СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОГО ВОДОРАСТВОРИМОГО ПРОИЗВОДНОГО БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2010 года по МПК C08F226/10 C07J53/00 A61K31/56 

Изобретение относится к способу получения полимерной водорастворимой формы биологически активного соединения - бетулоновой кислоты, которое может найти применение в пищевой, фармацевтической промышленности и в сельском хозяйстве.

Известно, что бетулоновая кислота и ее производные обладают широким спектром биологической активности, в частности, ряд производных бетулоновой кислоты обладает высокой анти-ВИЧ активностью [Толстиков А.Г. и др. Химия в интересах устойчивого развития, 2005, №13, С.22-26].

Основным недостатком бетулоновой кислоты и ее производных в плане использования их как лекарственных препаратов является практическая нерастворимость в воде, что затрудняет введение в организм.

Важным фактором, во многом определяющим эффективность нерастворимых в воде лекарственных веществ, является возможность получения их водорастворимых форм. Для решения этой проблемы могут быть применены несколько подходов: использование смесей растворителей (чаще всего диметилсульфоксида или спирта) с водой; получение водорастворимых производных, в том числе и солей; получение соединений включения с циклодекстринами и их производными; образование комплексов с амфифильными полимерами и включение исследуемых веществ в состав наночастиц - липосом и жировых эмульсий [Биоорганическая химия, 1998. Т.24, №10, С.787-793].

Известны также полимерные системы, содержащие биологически активные вещества, связанные с полимерной цепью гидролитически лабильной ковалентной связью, постепенно разрушающейся в условиях функционирования системы. Они находят применение в медицине для создания водорастворимых форм, транспортируемых в пораженный орган, что способствует уменьшению вводимой дозы препарата, увеличению времени его циркуляции в организме и снижению возможности проявления им общего побочного действия. Препараты на основе этих полимеров предназначены для введения в кровеносное русло инъекционным путем [Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения. М.: Академкнига, 2006. С.36].

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения полимерных водорастворимых форм тритерпеноидов, включающий взаимодействие тройного сополимера III, где k=65-95 мол.%; 1=0,1-34 мол. %; х=1,0-34,9 мол.%: R₁,-Н, СН₃; R₂-Н, СН₃; R₃-СН₃, C₂H₅; R₄-С₆Н₁₃-С₁₆Н₃₃; Hal=J, Br, Cl; ММ (7100)10³D, с тритерпеноидом, в том числе с бетулоновой кислотой, с получением целевого продукта II

где А - остаток тритерпеноида, в том числе бетулоновой кислоты, в органическом растворителе при концентрации тройного сополимера 1-30 мас.%, концентрации бетулоновой кислоты 0,05-3,4 мас.%; молярном соотношении звена, содержащего четвертичный азот, к бетулоновой кислоте от 1 до 10 [RU 2253657, опубл. 10.06.2005].

Недостатком данного способа является необходимость предварительного получения сложного по составу полимера-носителя, синтезируемого сополимеризацией трех исходных мономеров. Кроме того, к недостаткам данного способа следует отнести невозможность введения определенного, воспроизводимого количества бетулоновой кислоты в виде бетулонат аниона, так как при получении полимера-носителя, сополимеризацией трех разных мономеров, невозможно ввести в полимер определенное, воспроизводимое число четвертичных алкиламмониевых групп - m, что следует из формулы III, где m изменяется в очень широком интервале (0,1-33,9 мол.%).

Задачей изобретения является разработка простого способа получения водорастворимой формы бетулоновой кислоты, где в качестве полимера-носителя используют выпускаемый промышленностью поливиниловый спирт (ГОСТ 10779-78).

Известно, что водорастворимый полимер - поливиниловый спирт - является материалом медицинского назначения, находящим применение в качестве носителя лекарственных препаратов и компонентов кровезаменителей [RU 2328313, опубл. 10.07.2008].

