НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО СОЛЬ Российский патент 2010 года по МПК C07C233/55 C07C233/63 C07C233/81 C07C235/24 C07C311/13 C07C311/21 C07C317/50 C07C323/63 C07D207/327 C07D209/08 C07D209/34 C07D211/14 C07D211/32 C07D211/70 C07D213/55 C07D213/56 C07D213/81 C07D213/82 C07D249/18 C07D257/04 A61P19/02 A61K31/167 

Изобретение относится к новому производному антраниловой кислоты или его соли, обладающим активностью, ингибирующей продуцирование металлопротеазы 13 матрикса (ММР-13).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Металлопротеазы матрикса являются семейством, состоящим из цинкзависимых протеаз, субстратами которых являются компоненты внеклеточного матрикса и которые активируются отщеплением пропептида после секреции. Более чем 20 членов семейства металлопротеаз матрикса было идентифицировано у человека, и их классифицируют как коллагеназы (ММР-1, 8, 13), желатиназы (ММР-2, 9), стромелизин (ММР-3, 10), матрилизин (ММР-7, 26), ММР мембранного типа (ММР-14, 15, 16, 17, 24, 25) согласно доменной структуре и субстратной специфичности. Сверхэкспрессию таких металлопротеаз матрикса наблюдают в различных раковых клетках, и считается, что они принимают участие в их пролиферации и метастазировании. К настоящему времени разработаны противораковые агенты, которые ингибируют металлопротеазы матрикса (непатентный документ 1).

Ингибиторы металлопротеазы матрикса были исследованы в качестве терапевтических агентов для лечения ревматоидного артрита и остеоартрита. Суставной хрящ состоит из коллагеновой сетки хряща типа II, в которой удерживаются протеогликаны хряща, такие как аггрекан и гиалуроновая кислота. Металлопротеаза матрикса принимает участие в поддержании внеклеточного матрикса. Когда металлопротеаза матрикса и TIMP (тканевый ингибитор металлопротеаз), их эндогенный ингибитор, находятся не в равновесии и присутствие металлопротеазы матрикса становится избыточным, может развиваться деструкция хрящей и костей. Особенно когда коллагеновые волокна повреждаются, суставы подвергаются прогрессирующей деструкции, что наблюдается при ревматоидном артрите и остеоартрите. Соответственно, предполагают, что длительное подавление развития деструкции хрящей при ревматоидном артрите и остеоартрите можно обеспечить ингибированием избыточной металлопротеазы матрикса (непатентный документ 2).

При остеоартрите повышается также продуцирование интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF) α и внеклеточный матрикс разрушается. Продуцирование металлопротеазы матрикса дополнительно повышается продуктами разрушения коллагена типа II и фибронектина, приводя к развитию разрушения матрикса в хрящах. Когда такое повреждение матрикса превышает некоторую пороговую величину, характер клеток хрящей патологически изменяется и деструкция сустава продолжает развиваться. ММР-13 играет доминантную роль в этом разрушении коллагена типа II (непатентный документ 3).

Непатентный документ 1: Current Oncology Reports, Vol. 6, page 96-102, 2004.

Непатентный документ 2: Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 60, page 62-67, 2001.

Непатентный документ 3: Biochemical Society Symposia, Vol. 70, page 115-123, 2003.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существует насущная потребность в лекарственных средствах, ингибирующих продуцирование металлопротеаз матрикса, особенно ММР-13.

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и в результате этого обнаружили, что производное антраниловой кислоты, представленное общей формулой (1)

[Формула 1]

где R¹ представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу; R² представляет собой фенил, циклоалкил или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; R³ представляет собой фенил, циклоалкил, циклоалкенил, моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; Х¹ представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, или связь; при условии, что, когда Х¹ представляет собой сульфонильную группу и Х⁴ представляет собой связь, Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена; Х³ представляет собой атом кислорода, атом серы или связь; Х⁴ представляет собой группу, представленную общей формулой -Х⁵-Х⁶- или -Х⁶-Х⁵-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R³; и Х⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, сульфинильную группу или сульфонильную группу или связь; Х⁶ представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, или связь, или его соль, обладает активностью, ингибирующей продуцирование ММР-13 и, таким образом, создали настоящее изобретение.

Новое производное антраниловой кислоты или его соль настоящего изобретения обладает активностью, ингибирующей продуцирование ММР-13 и, следовательно, является пригодным в качестве, например, терапевтического агента для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, рака и других заболеваний, в которые вовлечена ММР-13.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже соединения настоящего изобретения описаны подробно.

В настоящем описании, если не оговорено особо, атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому иода; алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил; низшая алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; алкенильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-12алкенильной группе, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; алкинильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-12алкинильной группе, такой как этинил, 2-пропинил и 2-бутинил; циклоалкильная группа относится, например, к С_3-8циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; циклоалкенильная группа относится, например, к С_3-8циклоалкенильной группе, такой как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил; алкиленовая группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6алкиленовой группе, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен и гексилен; алкениленовая группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6алкениленовой группе, такой как винилен, пропенилен, 2-бутенилен и 2-бутенилен; алкинилиновая группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6алкиниленовой группе, такой как этинилен, пропинилен, 1-бутинилен и 2-бутинилен; арильная группа относится, например, к такой группе как фенил и нафтил; аралкильная группа относится, например, к ар-С_1-6алкильной группе, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенетил и нафтилметил; алкоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6алкилоксигруппе, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; арилоксигруппа относится, например, к такой группе как фенокси и нафтокси; алкоксиалкильная группа относится, например, к С_1-6алкилокси-С_1-6алкильной группе, такой как метоксиметил и 1-этоксиэтил; и аралкилоксиалкильная группа относится, например, к ар-С_1-6алкилокси-С_1-6алкильной группе, такой как бензилоксиметил и фенетилоксиметил;

ацильная группа относится, например, к формильной группе, линейной или разветвленной С_2-12алканоильной группе, такой как ацетил, пропионил и изовалерил, ар-С_1-6алкилкарбонильной группе, такой как бензилкарбонил, циклической углеводородной карбонильной группе, такой как бензоил и нафтоил, гетероциклической карбонильной группе, такой как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил, сукцинильной группе, глутарильной группе, малеильной группе, фталоильной группе и линейной или разветвленной α-аминоалканоильной группе, образованной из аминокислоты (примеры аминокислот включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин), у которой N-концевая группа может быть необязательно защищена; алкилоксикарбонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12алкилоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и трет-пентилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильная группа относится, например, к ар-С_1-6алкилоксикарбонильной группе, такой как бензилоксикарбонильная и фенетилоксикарбонильная группа; арилоксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как фенилоксикарбонил;

ацилоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6алканоилоксигруппе, такой как ацетилокси и пропионилокси, и ароилоксигруппе, такой как бензоилокси; ацилалкильная группа относится, например, к такой группе как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, п-метоксибензоилметил и 1-бензоилэтил; ацилоксиалкильная группа относится, например, к такой группе как ацетоксиметил, пропионилоксиметил и пивалоилоксиметил; алкилтиоалкильная группа относится, например, к С_1-6алкилтио-С_1-6алкильной группе, такой как метилтиометил, этилтиометил и пропилтиометил; арилтиогруппа относится, например, к такой группе как фенилтио; алкансульфонильная группа относится, например, к С_1-6алкансульфонильной группе, такой как метансульфонил, этансульфонил и пропансульфонил; арилсульфонильная группа относится, например, к такой группе как бензолсульфонил, толуолсульфонил и нафталинсульфонил; алкансульфонилоксигруппа относится, например, к С_1-6алкансульфонилоксигруппе, такой как метансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппа относится, например, к такой группе как бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси; арилтиоалкильная группа относится, например, к такой группе как фенилсульфенилметил и 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил; арилсульфонилалкильная группа относится, например, к такой группе как п-толуолсульфонилэтил; и алкансульфонамидогруппа относится, например, к С_1-6алкансульфонамидогруппе, такой как метансульфонамид и этансульфонамид.

Кислородсодержащая гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как 2-тетрагидропиранил и 2-тетрагидрофуранил; серосодержащая гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как тетрагидротиопиранил; гетероциклилоксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил; азотсодержащая гетероциклилалкильная группа относится, например, к такой группе как фталимидометил и сукцинимидометил; замещенная силильная группа относится, например, к такой группе как триметилсилил, триэтилсилил и трибутилсилил; и алкилсилилалкильная группа относится, например, к такой группе как 2-(триметилсилил)этил.

Моноциклическая гетероциклическая группа относится, например, к азотсодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атом(ы) азота в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, такой как пирролильная, пирролинильная, пирролидинильная, пиперидильная, пиперазинильная, имидазолильная, пиразолильная, пиридильная, тетрагидропиридильная, пиридазинильная, пиразинильная, пиримидинильная, тетразолильная, имидазолинильная, имидазолидинильная, пиразолинильная и пиразолидинильная группа; кислородсодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, такой как фурильная и пиранильная группа; серосодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, такой как тиенильная группа; азот- и кислородсодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атомы азота и кислорода в качестве гетероатомов-членов кольца, такой как оксазолильная, оксадиазолильная, изоксазолильная и морфолинильная группа; азот- и серосодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атомы азота и серы в качестве гетероатомов-членов кольца, такой как тиазолильная, изотиазолильная, тиадиазолильная и тиоморфолинильная группа; и кислород- и серосодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атомы кислорода и серы в качестве гетероатомов-членов кольца, такой как тиоксанильная группа.

Бициклическая гетероциклическая группа относится, например, к азотсодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только 1-3 атома азота в качестве гетероатома указанного кольца, такой как индолильная, индолинильная, 2-оксоиндолинильная, изоиндолильная, индолизинильная, бензимидазолильная, бензотриазолильная, индазолильная, хинолильная, тетрагидрохинолинильная, тетрагидроизохинолинильная, хинолизинильная, изохинолильная, фталазинильная, нафтиридинильная, хиноксалинильная, дигидрохиноксалинильная, хиназолинильная, циннолинильная, хинуклидинильная и 2,3-дигидробензопирролильная группа; кислородсодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензофуранильная, изобензофуранильная, хроменильная, хроманильная, изохроманильная, бензо-1,3-диоксолильная, бензо-1,4-диоксанильная и 2,3-дигидробензофуранильная группа; серосодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензотиенильная и 2,3-дигидробензотиенильная группа; азот- и кислородсодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) азота и кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензоморфолинильная и бензоморфолонильная группа; и азот- и серосодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) азота и серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензотиазолильная и бензотиадиазолильная группа.

Гетероциклическая группа относится, например, к моноциклической гетероциклической группе; бициклической гетероциклической группе; трициклической гетероциклической группе, такой как тиантренил, ксантенил, феноксатиинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.

