ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛИЛИНДОЛИЛА В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ PPAR Российский патент 2009 года по МПК C07D403/12 A61K31/4155 A61P3/10 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы:

где R¹ представляет собой водород или C_1-7-алкил; R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород; R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород; R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-7-алкил; и один из R⁶, R⁷ и R⁸ представляет собой

где R¹⁰ представляет собой водород, C_1-7-алкил; R¹¹ представляет собой водород, C_1-7-алкил; один из R¹² или R¹³ представляет собой водород, C_1-7-алкил или фтор-С_1-7-алкил; а другой представляет собой неподеленную пару электронов; R¹⁴ представляет собой водород, C_1-7-алкил, галоген; R¹⁵ представляет собой арил или арил, замещенный 1-3 группами, выбранными из C_1-7-алкила, C_1-7-алкокси, галогена, фтор-С_1-7-алкила и фтор-C_1-7-алкокси; и n имеет значение 1, 2 или 3; и ко всем их энантиомерам и фармацевтически приемлемьм солям и/или сложным эфирам. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям.

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения формулы:

где R¹ представляет собой водород или С_1-7-алкил;
R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород;
R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород;
R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-7-алкил;
и один из R⁶, R⁷ и R⁸ представляет собой
,
где R¹⁰ представляет собой водород, C_1-7-алкил;
R¹¹ представляет собой водород, С_1-7-алкил;
один из R¹² или R¹³ представляет собой водород, С_1-7-алкил или фтор-С_1-7-алкил; а другой представляет собой неподеленную пару электронов;
R¹⁴ представляет собой водород, C_1-7-алкил, галоген;
R¹⁵ представляет собой арил или арил, замещенный 1-3 группами, выбранными из
C_1-7-алкила, C_1-7-алкокси, галогена, фтор-С_1-7-алкила и фтор-С_1-7-алкокси; и
n имеет значение 1, 2 или 3; и
все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

2. Соединения формулы I по п.1 формулы:

где R¹-R⁵, R¹⁰-R¹⁵ и n являются такими, как определено в п.1;
R⁶, R⁷ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-7-алкил; и все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

3. Соединения формулы I-A по п.2, где R⁶, R⁷ и R⁹ представляют собой водород.

4. Соединения формулы I по п.1 формулы:

где R¹-R⁵, R¹⁰-R¹⁵ и n являются такими, как определено в п.1;
R⁶, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-7-алкил; и все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

5. Соединения формулы I-B по п.4, где R⁶, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

6. Соединения формулы I по п.1 формулы:

где R¹-R⁵, R¹⁰-R¹⁵ и n являются такими, как определено в п.1;
R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-7-алкил; и все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

7. Соединения формулы I-C по п.6, где R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

8. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой водород.

9. Соединения формулы I по п.1, где n обозначает 1 или 2.

10. Соединения формулы I по п.1, где n обозначает 3.

11. Соединения формулы I по п.1, где один из R⁶, R⁷ и R⁸ представляет собой

и R¹⁰-R¹², R¹⁴, R¹⁵ и n являются такими, как определено в п.1.

12. Соединения формулы I по п.11, где R¹² представляет собой С_1-7-алкил или фтор-С_1-7-алкил.

13. Соединения формулы I по п.1, где R¹⁵ представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из С_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, галогена, фтор-С_1-7-алкила и фтор-С_1-7-алкокси.

14. Соединения формулы I по п.1, где R¹⁵ представляет собой фенил, замещенный галогеном, фтор-С_1-7-алкилом или фтор-С_1-7-алкокси.

15. Соединения формулы I по п.1, выбранные из следующей группы:
{6-[2-метил-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
(5-{2-[2-метил-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
{6-[2,4-диметил-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
{6-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
{6-[2-(2,2,2-трифторэтил)-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
(6-{2-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{3-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
{6-[2-дифторметил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота и
(6-{3-[2-метил-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота.

16. Соединения формулы I по п.1, выбранные из следующей группы:
{6-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
{6-[2-(2,2,2-трифторэтил)-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
(6-{3-[2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота и
(6-{3-[2-метил-5-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота.

17. Фармацевтические композиции, обладающие агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, включающие соединение по любому из пп.1-16, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

18. Фармацевтические композиции по п.17, предназначенные для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.

19. Соединения по любому из пп.1-16 для применения в качестве терапевтически активных веществ, которые являются агонистами PPARδ и/или PPARα.

20. Соединения по любому из пп.1-16 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPARδ и/или PPARα.