Поставленная задача решается предлагаемым способом, заключающимся во взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с поливиниловым спиртом в водно-ацетоновом растворе в присутствии гидроксида калия или гидроксида натрия при соотношении хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта 2-10; при этом концентрация поливинилового спирта 1-3 мас.%.; концентрация гидроксида калия или натрия 0,5-2,0 мас.%.

Предлагаемый способ позволяет получить полимерное производное бетулоновой кислоты общей формулы (I)

где в качестве полимера-носителя используют поливиниловый спирт, при этом Ac - ацильный остаток бетулоновой кислоты

k=24,5-35,2 моль %, средневязкостная молекулярная масса (М)=(15,5-77,5)10³.

Способ осуществляют следующим образом.

В водный раствор поливинилового спирта (ГОСТ 10779-78) с концентрацией 1-3 мас.%, в присутствии гидроксида калия или натрия (0,5-2,0 мас%), охлажденный до 0°С, при перемешивании вводят раствор хлорангидрида бетулоновой кислоты в ацетоне при соотношении хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта 2-10. Целевой продукт выделяют из реакционной смеси фильтрованием. Дальнейшую очистку ацилированного поливинилового спирта проводят переосаждением его из водного раствора в этанол. Выход целевого продукта 79,4-83,5%. Образцы анализируют методом ИК-спектроскопии на наличие сложноэфирной связи. ИК-спектр соединения (I), ν, см^-1: 3392,5; 3070; 2944,8; 2869,5; 1750; 1705,7; 1643; 1456,9; 1378,7; 1244,8; 1137,3; 1022,4; 985,4; 941; 916,6; 871,2; 852,5; 764,9; 611,7.

Изобретение подтверждается конкретными примерами:

Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу вместимостью 50 мл, снабженную мешалкой, вводят 0,18 г (4 ммоль) поливинилового спирта в 5,6 мл воды и 0,11 г (2,8 ммоль) NaOH в 5 мл Н₂О. Раствор охлаждают до 0°С. Затем к данному раствору при перемешивании добавляют раствор 0,21 г (0,4 ммоль) хлорангидрида бетулоновой кислоты в 10 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат при комнатной температуре. Очистку ацилированного поливинилового спирта проводят переосаждением его из водного раствора в этанол. Выход целевого продукта 83,5%.

Пример 2. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но используют раствор 0,27 г (6,0 ммоль) поливиниловый спирта в 12,5 мл воды, вводят раствор 0,38 г (9 ммоль) NaOH в 13 мл воды и вводят 1,57 г (3,0 ммоль) хлорангидрида бетулоновой кислоты в 30 мл ацетона. Выход целевого продукта 79,4%.

Таким образом, разработан простой одностадийный способ получения водорастворимой формы бетулоновой кислоты, где в качестве полимера-носителя используют выпускаемый промышленностью поливиниловый спирт. Преимуществом предлагаемого способа является также возможность введения в полимер определенного количества остатков бетулоновой кислоты, связанного с ним ковалентной гидролитически лабильной связью.

Способ относится к способам получения биологически активных веществ, а именно к способу получения полимерной водорастворимой формы бетулоновой кислоты. Способ получения заключается в взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с поливиниловым спиртом в водно-ацетоновом растворе в присутствии гидроксида калия или гидроксида натрия. Соотношение хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта = 2-10. Концентрация поливинилового спирта 1-3 мас.%, концентрация гидроксида калия или натрия 0,5-2,0 мас.%. Способ в соответствии с изобретением позволяет упростить способ получения полимерного производного бетулоновой кислоты. Также способ дает возможность введения в полимер определенного количества остатков бетулоновой кислоты.

Способ получения полимерного водорастворимого производного бетулоновой кислоты, заключающийся во взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с поливиниловым спиртом в водно-ацетоновом растворе в присутствии гидроксида калия или гидроксида натрия, при соотношении хлорангидрид бетулоновой кислоты - звено поливинилового спирта 2-10, при этом концентрация поливинилового спирта 1-3 мас.%, концентрация гидроксида калия или натрия 0,5-2,0 мас.%.