту,
3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-ил)-пропионовую кислоту,
3-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту,
3-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пропионовую кислоту и
3-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-2-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту.

8. Соединения формулы I по п.1, в которой R¹⁰ обозначает С₁-С₇-алкил.

9. Соединение формулы I по п.8, которое представляет собой (4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-уксусную кислоту.

10. Соединения формулы I по п.1, в которой R² обозначает С₁-С₇-алкил.

11. Соединения формулы I по п.10, в которой R³ обозначает С₁-С₇-алкил.

12. Соединения формулы I по п.1, в которой Х¹ обозначает О, а R² и R³ обозначают С₁-С₇-алкил.

13. Соединения формулы I по п.12, выбранные из группы, включающей
2-метил-2-(3-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-пропионовую кислоту,
2-метил-2-{3-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-1-илокси}-пропионовую кислоту,
2-(3-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-2-метилпропионовую кислоту,
2-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-нафталин-2-илокси}-2-метилпропионовую кислоту,
2-(4-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-ил]-этокси}-нафталин-2-илокси)-2-метилпропионовую кислоту,
2-метил-2-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-2-илокси)-пропионовую кислоту и
2-метил-2-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-2-илокси}-пропионовую кислоту.

14. Соединения по п.1 формулы

в которой R⁴ и R⁵ образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R⁴ и R⁵ совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(CH₂)_p-, где р равно 4; и
X¹, X², Y¹-Y⁴, R¹, R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³ и n являются такими, как определено в п.1;
при условии, что исключены соединения формулы I-A, в которой X¹ обозначает О,
R² и R³ обозначают водород, X² обозначает О, а R¹⁰ и R¹¹ обозначают водород.

15. Соединения по п.1 формулы

в которой R⁴ и R⁵ образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R⁴ и R⁵ совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН₂)_р-, где р равно 4; и
Х¹, X², Y¹-Y⁴, R¹, R², R³, R⁶, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³ и n являются такими, как определено в п.1.

16. Соединения по п.1 формулы

в которой
R⁵ и R⁶ образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R⁵ и R⁶ совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(CH₂)_p-, где р равно 4; и
X¹, X², Y¹-Y⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³ и n являются такими, как определено в п.1.

17. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, которые являются агонистами PPARδ и/или PPARα.

18. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или предупреждения заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, включающая соединение по любому из пп.1-16 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, предназначенная для получения лекарственных средств, обладающих агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα.