ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДАЗИН-3(2H)-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ4 Российский патент 2009 года по МПК C07D237/24 C07D401/12 C07D401/14 C07D409/12 C07D409/14 A61K31/501 A61P39/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R¹ - С_1-8алкил; R² - пиридинил, необязательно замещенный С_1-8алкилом, хинолил или изохинолил; R³- водород или С_1-8алкилкарбонил;R⁴ обозначает группу формулы G-L1-(CRR')n-, в которой n - целое число от 0 до 3; R и R' независимо выбраны из группы, включающей атомы водорода и низш. алкильные группы; L1 обозначает соединительную группу, выбранную из группы, включающей непосредственную связь, группы -O-, -CO-, -NR”-, -O(СО)O-, -О-(СО)-, -(СО)О- и -NR”-(CO)-, где R” - низший алкил; G выбран из группы, включающей атомы водорода, С_1-8алкил, С_2-8алкенил, С_3-7циклоалкил, фенилС_1-8алкил, пиридинил, тиофенил или остаток индана, а также фенил, необязательно замещенный атомом галогена, С_1-8алкокси, циано- или С_1-8алкилом, который, в свою очередь, необязательно содержит один или более атомов галогена. Указанные соединения являются активными и селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) и поэтому применимы при лечении, предупреждении или подавлении патологических состояний, заболеваний или нарушений, для которых известно, что их протекание облегчается путем ингибирования ФДЭ4, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз или синдром раздраженной толстой кишки. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям на основе указанных соединений, применению соединений, способу лечения субъекта при введении ему эффективного количества указанных соединений. Кроме того, изобретение относится к комбинированному продукту для лечения или предупреждению патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается путем ингибирования фосфодиэстеразы 4, включающему указанное соединение и другое соединение, выбранное из группы, включающей (а) стероиды, (b) иммунодепрессантные агенты, (с) блокаторы рецепторов Т-клеток, (d) противовоспалительные лекарственные средства, (е) β2-адренергические агонисты и (f) антагонисты мускариновых рецепторов М3, для одновременного, раздельного или последовательного применения. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Соединение формулы (I)

в которой R¹ обозначает С_1-8алкильную группу;
R² обозначает пиридинильную группу, необязательно замещенную С_1-8алкилом, хинолильную или изохинолильную группы;
R³ обозначает атом водорода или С_1-8алкилкарбонильную группу;
R⁴ обозначает группу формулы:
G-L1-(CRR')n-
в которой n является целым числом, равным от 0 до 3;
R и R' независимо выбраны из группы, включающей атомы водорода и низш. алкильные группы;
L1 обозначает соединительную группу, выбранную из группы, включающей непосредственную связь группы -О-, -СО-, -NR”-, -O(СО)O-, -О-(СО)-, -(СО)О- и -NR”-(CO)-, где R” представляет собой низшие алкильные группы;
G выбран из группы, включающей атомы водорода, С_1-8алкильную, С_2-8алкенильную, С_3-7циклоалкильную, фенилС_1-8алкильную, пиридинильную, тиофенильную группы или остаток индана, а также фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, С_1-8алкокси, циано или С_1-8алкильной группой, которая, в свою очередь, необязательно содержит один или большее количество атомов галогена.

2. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает:
G-L1-(CRR')n-
где n является целым числом, равным от 1 до 2;
R и R' независимо выбраны из группы, включающей атомы водорода и метальные группы;
L1 обозначает соединительную группу, выбранную из группы, включающей непосредственную связь и группы -О-, -СО-, -NR”-, -(СО)О- и -O(СО)O-, -О-(СО)-, и -NR”-(CO)-, где R” представляет собой низш. алкильные группы;
G выбран из группы, включающей атомы водорода, С_1-8алкильную, С_2-8алкенильную, С_3-7циклоалкильную, фенилС_1-8алкильную, пиридинильную, тиофенильную группы или остаток индана, а также фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, С_1-8алкокси, циано- или С_1-8алкильной группой, которая, в свою очередь, необязательно содержит один или большее количество атомов галогена.

3. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает атом водорода или ацильную группу.

4. Соединение по п.1, которое является одним из следующих:
этил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(хинолин-5-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
этил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
этил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
этил-4-ацетил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
изопропил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
бензил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
изопропил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
3-метилбутил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
2-метоксиэтил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
циклопропилметил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
метил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
2-фенилэтил-4-ацетил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
бензил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
циклогексил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
трет-бутил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
циклобутил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
циклогексил-4-ацетил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-метил-2-фенилэтил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-фенилэтил-4-ацетил-1 -этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
трет-бутил-4-ацетил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-фенилэтил-4-ацетил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
втор-бутил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
2-(диметиламино)-2-оксоэтил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
2-метокси-1-метил-2-оксоэтил-4-ацетил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
бензил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
этил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
этил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
изопропил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
пиридин-2-илметил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
изопропил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
этил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
изопропил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазиц-3-карбоксилат,
3-тиенилметил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
3-тиенилметил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
3-метоксибензил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
3-метоксибензил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
3-хлорбензил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-фенилэтил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-фенилэтил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-пиридин-4-илэтил-1-этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-пиридин-4-илэтил-1-этил-5-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
1-пиридин-4-илэтил-1-этил-6-оксо-5-(пиридин-3-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил-1 -этил-5-(изохинолин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат,
2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил-1-этил-5-[(4-метил пиридин-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат.

5. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается путем ингибирования фосфодиэстеразы 4, включающая эффективное количество соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Применение соединения по п.1 при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается путем ингибирования фосфодиэстеразы 4.

7. Применение по п.6, в котором лекарственное средство предназначено для применения при лечении или предупреждении нарушения, которым является астма, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз или синдром раздраженной толстой кишки.

8. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается путем ингибирования фосфодиэстеразы 4, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1.

9. Способ по п.8, в котором патологическим состоянием или заболеванием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз или синдром раздраженной толстой кишки.

10. Комбинированный продукт для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается путем ингибирования фосфодиэстеразы 4, включающий:
(i) соединение по п.1; и
(ii) другое соединение, выбранное из группы, включающей (а) стероиды, (b) иммунодепрессантные агенты, (с) блокаторы рецепторов Т-клеток, (d) противовоспалительные лекарственные средства, (е) β2-адренергические агонисты и (f) антагонисты мускариновых рецепторов М3, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

11. Комбинированный продукт по п.10, где патологическое состояние или заболевание представляет собой астму, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз или синдром раздраженной толстой кишки.