Циклической аминогруппой может быть, например, насыщенная циклическая аминогруппа и ненасыщенная аминогруппа, она может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода и атом серы и атом углерода в виде карбонила в кольце и может быть моноциклической, бициклической или трициклической; и более конкретно она относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей один атом азота, такой как азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролин-1-ил, пиррол-1-ил, дигидропиридин-1-ил, тетрагидропиридин-1-ил, пиперидин-1-ил, дигидроазепин-1-ил и пергидроазепин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей 2 атома азота, такой как имидазол-1-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,4-дигидропиразин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, пергидропиразин-1-ил и гомопиперазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей 3 или более атомов азота, такой как 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2-дигидро-1,2,4-триазин-1-ил и пергидро-S-триазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома серы помимо атома(ов) азота, такой как оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, морфолин-4-ил, тиазолидин-3-ил, тиазолидин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, гомотиоморфолин-4-ил и 1,2,4-тиазиазолин-2-ил; насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической аминогруппе, такой как изоиндолин-2-ил, индолин-1-ил, 1Н-индазол-1-ил, 1Н-индол-1-ил, 1Н-бензимидазол-1-ил, пурин-7-ил, тетрагидрохинолин-1-ил и тетрагидроизохинолин-2-ил; и насыщенной или ненасыщенной 5-12-членной спироциклической или мостиковой циклической аминогруппе, такой как 5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил, 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 2,8-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил и 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил.

Аминозащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы аминогруппы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Иминозащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы иминогруппы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Гидроксизащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы гидроксильной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, серосодержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Карбоксизащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы карбоксильной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу, ацилалкильную группу, арилтиоалкильную группу, арилсульфонилалкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, алкилсилилалкильную группу, ацилоксиалкильную группу, азотсодержащую гетероциклилалкильную группу, циклоалкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиоалкильную группу, алкенильную группу и замещенную силильную группу.

Фенольная гидроксизащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы фенольной гидроксильной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 246-287, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, серосодержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Тиолзащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы тиольной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 454-493, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу и замещенную силильную группу.

Ацетилензащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы ацетилена, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 654-659, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают замещенную силильную группу.

Примеры уходящей группы включают атом галогена, алкансульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу и ацилоксигруппу.

Соль соединения общей формулы [1] включает обычно известные соли, образованные основной группой, такой как аминогруппа, или кислотной группой, такой как фенольная гидроксильная группа или карбоксильная группа.

Примеры солей, образованных основной группой, включают соли минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота, и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей, образованные кислотной группой, включают соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соль аммония и соли группы азотсодержащих органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Кроме того, в качестве предпочтительных солей соединения общей формулы [1] включены фармакологически приемлемые соли.

Фенильные, циклоалкильные и гетероциклические группы R² в настоящем изобретении могут быть необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы, сульфогруппы, фосфорильной группы, алкансульфонильной группы, алкансульфонамидогруппы, ацетамидогруппы, карбамоильной группы, карбоксильной, амино и гидроксильной групп, которые могут быть необязательно защищены алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, циклической амино, аралкильной и гетероциклической группами, которые могут быть необязательно замещенными.

Фенильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, моноциклические гетероциклические и бициклические гетероциклические группы в R³ могут быть необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы, сульфогруппы, фосфорильной группы, аминогруппы, алкансульфонильной группы, алкансульфонамидогруппы, ацетамидогруппы, диметиламиногруппы, карбамоильной группы, карбоксильной и гидроксильной групп, которые могут быть необязательно защищены алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, арилокси, циклической амино, аралкильной и гетероциклической группами, которые могут быть необязательно замещенными.

Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы в Х² и Х⁶ могут быть необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, сульфогруппы, фосфорильной группы, алкансульфонильной группы, алкансульфонамидогруппы, ацетамидогруппы, карбамоильной группы, карбоксильной, амино и гидроксильной группами, которые могут быть необязательно защищены алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, циклической амино, аралкильной и гетероциклической группами, которые могут быть необязательно замещенными.

Примеры заместителя указанных выше алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, циклической амино, аралкильной и гетероциклической групп, которые могут быть необязательно замещены, включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу, сульфогруппу, фосфорильную группу, циклическую аминогруппу, алкансульфонильную группу, алкансульфонамидогруппу, ацетамидогруппу, аралкильную группу, карбамоильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, арильную группу, гетероциклическую группу и карбоксильную, амино и гидроксильную группы, которые могут быть необязательно защищенными.

Среди соединений настоящего изобретения предпочтительные соединения включают следующие соединения.

Соединения, у которых R¹ представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.

Соединения, у которых R² представляет собой фенильную, С_5-7циклоалкильную или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, являются предпочтительными, соединения, у которых R² представляет собой фенильную или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, которая может быть необязательно защищена, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкенильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкинильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена, циклической аминогруппы, которая может быть необязательно замещена, аралкильной группы, которая может быть необязательно замещена, и гетероциклической группы, которая может быть необязательно замещена, являются более предпочтительными, соединения, у которых R² представляет собой фенильную или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, нитрогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкенильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена, циклической аминогруппы, которая может быть необязательно замещена, и моноциклической гетероциклической группы, которая может быть необязательно замещена, являются еще более предпочтительными, и соединения, у которых R² представляет собой фенильную группу, кислородсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, серосодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, и азот- и серосодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) азота и серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца; и эти группы могут быть необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, циклической аминогруппы и азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, содержащей только атом(ы) азота в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, являются еще более предпочтительными.

Соединения, у которых R³ представляет собой фенильную, С_5-7циклоалкильную, С_5-7циклоалкенильную или моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, являются предпочтительными, соединения, у которых R³ представляет собой фенильную, моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, гидроксильной группы, алкансульфонильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена, арилоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, и гетероциклической группы, которая может быть необязательно замещена, являются более предпочтительными, соединения, у которых R³ представляет собой фенильную, моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, и алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, являются еще более предпочтительными, и соединения, у которых R³ представляет собой фенильные группы, азотсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только 1-3 атома азота в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, кислородсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, или серосодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца; причем эти группы могут быть необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, и алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, являются еще более предпочтительными.

Соединения, у которых Х¹ представляет собой карбонильную группу, являются предпочтительными.

Соединения, у которых Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из алкильной и фенильной группы, которая может быть необязательно замещена, или связь, являются предпочтительными, соединения, у которых Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую, алкиниленовую группу или связь, являются более предпочтительными, и соединения, у которых Х² представляет собой алкиленовую группу, алкениленовую группу или связь, являются еще более предпочтительными.

Соединения, у которых Х³ представляет собой атом кислорода или связь, являются предпочтительными, и соединения, у которых Х³ представляет собой связь, являются более предпочтительными.

Когда Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, соединения, у которых Х³ представляет собой атом кислорода, являются предпочтительными.

Соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -Х⁶-Х⁵-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³, и Х⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, сульфинильную группу, сульфонильную группу или связь; Х⁶ представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, или связь, являются предпочтительными.

Соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -Х^6р-Х^5р-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³, и Х^5р представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу или связь; и Х^6р представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, являются предпочтительными, соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -Х^6р-X^5q-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5q представляет собой атом кислорода, атом серы или связь; Х^6р имеет такие же значения, как указано выше, являются более предпочтительными, и соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6q-X^5r-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5r представляет собой связь; и X^6q представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, являются еще более предпочтительными. Соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6r-X^5p-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^6r представляет собой связь и X^5p имеет значения, указанные выше, являются предпочтительными, и соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6r-X^5s-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5s представляет собой атом кислорода или связь; и X^6r имеет значения, указанные выше, являются более предпочтительными.

Примеры типичных соединений среди соединений настоящего изобретения включают соединения нижеследующих таблиц 1-6:

Таблица 1 R³ R³ Фенил 2-Хлорфенил 4-(трет-Бутил)фенил 3-Хлорфенил Тиазол-2-ил 4-Хлорфенил Тиофен-2-ил 3,5-Дихлорфенил Бензофуран-2-ил 3,4-Дихлорфенил Бензофуран-5-ил 2,3-Дихлорфенил 1Н-Бензимидазол-1-ил 2,4-Дихлорфенил 1Н-Индол-1-ил 2,5-Дихлорфенил 1Н-Индол-5-ил 3-Хлор-2-фторфенил 1Н-Индол-4-ил 5-Хлор-2-фторфенил 4-(Метансульфонил)фенил 2-Хлор-6-фторфенил Бензотиофен-2-ил 3-Хлор-4-фторфенил Бензотиофен-5-ил 4-Гидроксифенил 3-Нитрофенил 3-Хлор-4-гидроксифенил 4-Нитрофенил 3-Цианофенил 4-Ацетилфенил 4-Цианофенил 2-Фторфенил 2-метилфенил 3-Фторфенил 3-Метилфенил 4-Фторфенил 4-Метилфенил 2,3-Дифторфенил 2,3-Диметилфенил 2,6-Дифторфенил 2,6-Диметилфенил 3,4-Дифторфенил 3,4-Диметилфенил 2,5-Дифторфенил 3,5-Диметилфенил-4-гидроксифенил 3,5-Дифторфенил 3-Фтор-4-метилфенил 2,4-Дифторфенил 4-Фтор-2-метилфенил 2-Метоксифенил 3-Хлор-2-метилфенил 3-Метоксифенил 3-Хлор-4-метилфенил 4-Метоксифенил 3-Хлор-2-метилфенил 5-Хлор-2-метоксифенил 2-Феноксифенил 3-Хлор-4-метоксифенил 4-Феноксифенил 2-Изопропоксифенил 4-Бензоилфенил 4-Изопропоксифенил Индолин-1-ил 2-(Трифторметокси)фенил 2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил 3-(Трифторметокси)фенил Бензо[1,3]диоксол-5-ил 4-(Трифторметокси)фенил 4-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил 4-Фенилпиперидин-1-ил 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2-ил 4-Бензилпиперидин-1-ил  

Таблица 2 R³ X⁴ R³ X⁴ Фенил СН₂ 3-(Трифторметокси)фенил O Фенил СН=СН 4-(Трифторметокси)фенил O Фенил С≡С 3-Фтор-4-метилфенил O Фенил О 4-Фтор-2-метилфенил O Фенил S 3-Хлор-4-фторфенил O Фенил NH 5-Хлор-2-метилфенил O Фенил (CH₂)₂ 3-(Трифторметил)фенил O Фенил (CH₂)₃ 4-(Трифторметил)фенил O Фенил (CH₂)₄ 2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил O Фенил CH₂O Бензофуран-5-ил O Фенил (CH₂)₂O Бензотиофен-5-ил O Фенил (CH₂)₃O Циклогексил (СН₂)₂ Фенил CH₂S Циклогексил (СН₂)₃ Фенил SCH₂ 2-Метилфенил СН=СН Циклогексил CH=CH 4-Фторфенил СН=СН Циклогексил CH₂CH=СН 3-Фтор-4-метилфенил СН=СН Циклогексил O 3-Нитрофенил СН=СН 2-фторфенил O 4-Ацетилфенил СН=СН 3-Фторфенил O 3-Метоксифенил СН=СН 4-Фторфенил O 4-Метоксифенил СН=СН 2,3-Дифторфенил O 3-Хлорфенил СН=СН 2,4-Дифторфенил O 2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил СН=СН 2,5-Дифторфенил O Бензофуран-5-ил СН=СН 2,6-Дифторфенил O Бензотиофен-5-ил СН=СН 3,4-Дифторфенил O Бензо[1,3]диоксол-5-ил СН=СН 3,5-Дифторфенил O 2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил СН=СН 2-Хлорфенил O 4-(Трифторметил)фенил СН=СН 3-Хлорфенил O 2,4-Дифторфенил СН=СН 4-Хлорфенил O 3,5-Дифторфенил СН=СН 2,3-Дихлорфенил O 3,5-Дихлорфенил СН=СН 2,4-Дихлорфенил O 4-Гидроксифенил СН=СН 2,5-Дихлорфенил O 4-(Трифторметокси)фенил СН=СН 2,6-Дихлорфенил O 4-Нитрофенил СН=СН 3,4-Дихлорфенил O 2-Метилфенил (СН₂)₂ 3,5-Дихлорфенил O 4-Фторфенил (СН₂)₂ 3-Нитрофенил O 3-фтор-4-метилфенил (СН₂)₂ 4-Нитрофенил O 4-Этилфенил (СН₂)₂ 2-Метилфенил O 3-Метоксифенил (СН₂)₂ 3-Метилфенил O 4-(Трифторметил)фенил (СН₂)₂ 4-Метиленил O 3-Хлорфенил (СН₂)₂ 2,3-Диметилфенил O Бензофуран-5-ил (СН₂)₂ 2,6-Диметилфенил O 3,5-Дифторфенил (СН₂)₂ 3,4-Диметилфенил O 4-(Трифторметокси)фенил (СН₂)₂

Таблица 3 Х¹ Х²-Х³ R² X¹ Х²-Х³ R² С=О Связь Циклогексил С=О Связь Бензофуран-5-ил С=О Связь 2-Фторфенил С=О Связь Бензотиофен-2-ил С=О Связь 3-Фторфенил С=О Связь Бензотиофен-3-ил С=О Связь 4-Фторфенил С=О Связь Бензотиофен-5-ил С=О Связь 2,4-Дифторфенил С=О Связь Бензотиазол-2-ил С=О Связь 2,6-Дифторфенил С=О Связь Бензо[1,3]диоксол-5-ил С=О Связь 3,4-Дифторфенил С=О Связь 2,3-Дигидробензо[1,4]
диоксин-6-ил С=О Связь 3,5-Дифторфенил С=О Связь 6-Морфолинопиридин-3-ил С=О Связь 2-Хлорфенил С=О Связь 1-Фенил-1Н-пиразол-5-ил С=О Связь 3-Хлорфенил С=О Связь 6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 4-Хлорфенил С=О Связь 6-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 2,4-Дихлорфенил С=О Связь 5-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 2,6-Дихлорфенил С=О Связь 2-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-4-ил С=О Связь 3,4-Дихлорфенил С=О Связь 3-Фенилизоксазол-5-ил С=О Связь 3,5-Дихлорфенил С=О Связь 3-Фенил-1Н-пиразол-5-ил С=О Связь 2-Метилфенил С=О Связь 6-фенилпиримидин-4-ил С=О Связь 3-Метилфенил С=О Связь 2-(Трифторметил)
фенил С=О Связь 4-Метилфенил С=О Связь 3-(Трифторметил)
фенил С=О Связь 2,3-Диметилфенил С=О Связь 4-(Трифторметил)
фенил С=О Связь 3,4-Диметилфенил С=О Связь 2,4-Бис(трифторметил)
фенил С=О Связь 3,5-Диметилфенил С=О Связь 3,5-Бис(трифторметил)
фенил С=О Связь 3-Нитрофенил С=О СН=СН(Е) Фенил С=О Связь 4-Нитрофенил С=О СН=СН(Е) 3,4-Диметоксифенил С=О Связь 2-Гидроксифенил С=О СН₂ Фенил С=О Связь 4-Гидроксифенил С=О СН₂О Фенил С=О Связь 3-Бифенил С=О СН₂СН=СН(Е) Фенил С=О Связь 4-Бифенил С=О С(СН₃)=СН(Е) Фенил С=О Связь Тиофен-2-ил С=О (СН₂)₂ Фенил С=О Связь Бензофуран-2-ил С=О (СН₂)₃ Фенил С=О Фенил SO₂ Связь Фенил       SO₂ СН=СН Фенил

Таблица 4 Х¹ Х²-Х³ R² X¹ Х²-Х³ R² С=О Связь Циклогексил С=О Связь 2-Фенилтиазол-4-ил С=О Связь 2-Фторфенил С=О Связь Бензо[1,3]диоксол-5-ил С=О Связь 3-Фторфенил С=О Связь 2,3-дигидробензо[1,4]
диоксин-6-ил С=О Связь 4-Фторфенил С=О Связь 1-Метил-1Н-бензотриазол-5-ил С=О Связь 2,4-Дифторфенил С=О Связь 6-Морфолинопиридин-3-ил С=О Связь 2,6-Дифторфенил С=О Связь 6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 3,4-Дифторфенил С=О Связь 6-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 3,5-Дифторфенил С=О Связь 5-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 2-Хлорфенил С=О Связь 2-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-4-ил С=О Связь 3-Хлорфенил С=О Связь 5-(Тиофен-2-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 4-Хлорфенил С=О Связь 3-Фенилизоксазол-5-ил С=О Связь 2,4-Дихлорфенил С=О Связь 3-Фенил-1Н-пиразол-5-ил С=О Связь 2,6-Дихлорфенил С=О Связь 3-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил С=О Связь 3,4-Дихлорфенил С=О Связь 4-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил С=О Связь 3,5-Дихлорфенил С=О Связь 3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил С=О Связь 3-Метоксифенил С=О Связь 2-(Трифторметил)
фенил С=О Связь 4-Метоксифенил С=О Связь 3-(Трифторметил)
фенил С=О Связь 2-Метилфенил С=О Связь 4-(Трифторметил)
фенил С=О Связь 3-Метилфенил С=О Связь 2,4-Бис(трифторметил)
фенил С=О Связь 4-Метилфенил С=О Связь 3,5-Бис(трифторметил)
фенил С=О Связь 2,3-Диметилфенил С=О СН=СН(Е) Фенил С=О Связь 3,4-Диметилфенил С=О СН=СН(Е) 3-Хлорфенил С=О Связь 3,5-Диметилфенил С=О СН=СН(Е) 4-Хлорфенил С=О Связь 2-Бифенил С=О СН=СН(Е) 3,4-Дихлорфенил С=О Связь 3-Бифенил С=О СН=СН(Е) 3-Метоксифенил С=О Связь 4-Бифенил С=О СН=СН(Е) Тиофен-2-ил С=О Связь 4-Морфолинофенил С=О СН=СН(Е) Бензо[1,3]диоксол-5-ил С=О Связь 3-Нитрофенил С=О СН=СН(Е) 3,4-Диметоксифенил С=О Связь 4-Нитрофенил С=О СН=СН(Е) 3-Нитрофенил С=О Связь 2-Гидроксифенил С=О СН=СН(Е) 4-Гидроксифенил С=О Связь Тиофен-2-ил С=О СН₂СН=СН(Е) Фенил С=О Связь Бензофуран-2-ил С=О С(СН₃)=СН(Е) Фенил С=О Связь Бензофуран-5-ил С=О (СН₂)₂ Фенил С=О Связь Бензотиофен-2-ил С=О (СН₂)₃ Фенил С=О Связь Бензотиофен-3-ил С=О СН₂О Фенил С=О Связь Бензотиофен-5-ил SO₂ СН₂ Фенил С=О Связь Бензотиазол-2-ил SO₂ СН=СН Фенил С=О Связь 6-Фенилпиримидин-4-ил      

Таблица 5 Х¹ Х²-Х³ R² X¹ Х²-Х³ R² С=О Связь 2-Фторфенил С=О Связь Бензотиофен-5-ил С=О Связь 3-Фторфенил С=О Связь Бензотиазол-2-ил С=О Связь 4-Фторфенил С=О Связь Бензо[1,3]диоксол-5-ил С=О Связь 2,4-Дифторфенил С=О Связь 2,3-Дигидробензо[1,4]
диоксин-6-ил С=О Связь 2,6-Дифторфенил С=О Связь 4-Морфолинофенил С=О Связь 3,4-Дифторфенил С=О Связь 6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 3,5-Дифторфенил С=О Связь 6-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 2-Хлорфенил С=О Связь 5-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил С=О Связь 3-Хлорфенил С=О Связь 2-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-4-ил С=О Связь 4-Хлорфенил С=О Связь 3-Фенилизоксазол-5-ил С=О Связь 2,4-Дихлорфенил С=О Связь 3-Фенил-1Н-пиразол-5-ил С=О Связь 2,6-Дихлорфенил С=О Связь 3-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил С=О Связь 3,4-Дихлорфенил С=О Связь 4-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил С=О Связь 3,5-Дихлорфенил С=О Связь 6-фенилпиримидин-4-ил С=О Связь 3-Метоксифенил С=О Связь 2-(Трифторметил)фенил С=О Связь 4-Метоксифенил С=О Связь 3-(Трифторметил)фенил С=О Связь 2-Метилфенил С=О Связь 4-(Трифторметил)фенил С=О Связь 3-Метилфенил С=О Связь 2,4-Бис(трифторметил)
фенил С=О Связь 4-Метилфенил С=О Связь 3,5-Бис(трифторметил)
фенил С=О Связь 2,3-Диметилфенил С=О СН=СН(Е) Фенил С=О Связь 3,4-Диметилфенил С=О СН=СН(Е) 3-Хлорфенил С=О Связь 3,5-Диметилфенил С=О СН=СН(Е) 4-Хлорфенил С=О Связь 3-Нитрофенил С=О СН=СН(Е) 3,4-Дихлорфенил С=О Связь 2-Гидроксифенил С=О СН=СН(Е) 3-Метоксифенил С=О Связь 4-Гидроксифенил С=О СН=СН(Е) Тиофен-2-ил С=О Связь 2-Бифенил С=О СН=СН(Е) Бензо[1,3]диоксол-5-ил С=О Связь 3-Бифенил С=О СН=СН(Е) 3,4-Диметоксифенил С=О Связь 4-Бифенил С=О СН=СН(Е) 3-Нитрофенил С=О Связь Бензофуран-2-ил С=О СН=СН(Е) 4-Гидроксифенил С=О Связь Бензофуран-5-ил С=О СН₂СН=СН(Е) Фенил С=О Связь Бензотиофен-2-ил С=О С(СН₃)=СН(Е) Фенил С=О Связь Бензотиофен-3-ил С=О (СН₂)₂ Фенил С=О Фенил SO₂ СН=СН Фенил

Таблица 6 R³-X⁴- -X²-X³-R² 3-Хлорфенил 4-Фторфенил 3-Хлорфенил 4-Нитрофенил 3-Хлорфенил 4-(Трифторметил)фенил 3-Хлорфенил 4-Гидроксифенил 3-Хлорфенил 2,3-Диметилфенил 3-Хлорфенил Бензотиазол-2-ил 3-Хлорфенил 5-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил 3-Хлорфенил Бензо[1,3]диоксол-5-ил 3-Хлорфенил 2-Фенилвинил 2,4-Дифторфенил 4-Фторфенил 2,4-Дифторфенил 4-(Трифторметил)фенил 2,4-Дифторфенил 2,3-Диметилфенил 2,4-Дифторфенил Бензотиазол-2-ил 2,4-Дифторфенил 5-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил 2,4-Дифторфенил 2-Фенилвинил 4-Гидроксифенил 4-фторфенил 4-Гидроксифенил 4-(Трифторметил)фенил 4-Гидроксифенил Бензотиазол-2-ил 4-Гидроксифенил 5-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил 4-Гидроксифенил 2-Фенилвинил Бензофуран-2-ил 4-Фторфенил Бензофуран-2-ил 4-(Трифторметил)фенил Бензофуран-2-ил 2,3-Диметилфенил Бензофуран-2-ил Бензо[1,3]диоксол-5-ил Бензофуран-2-ил 2-Фенилвинил Бензо[1,3]диоксол-5-ил 4-(Трифторметил)фенил Бензо[1,3]диоксол-5-ил 2,3-Диметилфенил Бензо[1,3]диоксол-5-ил Бензотиазол-2-ил Бензо[1,3]диоксол-5-ил Бензо[1,3]диоксол-5-ил Бензо[1,3]диоксол-5-ил 2-Фенилвинил 2-(3-Метоксифенил)винил 4-Фторфенил 2-(3-Метоксифенил)винил 4-Нитрофенил 2-(3-Метоксифенил)винил Бнзотиазол-2-ил 2-(3-Метоксифенил)винил 2,3-Диметилфенил 2-(3-Метоксифенил)винил Бензо[1,3]диоксол-5-ил 2-(3-Метоксифенил)винил 5-(1Н-Пиррол-1-ил)пиридин-3-ил 2-(3-Метоксифенил)винил 2-Фенилвинил

Кроме того, когда любой изомер (например, оптический изомер, геометрический изомер, таутомер и тому подобное) присутствует в соединениях общей формулы [1] или их солях, настоящее изобретение включает эти изомеры и, кроме того, включает сольваты, гидраты и кристаллы различных типов.

Затем, описаны способы получения соединений настоящего изобретения.

Соединение настоящего изобретения можно получить комбинацией способов, хорошо известных per se вместе, но, например, можно получить по способам получения, показанным ниже.

[Способ получения 1]

«В формуле R^1a представляет собой карбоксизащитную группу; R^3a представляет собой фенильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, связанную через являющийся членом кольца атом углерода, причем любая из этих групп может быть необязательно замещена; R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; Х⁷ представляет собой алкиленовую группу, которая может быть необязательно замещена; L¹ представляет собой уходящую группу; и R², X¹, X² и Х³ имеют значения, указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [3a] известными являются, например, пиридин-3-бороновая кислота, 3-(метансульфонамид)фенилбороновая кислота, тиофен-2-бороновая кислота, бензофуран-2-бороновая кислота и 3-метоксифенилбороновая кислота. В качестве соединения общей формулы [3b] известным является, например, 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуран. Кроме того, соединения общей формулы [3a] и [3b] можно получить из соответствующих галогенсоединений по методу, например, описанному в JP-A-2003-206290.

Соединения общей формулы [1a] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [3a] или [3b] в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие лиганда.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры основания, необязательно применяемого в данной реакции, включают неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалийфосфат, и органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 2-5 моль на моль соединения общей формулы [2].

Применяемый в данной реакции палладиевый катализатор включает металлический палладий, такой как палладий на угле и палладиевая чернь; неорганические соли палладия, такие как хлорид палладия; органические соли палладия, такие как ацетат палладия; палладийорганический комплекс, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)хлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и иммобилизованный на полимере палладийорганический комплекс, такой как нанесенный на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладий(II) и нанесенный на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II), причем эти катализаторы можно применять в комбинации. Применяемым количеством палладиевого катализатора может быть 0,00001-1 моль, предпочтительно 0,001-0,1 моль на моль соединения общей формулы [2].

Лиганд, необязательно применяемый в данной реакции, включает триалкилфосфины, такие как триметилфосфин и три-трет-бутилфосфин; трициклоалкилфосфины, такие как трициклогексилфосфин; триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и тритолилфосфин; триалкилфосфиты, такие как триметилфосфит, триэтилфосфит и трибутилфосфит; трициклоалкилфосфиты, такие как трициклогексилфосфит; триарилфосфит, такой как трифенилфосфит; соли имидазолия, такие как хлорид 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)имидазолия; дикетоны, такие как ацетилацетон и октафторацетилацетон; амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и триизопропиламин; 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, эти лиганды можно необязательно применять в комбинации. Применяемым количеством лиганда может быть 0,00001-1 моль, предпочтительно 0,001-0,1 моль на моль соединения общей формулы [2].

Применяемым количеством соединения общей формулы [3a] или [3b] может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения формулы [2].

Данную реакцию можно, предпочтительно, проводить в атмосфере инертного газа (например, азота, аргона) при 40-170°С в течение от 1 минуты до 96 часов.

[Способ получения 2]

«В формуле R^3b представляет собой фенильную или моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, связанную с являющимся членом кольца атомом углерода, причем любая из этих групп может быть необязательно замещена; и R⁵ представляет собой низшую алкильную группу; R^1a, R², X¹, X², X³ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [4] известными являются, например, 2-(трибутилолово)тиазол и 2-(трибутилолово)фуран.

Соединения общей формулы [1b] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [4] в присутствии или в отсутствие оксида серебра и в присутствии палладиевого катализатора.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Применяемый в данной реакции палладиевый катализатор включает палладийорганические комплексы, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)хлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и иммобилизованный на полимере палладийорганический комплекс, такой как нанесенный на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладий(II) и нанесенный на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II), причем эти катализаторы можно необязательно применять в комбинации. Применяемым количеством палладиевого катализатора может быть 0,00001-1 моль, предпочтительно 0,001-0,1 моль на моль соединения общей формулы [2].

Количество оксида серебра, необязательно применяемого в данной реакции, может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль, на моль соединения общей формулы [2].

Применяемым количеством соединения общей формулы [4] может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения общей формулы [2].

Данную реакцию можно, предпочтительно, проводить в атмосфере инертного газа (например, азота, аргона) при 40-170°С в течение от 1 минуты до 96 часов.

[Способ получения 3]

«В формуле R^3c представляет собой фенильную, циклоалкильную или моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, связанную с являющимся членом кольца атомом углерода, причем любая из этих групп может быть необязательно замещена; Х^2а представляет собой алкинильную группу, которая может быть необязательно замещена, или связь; Х^6а представляет собой алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена; X^6b представляет собой алкиленовую группу, которая может быть необязательно замещена; R^1a, R², R^3a, X¹, X², X³, Х⁵ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [5] известными являются, например, стирол, аллилбензол, 4-фенил-1-бутен, винилциклогексан и аллилциклогексан. Кроме того, соединения общей формулы [5] можно получить методом, например, описанным в “Jikken Kagaku Kouza”, 4^th edition, Vol. 19, pp. 298-361, 1992, Maruzen, или подобным методом.

(3-1)

Когда Х^6а представляет собой алкениленовую группу, которая может быть необязательно замещена, соединение общей формулы [1c] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [5] в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие межфазного катализатора, в присутствии или в отсутствие лиганда и в присутствии палладиевого катализатора.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры основания, необязательно применяемого в данной реакции, включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалийфосфат, и органические основания, такие как ацетат натрия, ацетат калия, трет-бутоксид натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин и N,N-дициклогексилметиламин. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 2-5 моль на моль соединения общей формулы [2].

Примеры межфазного катализатора, необязательно применяемого в данной реакции, включают четвертичные аммониевые соли, такие как хлорид тетраметиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтрибутиламмония, хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония и хлорид триоктилметиламмония; хлорид N-лаурилпиридиния, хлорид N-лаурил-4-пиколиния, хлорид N-лаурилпиколиния и хлорид N-бензилпиколиния. Применяемым количеством межфазного катализатора может быть 0,01-50 моль, предпочтительно 0,1-5 моль на моль соединения формулы [2].

Лиганд, необязательно применяемый в данной реакции, включает триалкилфосфины, такие как триметилфосфин и три-трет-бутилфосфин; трициклоалкилфосфины, такие как трициклогексилфосфин; триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и тритолилфосфин; триалкилфосфиты, такие как триметилфосфит, триэтилфосфит и трибутилфосфит; трициклоалкилфосфиты, такие как трициклогексилфосфит; триарилфосфиты, такие как трифенилфосфит; соли имидазолия, такие как хлорид 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)имидазолия; дикетоны, такие как ацетилацетон и октафторацетилацетон; амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и триизопропиламин; 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, причем эти соединения можно необязательно применять в комбинации. Применяемым количеством лиганда может быть 0,00001-1 моль, предпочтительно 0,001-0,1 моль на моль соединения общей формулы [2].

Примеры применяемого в данной реакции палладиевого катализатора включают металлический палладий, такой как палладий на угле и палладиевую чернь; неорганические соли палладия, такие как хлорид палладия; органические соли палладия, такие как ацетат палладия; палладийорганический комплекс, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)хлорид, (Е)-ди-(µ-ацетато)бис-(о-(ди-о-толилфосфино)бензил)дипалладий(II) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и иммобилизованный на полимере палладийорганический комплекс, такой как нанесенный на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладий(II) и нанесенный на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II), причем эти катализаторы можно применять в комбинации. Применяемым количеством палладиевого катализатора может быть 0,00001-1 моль, предпочтительно 0,001-0,1 моль на моль соединения общей формулы [2].

Применяемым количеством соединения общей формулы [5] может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения общей формулы [2].

Данную реакцию можно, предпочтительно, проводить в атмосфере инертного газа (например, азота, аргона) при 40-170°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(3-2)

Когда Х^6а представляет собой алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, соединение общей формулы [1c] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [5] в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие медного катализатора и в присутствии палладиевого катализатора.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, и примеры его включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры основания, необязательно применяемого в данной реакции, включают неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалийфосфат, и органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 2-5 моль на моль соединения общей формулы [2].

Примеры медного катализатора, необязательно применяемого в данной реакции, включают бромид меди и иодид меди. Применяемым количеством медного катализатора может быть 0,01-50 моль, предпочтительно 0,1-5 моль на моль соединения общей формулы [2].

Примеры применяемого в данной реакции палладиевого катализатора включают металлический палладий, такой как палладий на угле и палладиевую чернь; неорганические соли палладия, такие как хлорид палладия; органические соли палладия, такие как ацетат палладия; палладийорганический комплекс, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)хлорид, и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и иммобилизованный на полимере палладийорганический комплекс, такой как нанесенный на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладий(II) и нанесенный на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II), причем эти катализаторы можно применять в комбинации. Применяемым количеством палладиевого катализатора может быть 0,00001-1 моль, предпочтительно 0,001-0,1 моль на моль соединения общей формулы [2].

Применяемым количеством соединения общей формулы [5] может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения общей формулы [2].

Данную реакцию можно, предпочтительно, проводить в атмосфере инертного газа (например, азота, аргона) при 10-170°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(3-3)

Соединения общей формулы [1d] можно получить восстановлением соединения общей формулы [1c].

Примеры реакции восстановления включают реакцию каталитического гидрирования с применением металлического катализатора.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, и примеры его включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; и карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, и гетероароматические соединения, такие как пиридин, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры металлического катализатора, применяемого в этой реакции, включают металлический палладий, такой как палладий на угле и палладиевая чернь; соли палладия, такие как оксид палладия и гидроксид палладия, металлический никель, такой как никель Ренея и соли платины, такие как оксид платины. Применяемым количеством металлического катализатора может быть 0,001-5-кратное количество (масса/масса), предпочтительно 0,1-1, кратное количество (масса/масса) для соединения общей формулы [1c].

Примеры восстанавливающего агента, применяемого в данной реакции, включают водород; муравьиную кислоту; формиаты, такие как формиат натрия, формиат аммония и формиат триэтиламмония; циклогексен и циклогексадиен. Применяемым количеством восстанавливающего агента может быть 2-100 моль, предпочтительно 2-10 моль, на моль соединения общей формулы [1c].

Данную реакцию можно проводить при 0-200°С, предпочтительно при 0-100°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения 4]

«В формуле Х^5а представляет собой атом кислорода, атом серы или иминогруппу, которая может быть необязательно защищена; R^1a, R², R^3a, X¹, X², X³, X⁶ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [6] известными являются, например, анилин, бензиламин, фенол, тиофенол и бензилмеркаптан. Кроме того, например, соединения общей формулы [6] можно получить обычным методом из соответствующего галогенсоединения.

(4-1)

Соединение общей формулы [1e] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [6] по способу получения (3-1).

(4-2)

Когда Х^5а представляет собой атом кислорода, соединение общей формулы [1e] можно получить реакцией соединения формулы [2] с соединением общей формулы [6] в присутствии или в отсутствие основания и в присутствии медного катализатора.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, и примеры его включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры основания, необязательно применяемого в этой реакции, включают гидрид натрия и натрий. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [2].

Примеры медного катализатора, применяемого в этой реакции, включают порошок меди и иодид меди. Применяемым количеством медного катализатора может быть 0,00001-1 моль, предпочтительно 0,01-1 моль на моль соединения общей формулы [2].

Применяемым количеством соединения общей формулы [6] может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [2].

Данную реакцию можно, предпочтительно, проводить при 40-200°С в течение от 30 минут до 72 часов.

[Способ получения 5]

«В формуле L² представляет собой уходящую группу; R^1a, R², R^3a, X¹, X², X³ и X^6a имеют такие же значения, как указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [8a] известными являются, например, 2-иодтолуол, 3-иодтолуол, 3-иоднитробензол и 6-иод-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин.

Соединения общей формулы [1f] можно получить реакцией соединения общей формулы [7] с соединением общей формулы [8a] по способу получения (3-1) или (3-2).

[Способ получения 6]

«В формуле R^1a, R², R³, X¹, X², X³ и X⁴ имеют такие же значения, как указанные выше».

(6-1)

Когда Х¹ представляет собой карбонильную группу, соединение общей формулы [1g] можно получить амидированием соединения общей формулы [9]. Конкретно, включен способ применения галогенангидрида кислоты в присутствии или в отсутствие основания, способ с применением ангидрида кислоты в присутствии или в отсутствие основания и тому подобное.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, и примеры его включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры галогенангидрида кислоты, применяемые в этой реакции, включают бензоилхлорид, бензоилбромид, 2,4-дифторбензоилхлорид, 2-нафтоилхлорид, дифенилацетилхлорид, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонилхлорид, циклогексанкарбонилхлорид, циклопентилкарбонилхлорид, (Е)-3-фенилакрилоилхлорид, феноксиацетилхлорид, 2-фуроилхлорид, 1-бензофуран-2-карбонилхлорид, 2-теноилхлорид, никотиноилхлорид и пиколиноилхлорид. Кроме того, галогенангидрид кислоты можно получить реакцией соединения, представленного общей формулой [38].

[Формула 2]

«В формуле R², X² и Х³ имеют такие же значения, как указанные выше», с тионилхлоридом, оксалилхлоридом или тому подобное. Применяемым количеством галогенангидрида кислоты может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [9].

Примеры ангидрида кислоты, применяемого в этой реакции, включают бензойный ангидрид. Кроме того, галогенангидриды кислот можно получать из соответствующей карбоновой кислоты методом, например, описанным в “Shin Jikken Kagaku Kouza”, Vol. 14, pp. 1120-1133, 1977, Maruzen, или подобным методом. Применяемым количеством ангидрида кислоты может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [9].

Примеры основания, необязательно применяемого в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, и органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [9].

Данную реакцию можно проводить обычным образом при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно при 0-80°С в течение от 10 минут до 24 часов.

(6-2)

Когда Х¹ представляет собой сульфонильную группу, соединение общей формулы [1g] можно получить сульфонамидированием соединения общей формулы

[9]. Конкретно, включен метод применения сульфонилгалогенида в присутствии или в отсутствие основания.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, и примеры его включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, сульфоны, такие как сульфолан, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры сульфонилгалогенида, применяемого в этой реакции, включают бензолсульфонилхлорид и α-толуолсульфонилхлорид. Кроме того, сульфонилгалогенид можно получить из соответствующей сульфоновой кислоты методом, например, описанным в “Shin Jikken Kagaku Kouza”, Vol. 14, pp. 1784-1792, 1978, Maruzen, или подобным методом. Применяемым количеством сульфонилгалогенида может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [9].

Примеры основания, необязательно применяемого в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, и органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [9].

Данную реакцию можно проводить обычным образом при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно при 0-80°С в течение от 10 минут до 24 часов.

[Способ получения 7]

«В формуле Х^6с представляет собой алкиленовую группу, которая может быть необязательно замещена, или связь; L³ представляет собой уходящую группу; R^1a, R²,

R^3a, X¹, X², X³, X^5a и X^6b имеют такие же значения, как указанные выше, при условии, что, если Х^6с представляет собой связь, то R^3a представляет собой циклоалкильную группу, которая может быть необязательно замещена».

В качестве соединения общей формулы [11a] известными являются, например, бензилбромид и (2-бромэтил)бензол. В качестве соединения общей формулы [11b] известными являются, например, 3-фенил-1-пропанол и циклогексанол.

(7-1)

Соединения общей формулы [1h] можно получить реакцией соединения общей формулы [10] с соединением общей формулы [11а] в присутствии основания.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, и примеры его включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, сульфоны, такие как сульфолан, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Применяемым количеством соединения общей формулы [11а] может быть 1-20 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [10].

Примеры основания, применяемого в этой реакции, включают органические амины, такие как диметиламинопиридин, триэтиламин и пиридин; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия.

Применяемым количеством основания может быть 1-20 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [10].

Данную реакцию можно проводить обычным образом при 0-200°С, предпочтительно при 25-150°С в течение от 10 минут до 24 часов.

(7-2)

Когда Х^5а представляет собой атом кислорода или атом серы, соединение общей формулы [1h] можно получить реакцией Мицуному между соединением общей формулы [10] и соединением общей формулы [11b] в присутствии азодикарбонильного соединения и фосфина.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и бутилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры азодикарбонильного соединения, применяемого в данной реакции, включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и азодикарбонилдипиперидин. Применяемым количеством азодикарбонильного соединения может быть 1-5 моль и предпочтительно 1-3 моль на моль соединения общей формулы [10].

Примеры фосфинов, применяемых в данной реакции, включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин, и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин. Применяемым количеством фосфинов может быть 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль на моль соединения общей формулы [10].

Применяемым количеством соединения общей формулы [11b] может быть 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль на моль соединения общей формулы [10].

Данную реакцию можно проводить обычным образом при температуре от -20 до 120°С, предпочтительно при 0-50°С в течение от 30 минут до 24 часов.

[Способ получения 8]

«В формуле X^2b представляет собой связь; Х^3а представляет собой атом кислорода или связь; X^5b представляет собой атом кислорода, сульфонильную группу или связь; R², R^3a и Х¹ имеют такие же значения, как указанные выше».

Соединение общей формулы [1i] можно получить реакцией соединения общей формулы [12] с окисляющим агентом в присутствии или в отсутствие кислоты или основания, в присутствии или отсутствие соли.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают воду; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; пиридин, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры кислоты, необязательно применяемой в данной реакции, включают минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота. Применяемым количеством кислоты может быть 1-1000 моль на моль соединения общей формулы [12].

Примеры основания, необязательно применяемого в данной реакции, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и органическое основание, такое как пиридин. Применяемым количеством основания может быть 1-1000 моль на моль соединения общей формулы [12].

Примеры соли, необязательно применяемой в данной реакции, включают сульфат магния, сульфат аммония и хлорид магния. Применяемым количеством соли может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль на моль соединения общей формулы [12].

Примеры окисляющего агента, применяемого в данной реакции, включают хромат, такой как оксид хрома (VI) и дихромат натрия, и перманганат, такой как перманганат калия, перманганат бария, перманганат кальция и перманганат магния. Применяемым количеством окисляющего агента может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль на моль соединения общей формулы [12].

Данную реакцию можно проводить обычным образом при 0-150°С, предпочтительно при 40-130°С в течение от 30 минут до 48 часов.

[Способ получения 9]

«R^3d представляет собой моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, связанную через атом азота, который участвует в образовании кольца, причем эта группа может быть необязательно замещена; R^1a, R², X¹, X², X³ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [13] известными являются, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиррол, индолин, изоиндолин, бензимидазол и индол.

Соединение общей формулы [1j] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [13] по способу получения 1.

[Способ получения 10]

«В формуле R^3e представляет собой циклоалкенильную группу, которая может быть необязательно замещена; R^3f представляет собой циклоалкильную группу, которая может быть необязательно замещена; R^1a, R², X¹, X², Х^2а, X³ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [14] известными являются, например, циклопентен и циклогексен. Кроме того, соединение общей формулы [14] можно получить методом, например, описанным в “Jikken Kagaku Kouza”, 4^th edition, Vol. 19, pp. 53-298, 1992, Maruzen, или подобным методом.

(10-1)

Соединение общей формулы [1k] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [14] по способу получения (3-1).

(10-2)

Соединение общей формулы [11] можно получить восстановлением соединения общей формулы [1k] по способу получения (3-3).

[Способ получения 11]

“В формуле L^2a представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода; R^1a, R², R^3b, X¹, X², X³ и X⁷ имеют такие же значения, как указанные выше».

В качестве соединения общей формулы [8b] известными являются, например, 2-иодтолуол, 3-иоданизол, 3-иоднитробензол и 6-иод-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин.

Соединение общей формулы [1b] можно получить реакцией соединения общей формулы [15] с соединением общей формулы [8b] по способу получения 1.

[Способ получения 12]

“В формуле R², R³, X¹, X², X³, Х⁶ и Х^6с имеют такие же значения, как указанные выше”.

Соединение общей формулы [1n] можно получить восстановлением соединения общей формулы [1m] по способу получения (3-3).

[Способ получения 13]

“В формуле R², R³, X¹, X², X³, X^6a и X^6b имеют такие же значения, как указанные выше”.

Соединение общей формулы [1р] можно получить восстановлением соединения общей формулы [1o] по способу получения (3-3).

[Способ получения 14]

“В формуле R^1a, R², R³, X¹, X², X³ и X⁴ имеют такие же значения, как указанные выше”.

Соединение общей формулы [1q] можно получить снятием защиты у соединения общей формулы [1g].

Примеры реакции снятия защиты включают реакцию гидролиза с применением кислоты или основания, реакцию деалкилирования с применением соли и реакцию восстановительного деалкилирования, включающую в себя реакцию гидрирования с применением металлического катализатора.

Примеры кислоты в реакции гидролиза с применением кислоты включают муравьиную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, хлорид алюминия и иодированный триметилсилан. Применяемым количеством кислоты может быть 1-100000 моль, предпочтительно 1-1000 моль на моль соединения общей формулы [1g].

Примеры основания в реакции гидролиза с применением основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития; органические основания, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты, такие как карбонат калия и карбонат натрия, и фторид тетрабутиламмония. Применяемым количеством основания может быть 1-1000 моль, предпочтительно 1-50 моль на моль соединения общей формулы [1g].

Примеры соли в реакции деалкилирования с применением соли включают иодид лития и хлорид натрия. Применяемым количеством соли может быть 1-100 моль, предпочтительно 1-10 моль на моль соединения общей формулы [1g].

Реакцию восстановительного деалкилирования, включающую в себя реакцию каталитического гидрирования с применением металлического катализатора, можно проводить по способу получения (3-3).

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; амиды, такие как N,N-диметилформамид; нитрометан и пиридин, для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Данную реакцию можно проводить обычным образом при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно при 0-80°С в течение от 10 минут до 24 часов.

[Способ получения 15]

“В формуле Х^5с представляет собой сульфинильную группу или сульфонильную группу; R¹, R², R³, X¹, X², X³ и X⁶ имеют такие же значения, как указанные выше”.

Соединение общей формулы [1s] можно получить реакцией соединения общей формулы [1r] с окисляющим агентом.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают воду; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан, и пиридин, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры окисляющего агента, применяемого в этой реакции, включают пероксид водорода; перкислоты, такие как пероксиуксусная кислота, пербензойная кислота и м-хлорпербензойная кислота; пероксиды, такие как трет-бутилпероксид и метапериодат натрия. Применяемым количеством окисляющего агента может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль на моль соединения общей формулы [1r].

Данную реакцию можно проводить обычным образом при 0-150°С, предпочтительно при 10-100°С в течение от 30 минут до 48 часов.

[Способ получения 16]

“В формуле R¹, R², R^3a, X¹, X², X³, Х^5с и X⁶ имеют такие же значения, как указанные выше”.

Соединение общей формулы [1u] можно получить реакцией соединения общей формулы [1t] с окисляющим агентом по способу получения 15.

Полученные таким образом соединения общих формул [1a], [1b], [1c], [1d], [1e], [1f], [1g], [1h], [1i], [1j], [1k], [1l], [1n], [1o], [1p], [1q], [1r], [1s], [1t] и [1u] или их соли можно превратить в другие соединения общей формулы [1] или их соли, для этого их подвергают реакциям, известным per se, таким как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, перегруппировка, замещение, галогенирование, дегидратация и гидролиз или, при необходимости, комбинациям этих реакций.

Кроме того, когда имеются любые изомеры (например, оптический изомер, геометрический изомер, таутомер и тому подобное) соединений при получении указанными выше способами, можно также применять эти изомеры и можно также применять сольваты, гидраты и кристаллы различного типа таких соединений.

Далее описываются способы получения соединений общих формул [2], [7], [9],

[10], [12], [15] и [38], которые являются исходными соединениями при получении соединений настоящего изобретения.

[Способ получения А]

“В формуле R^1a, R², X¹, X², X³ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [16] известными являются, например, 4-хлор-2-нитробензойная кислота и 4-бром-2-нитробензойная кислота.

(А-1)

Соединение общей формулы [17] можно получить эстерификацией соединения общей формулы [16]. Эту реакцию можно проводить методом, описанным W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC., или подобным методом. Конкретно включены методы с применением алкилирующего агента в присутствии или в отсутствие межфазного катализатора, в присутствии основания, метод через образование галогенангидрида кислоты соединения общей формулы [16].

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры межфазного катализатора, необязательно применяемого в данной реакции, включают соли четвертичного аммония, такие как хлорид тетраметиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтрибутиламмония и бромид тетрабутиламмония. Применяемым количеством соли может быть 0,01 моль или больше, предпочтительно 0,1-5 моль на моль соединения общей формулы [16].

Примеры основания, применяемого в данной реакции, включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, и органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и N-метилморфолин. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [16].

Примеры алкилирующего агента, применяемого в данной реакции, включают метилиодид, этилиодид, диметилсульфат, 2-бром-2-метилпропан, бензилхлорид и бензилбромид. Применяемым количеством алкилирующего агента может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [16].

Данную реакцию можно проводить обычным образом при 0-170°С в течение времени от 1 минуты до 24 часов.

Например, в методе, проводимом через образование галогенангидрида кислоты, соединение общей формулы [16] можно подвергать реакции с тионилхлоридом, оксалилхлоридом или тому подобное для превращения его в галогенангидрид кислоты и затем подвергнуть реакции со спиртами, такими как метанол, этанол, бензиловый спирт, в присутствии или в отсутствие основания.

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры основания, необязательно применяемого в данной реакции, включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, и органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и N-метилморфолин. Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-5 моль на моль соединения общей формулы [16].

Данную реакции можно проводить обычным образом при 0-170°С в течение времени от 1 минуты до 24 часов.

(А-2)

Соединение общей формулы [18] можно получить восстановлением соединения общей формулы [17]. Данную реакцию можно проводить методом, описанным Richard C. Larock et al., Comprehensive Organic Transformations, second edition, pp. 823-827, 1999, John Wiley & Sons, INC., или подобным методом. Конкретно, включена реакция каталитического гидрирования с применением металлического катализатора и реакция восстановления с применением металла, такого как железо или цинк.

Когда соединение общей формулы [17] подвергают реакции каталитического гидрирования, ее можно проводить по способу получения (3-3).

Применяемый в данной реакции растворитель конкретно не ограничивают, если он не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, примеры его включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и для применения эти растворители могут быть необязательно смешаны.

Примеры металла, применяемого в данной реакции, включают железо, цинк, олово и хлорид олова (II). Применяемым количеством основания может быть 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль на моль соединения общей формулы [17].

Примеры кислоты, необязательно применяемой в данной реакции, включают хлорид водорода, бромид водорода и уксусную кислоту. Применяемым количеством кислоты может быть 0,001-100-кратное количество (масса/объем), предпочтительно 0,01-20-кратное количество (масса/объем) от количества соединения общей формулы [17].

Данную реакции можно проводить при 0-200°С, предпочтительно 0-100°С в течение времени от 1 минуты до 24 часов.

(А-3)

Соединение общей формулы [2] можно получить амидированием или сульфонамидированием соединения общей формулы [18] по способу получения 6.

[Способ получения В]

“В формуле R^1a, R², X¹, X^2b, X^3a и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [19] известным является, например, 5-иод-2-метиланилин.

(В-1)

Соединение общей формулы [20] можно получить амидированием или сульфонамидированием соединения общей формулы [19] по способу получения 6.

(В-2)

Соединение общей формулы [21] можно получить реакцией соединения общей формулы [20] с окисляющим агентом по способу получения 8.

(В-3)

Соединение общей формулы [2а] можно получить эстерификацией соединения общей формулы [21] по способу получения (А-1).

[Способ получения С]

“В формуле R^1a, R², R⁴, R⁵, X¹, X², X³, Х^6а, Х⁷ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

Соединение общей формулы [7] можно получить реакцией сочетания соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [22а] по способу получения 2. Кроме того, его можно также получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [22b¹] или общей формулы [22b²] по способу получения 1.

[Способ получения D]

“В формуле R⁶ представляет собой ацетилензащитную группу; R^1a, R², X¹, X², X³ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

Соединение общей формулы [7а] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [22с] и затем проведением реакции снятия защиты по способу получения (3-2).

Снятие защиты можно проводить методом, описанным W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 654-659, 1999, John Wiley & Sons, INC., или подобным методом.

[Способ получения Е]

“В формуле R^1a, R³ и X⁵ имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [23] известным является, например, 2-нитро-4-феноксибензойная кислота [WO03/033480].

(Е-1)

Соединение общей формулы [24] можно получить эстерификацией соединения общей формулы [23] по способу получения (А-1).

(Е-2)

Соединение общей формулы [9а] можно получить восстановлением соединения общей формулы [24] по способу получения (3-3) или (А-2).

[Способ получения F]

“В формуле R^1a, R^3a, R⁴, X⁷ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

(F-1)

Соединение общей формулы [25] можно получить реакцией соединения общей формулы [17] с соединением общей формулы [3а] или общей формулы [3b] по способу получения 1.

(F-2)

Соединение общей формулы [9b] можно получить восстановлением соединения общей формулы [25] по способу получения (3-3) или (А-2).

[Способ получения G]

“В формуле R^1a, R^3b, R⁵ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

(G-1)

Соединение общей формулы [26] можно получить реакцией соединения общей формулы [17] с соединением общей формулы [4] по способу получения 2.

(G-2)

Соединение общей формулы [9с] можно получить восстановлением соединения общей формулы [26] по способу получения (3-3) или (А-2).

[Способ получения Н]

“В формуле R^6d представляет собой алкениленовую группу, которая может быть необязательно замещена, R^1a, R^3a, R^3c, X^6b и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

(Н-1)

Соединение общей формулы [28] можно получить реакцией соединения общей формулы [17] с соединением общей формулы [27] по способу получения (3-1).

(Н-2)

Соединение общей формулы [9d] можно получить восстановлением соединения общей формулы [28] по способу получения (3-3).

[Способ получения I]

“В формуле L⁴ представляет собой уходящую группу; R^1a, R^3a, R^3c, X^5a и X^6b имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [29] известным является, например, метил-4-(бромметил)-2-нитробензоат. Кроме того, метил-4-(бромметил)-2-нитробензоат можно получить эстерификацией 4-(бромметил)-2-нитробензойной кислоты по обычному методу, описанному в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, pp. 589-591, 1986.

(I-1).

Соединение общей формулы [31] можно получить реакцией соединения общей формулы [29] с соединением общей формулы [30] по способу получения (7-1).

(I-2)

Соединение общей формулы [9e] можно получить восстановлением соединения общей формулы [31] по способу получения (3-3) или (А-2).

[Способ получения J]

“В формуле R⁷ представляет собой (фенольный гидроксил)защитную группу или тиолзащитную группу; R^1a, R², Х¹, Х², X³ и X^5a имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [32] известным является, например, метил-2-амино-4-метоксибензоат [Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, Vol. 21, pp. 3261-3274, 1997].

(J-1)

Соединение общей формулы [33] можно получить амидированием или сульфонамидированием соединения общей формулы [32] по способу получения 6.

(J-2)

Соединение общей формулы [10] можно получить удалением защитной группы у соединения общей формулы [33]. Удаление защитной группы у фенольного гидроксила можно проводить, например, методом, описанным W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 249-287, 1999, John Wiley & Sons, INC., или подобным методом; удаление защитной группы у тиола можно проводить, например, методом, описанным W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 454-493, 1999, John Wiley & Sons, INC., или подобным методом.

[Способ получения К]

“В формуле R², R³, Х¹, X^2b, X^3a и X^5b имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [34] известным является, например, 1-метил-2-нитро-4-феноксибензол [Публикация Международной патентной заявки wO02/078693].

(К-1)

Соединение общей формулы [35] можно получить восстановлением соединения общей формулы [34] по способу получения (3-3) или (А-2).

(К-2)

Соединение общей формулы [12] можно получить амидированием или сульфонамидированием соединения общей формулы [35] по способу получения 6.

[Способ получения L]

“В формуле R^1a, R², Х¹, Х², X³, Х⁷ и L¹ имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [36] известными являются, например, бис(пинаколато)диборон, бис(неопентилгликолато)диборон и бис(гексиленгликолато)диборон.

Соединение общей формулы [15] можно получить реакцией соединения общей формулы [2] с соединением общей формулы [36] по способу получения 1.

[Способ получения М]

“В формуле R^1b представляет собой карбоксизащитную группу; R², Х² и X³ имеют такие же значения, как указанные выше”.

В качестве соединения общей формулы [37] известным является, например, метил-2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксилат [Публикация Международной патентной заявки WO9426709].

Соединение общей формулы [38] можно получить снятием защиты у соединения общей формулы [37] по способу получения 14.

В соединениях, применяемых в способах получения, указанных выше, соединения, которые могут быть в форме соли, можно применять в виде соли. Примеры этих солей включают соли, которые являются сходными с солями соединения общей формулы [1].

Когда имеются любые изомеры (например, оптический изомер, геометрический изомер, таутомер и тому подобное) соединений при получении указанными выше способами, можно также применять эти изомеры. Кроме того, когда имеются сольваты, гидраты и различные типы кристаллов, можно также применять эти сольваты, гидраты и кристаллы различных типов. Кроме того, когда соединения, применяемые в указанном выше способе получения, имеют защищаемую группу, например аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу, эти группы перед реакцией могут быть защищены обычными защитными группами, и эти защитные группы могут быть удалены методами, хорошо известными per se, после реакции.

Когда соединения настоящего изобретения применяют в качестве лекарственного средства, при необходимости их смешивают с адъювантами, обычно применяемыми для получения композиций, такими как эксципиент, носитель и разбавитель. Их можно вводить перорально или парентерально в таких формах, как таблетка, капсула, порошок, сироп, гранулы, пилюля, суспензия, эмульсия, раствор, порошкообразные препараты, суппозиторий, глазные капли, капли для носа, ушные капли, пластырь, мазь или инъекция. Метод введения, дозу и время введения можно выбрать подходящим образом в соответствии с возрастом, массой тела и состоянием пациента. Обычно 0,01-1000 мг/кг в день можно вводить взрослому субъекту перорально или парентерально (например, инъекцией, внутривенным введением и введением в ректальную часть) один раз или в виде разделенной дозы несколько раз в день.

Полезность некоторых репрезентативных соединений настоящего изобретения описана в нижеследующих примерах испытаний.

Пример испытания 1: испытание на ингибирование продуцирования ММР-13

6,8х10³ клеток клеточной линии SW1353, полученной из хряща человека, суспендировали в 100 мкл модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, помещали в 96-луночные планшеты и культивировали в течение 3 дней. После замены культуральной среды на модифицированную по способу Дульбекко среду Игла, содержащую 0,2% гидролизата молочного альбумина, и культивирования клеток в течение 6 часов, добавляли испытуемые соединения и затем добавляли IL-1β для получения конечной концентрации 10 нг/мл через 1 час. Через 16 часов после стимуляции супернатант собирали и количество ММР-13 в супернатанте культуры определяли набором ELISA (Amersham). Степень ингибирования вычисляли из количества ММР-13 в присутствии испытуемого соединения, предполагая, что количество ММР-13 было 100% в отсутствие испытуемого соединения.

Результаты показаны в таблице 7.

Таблица 7 № примера Степень ингибирования (%) при 30 мкмоль/л 4
7
8
11
15
19
22
24
25
33
80
83
85
88
89
91
96
97
99
105
130
134
138
141
146
150
157
163
176
189
196
212
217
222
230
234
240
243
251
255 80
91
95
92
88
94
81
92
86
97
92
93
60
80
94
95
96
97
71
64
96
99
95
95
97
96
98
98
98
96
97
95
68
98
95
99
94
96
83
91 261
262
264
276
282
301
316
318
325
330
349
358
382
399
411
415
423
425
426
431
433
442
450
467
495
499
503
505
509
512
514
525
539
541
543
551
560
564
570 94
93
94
86
75
80
96
95
91
68
95
99
98
79
81
97
98
99
98
98
98
99
98
90
99
99
99
82
77
99
91
87
97
97
85
96
85
97
98

Пример испытания 2: артрит у мышей, индуцированный коллагеном типа II

Использовали самцов мышей DBA/1J возраста восемь недель (Charles River Laboratories Japan Inc.). Добавляли 4 мг/мл бычьего коллагена типа II (Collagen Gijutsu Kenshukai), растворенного в 0,01 моль/л водного раствора уксусной кислоты, и равное количество полного адъюванта Фрейнда (Chondorex), содержащего 1 мг/мл убитых туберкулезных бацилл, с получением эмульсии и 0,1 мл ее чрескожно инъецировали в основание хвоста. Аналогичную обработку проводили на 21 день, чтобы вызвать артрит. Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы и 30 мг/кг суспензии перорально вводили один раз в день со дня 21 до дня 35. В контрольной группе таким же образом вводили 0,5% водный раствор метилцеллюлозы. Тяжесть артрита оценивали в баллах: при нулевом балле для животного без изменения; один балл для животного с припухлостью у одного или двух суставов пальцев или слабой припухлостью только у запястья или тарзального сустава; два балла для животного с серьезной припухлостью у запястья или тарзального сустава или с припухлостью у трех или более суставов пальцев; три балла для животного с серьезной припухлостью вдоль всей передней лапы или задней лапы и, таким образом, при максимуме для четырех конечностей артрит оценивали как 12 баллов. Степень разрушения костей определяли рентгенографией четырех конечностей на день 36, наблюдая межфаланговые суставы от второго до пятого пальца, пястно-фаланговые и плюснефаланговые суставы от первого до пятого пальца, запястье или тарзальный сустав, пяточную кость, оценивая от 0 до 0,5 балла отсутствие или присутствие остеопорозного изображения в суставе и поблизости от него, 0 баллов для изображения кости без изменения, один балл для изображения частично разрушенной кости и 2 балла для изображения полностью разрушенной кости и, таким образом, получая 105 баллов как максимум для четырех конечностей как подсчет разрушения костей. Степень ингибирования определяли нижеследующим формулой.

Степень ингибирования (%) = 100 - (подсчет для группы, обработанной испытуемым соединением/подсчет для контрольной группы)х100.

Соединение, указанное в примере 25, проявляло ингибирующее действие при артрите и разрушении костей.

[Примеры]

Ниже настоящее изобретение описывается путем ссылочных примеров и примеров, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

Отношение растворителей при смешивании их в элюенте является объемным отношением. Если не оговорено особо, носителем в колоночной хроматографии на силикагеле является силикагель B.W., BW-127ZH, изготовленный Fuji Silysia Chemical Ltd., и носителем в колоночной хроматографии на силикагеле с обращенной фазой является ODS-AM12S05-2520WT of YMC Co., Ltd.

Каждый из символов, применяемых в каждом примере, имеет нижеследующее значение.

Ас: ацетил; Вос: трет-бутоксикарбонил, ^tBu: трет-бутил, Bz: бензоил; Et: этил, Ме: метил, ДМСО-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид.

Ссылочный пример 1

К раствору, содержащему 4,0 г 4-бром-2-нитробензойной кислоты в 40 мл ацетоне, при комнатной температуре добавляют 3,4 карбоната калия и 2,3 мл диметилсульфата, и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 4,1 г метил-4-бром-2-нитробензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,97 (3H, с), 7,85 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,07 (1H, дд, J = 8,3, 2,0 Гц), 8,47 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Ссылочный пример 2

К раствору, содержащему 5,0 г 4-бром-2-нитробензойной кислоты в 50 мл N,N-диметилацетамида, добавляют при комнатной температуре 41 г карбоната калия, 4,6 г хлорида бензилтриэтиламмония и 69 мл 2-бром-2-метилпропана и смесь перемешивают при 55°С в течение 10 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 12 мл 2-бром-2-метилпропана и смесь перемешивают при 55°С в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют метанол, и твердые вещества отделяют фильтрованием, получая при этом 3,0 г трет-бутил-4-бром-2-нитробензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55 (9H, с), 7,63 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,77 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 1,9 Гц).

Ссылочный пример 3

2,6 г порошка железа добавляют к раствору, содержащему 4,0 метил-4-бром-2-нитробензоата в смеси 20 мл метанола и 20 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 2,0 г метил-2-амино-4-бромбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,89 (3H, с), 4,20 (2H, с), 7,26 (1H, дд, J = 8,3, 2,1 Гц), 7,43 (1H, д, J = 2,1 Гц), 7,47 (1H, д, J = 8,3 Гц).

Ссылочный пример 4

3,0 г порошка железа добавляют к раствору, содержащему 5,5 г трет-бутил-4-бром-2-нитробензоата в смеси 28 мл метанола и 28 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 4,3 г трет-бутил-2-амино-4-бромбензоата в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52 (9H, с), 6,65 (1H, дд, J = 8,5, 2,0 Гц), 6,78 (2H, с), 6,98 (1H, д, J = 2,0 Гц), 7,55 (1H, д, J = 8,5 Гц).

Ссылочный пример 5

0,55 мл бензоилхлорида добавляют к раствору, содержащему 1,0 г метил-2-амино-4-бромбензоата и 0,73 мл триэтиламина в 10 л метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,9 г метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,88 (3H, с), 7,54-7,58 (2H, м), 7,61-7,66 (1H, м), 7,77 (1H, дд, J = 8,4, 2,2 Гц), 7,90 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,00-8,02 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 2,2 Гц), 10,18 (1H, с).

Ссылочный пример 6

1,9 мл бензоилхлорида добавляют к раствору, содержащему 4,2 трет-бутил-2-амино-4-бромбензоата и 2,6 мл триэтиламина в 42 мл метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 4,4 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55 (9H, с), 7,45 (1H, дд, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,60-7,69 (3H, м), 7,89 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,95-7,97 (2H, м), 8,78 (1H, д, J = 2,1 Гц), 11,68 (1H, с).

Ссылочный пример 7

К раствору, содержащему 5,2 г метил-4-бром-2-нитробензоата в смеси 42 мл толуола, 16 мл этанола и 7,8 мл воды, последовательно добавляют 2,9 г дигидроксифенилборана, 4,2 г гидрокарбоната натрия и 1,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют 1,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют 1,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 4,8 г метил-2-нитро-4-фенилбензоата в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, с), 7,44-7,53 (3H, м), 7,60-7,63 (2H, м), 7,85-7,86 (2Н, м), 8,07 (1H, д, J = 1,4 Гц).

Ссылочный пример 8

3,1 г порошка железа добавляют к раствору, содержащему 4,8 г метил-2-нитро-4-фенилбензоата в смеси 24 мл метанола и 24 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 1,8 г метил-2-амино-4-фенилбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,89 (3H, с), 5,79 (2Н, с), 6,87-6,91 (2H, м), 7,35-7,45 (3H, м), 7,57-7,61 (2Н, м), 7,92 (1H, д, J = 8,0 Гц).

Ссылочный пример 9

2,1 мл бензоилхлорида добавляют к раствору, содержащему 3,5 г 5-иод-2-метиланилина и 2,5 мл триэтиламина в 70 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре, в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 4,2 г N-(5-иод-2-метилфенил)бензамида в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,29 (3H, с), 6,96 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,44 (1H, дд, J = 1,6, 8,0 Гц), 7,49-7,63 (4H, м), 7,86-7,88 (2H, м), 8,39 (1H, д, J = 1,6 Гц).

Ссылочный пример 10

2,4 г перманганата калия и 1,8 г безводного сульфата магния добавляют к суспензии, содержащей 4,2 г N-(5-иод-2-метилфенил)бензамида в 40 мл трет-бутилового спирта и 80 мл воды, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 2,0 г перманганата калия и 1,5 г безводного сульфата магния и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 2,0 г перманганата калия и 1,5 г безводного сульфата магния и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 20 мл этанола и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и гексан и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 3,3 г 2-(бензамидо)-4-иодбензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,69 (4H, м), 7,79 (1Н, д, J = 8,3 Гц), 7,94-7,96 (2H, м), 9,17 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,17 (1Н, с).

Ссылочный пример 11

0,62 г карбоната калия и 0,43 мл диметилсульфата добавляют к раствору, содержащему 1,5 г 2-(бензамидо)-4-иодбензойной кислоты в 15 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 5:1], получая при этом 1,3 г метил-2-(бензамидо)-4-иодбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,89 (3Н, с), 7,59-7,69 (4H, м), 7,75 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,95-7,98 (2H, м), 9,04 (1H, д, J = 1,5 Гц), 11,61 (1H, с).

Ссылочный пример 12

К раствору, содержащему 6,0 г трет-бутил-4-бром-2-нитробензоата в 48 мл N,N-диметилацетамида, последовательно добавляют 2,7 мл стирола, 2,5 г ацетата натрия, 3,2 г бромида тетрабутиламмония и 0,22 г ацетата палладия (II) и смесь нагревают и перемешивают в атмосфере азота при 90°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,45 мл стирола и 0,22 г ацетата палладия(II) и смесь нагревают и перемешивают при 110°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 3,8 г трет-бутил-2-нитро-4-((Е)-2-фенилвинил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51 (9H, с), 7,32-7,45 (4H, м), 7,59 (1H, д, J = 16,6 Гц), 7,66 (2H, д, J = 7,4 Гц), 7,84 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,98 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 8,23 (1H, д, J = 1,5 Гц).

Ссылочный пример 13

0,74 г 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 3,7 г трет-бутил-2-нитро-4-((Е)-2-фенилвинил)бензоата в смеси 56 мл метанола и 56 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 3,4 г трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58 (9H, с), 2,79-2,91 (4H, м), 5,63 (2H, с), 6,44-6,49 (2H, м), 7,17-7,21 (3H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,72 (1H, д, J = 8,4 Гц).

Ссылочный пример 14

19 мг ацетата палладия (II) добавляют к раствору, содержащему 0,50 г трет-бутил-4-бром-2-нитробензоата, 50 мг три-(о-толил)фосфина, 0,44 мл аллилбензола и 0,46 мл триэтиламина в 5 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 20 мг ацетата палладий (II) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимую часть удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 30:1], получая при этом 0,31 г трет-бутил-2-нитро-4-(3-фенил-1-пропенил)бензоата.

62 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 0,31 г трет-бутил-2-нитро-4-(3-фенил-1-пропенил)бензоата в 3 мл этилацетата, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при такой же температуре в течение 5 часов и 30 минут. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,31 г трет-бутил-2-амино-4-(3-фенилпропил)бензоата в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (9H, с), 1,88-1,97 (2H, м), 2,55 (2H, т, J = 7,6 Гц), 2,63 (2H, т, J = 7,6 Гц), 5,64 (2H, с), 6,44-6,48 (2H, м), 7,16-7,21 (3H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,72 (1H, д, J = 8,0 Гц).

Ссылочный пример 15

19 мг ацетата палладия (II) добавляют к раствору, содержащему 0,50 г трет-бутил-4-бром-2-нитробензоата, 50 мг три-(о-толил)фосфина, 0,50 мл 4-фенил-1-бутена и 0,46 мл триэтиламина в 5 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 20 мг ацетата палладия (II) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов и 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 30:1], получая при этом 0,35 г трет-бутил-2-нитро-4-(4-фенил-1-бутенил)бензоата.

70 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 0,35 г трет-бутил-2-нитро-4-(4-фенил-1-бутенил)бензоата в 4 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 часов. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,40 г трет-бутил-2-амино-4-(4-фенилбутил)бензоата в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (9H, с), 1,61-1,67 (4H, м), 2,50-2,54 (2H, м), 2,60-2,63 (2H, м), 5,63 (2H, с), 6,42-6,47 (2H, м), 7,15-7,19 (3H, м), 7,25-7,29 (2H, м), 7,70 (1H, д, J = 8,0 Гц).

Ссылочный пример 16

0,54 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 3,5 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата и 5,0 г трибутилвинилолова в 35 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 1,4 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 5,42 (1H, д, J = 11,0 Гц), 5,95 (1H, д, J = 17,7 Гц), 6,77 (1H, дд, J = 17,7, 11,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,50-7,60 (3H, м), 7,97 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,05-8,10 (2H, м), 9,01 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,23 (1H, с).

Ссылочный пример 17

0,67 мл триэтиламина и 0,34 мл бензоилхлорида добавляют к раствору, содержащему 0,51 г 3-амино-4-метилбензофенона в 5 мл метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель реакционной смеси выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,71 г N-(5-бензоил-2-метилфенил)бензамида в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (3H, с), 7,37 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,47-7,52 (4H, м), 7,56-7,63 (3H, м), 7,74 (1H, с), 7,82-7,86 (2H, м), 7,87-7,91 (2H, м), 8,29 (1H, с).

Ссылочный пример 18

2,7 мл (триметилсилил)ацетилена добавляют к раствору, содержащему 3,2 г метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата, 92 мг иодида меди (I), 0,34 г бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида и 2,7 мл триэтиламина в 30 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 70-80°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 3,5 г метил-2-(бензамидо)-4-(2-триметилсилил)этинил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества.

0,68 г карбоната калия добавляют к раствору, содержащему 3,5 г метил-2-(бензамидо)-4-(2-(триметилсилил)этинил)бензоата в 17 мл метанола и 17 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 8:1], получая при этом 1,6 г метил-2-(бензамидо)-4-этинилбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,25 (1H, с), 3,97 (3H, с), 7,22 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,51-7,58 (3H, м), 8,02-8,06 (3H, м), 9,12 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,02 (1H, с).

Ссылочный пример 19

4,2 г порошка железа добавляют к раствору, содержащему 5,7 г 1-метил-2-нитро-4-феноксибензола в 57 мл метанола и 17 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 60 мл диэтилового эфира, и добавляют 2,1 мл хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 4,7 г гидрохлорида 2-метил-3-феноксианилина в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27 (3H, с), 6,82 (1H, дд, J = 8,3, 2,4 Гц), 6,96 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,03 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,17 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,26 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,39-7,43 (2H, м).

Ссылочный пример 20

К раствору, содержащему 0,50 г гидрохлорида 2-метил-5-феноксианилина в 5 мл N,N-диметилформамида, последовательно добавляют 0,91 мл триэтиламина и 0,27 мл бензоилхлорида при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,42 г N-(2-метил-5-феноксифенил)бензамид в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,31 (3H, с), 6,78 (1H, дд, J = 8,3, 2,4 Гц), 7,03 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,08 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,30-7,34 (2H, м), 7,47-7,51 (2H, м), 7,54-7,58 (1H, м), 7,67 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,86 (2H, д, J = 7,1 Гц).

Ссылочный пример 21

9,9 г карбоната калия, 0,82 г хлорида бензилтриэтиламмония и 21 мл 2-бром-2-метилпропана добавляют к раствору, содержащему 0,93 г 2-нитро-4-феноксибензойной кислоты в 14 мл N,N-диметилацетамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 55°С в течение 18 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,86 г трет-бутил-2-нитро-4-феноксибензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48 (9H, с), 7,18-7,23 (2H, м), 7,26-7,32 (2H, м), 7,47-7,53 (2H, м), 7,54 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,85 (1H, д, J = 8,5 Гц).

Ссылочный пример 22

0,17 г 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 0,82 г трет-бутил-2-нитро-4-феноксибензоата в смеси 8 мл метанола и 8 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов и 30 минут. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 0,63 г трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (9H, с), 6,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,27 (1H, дд, J=9,0, 2,3 Гц), 7,04-7,06 (2H, м), 7,14-7,18 (1H, м), 7,34-7,38 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=9,0 Гц).

Ссылочный пример 23

3,1 мл триэтиламина и 1,3 мл бензоилхлорида добавляют к раствору, содержащему 1,9 г метил-2-амино-4-метоксибензоата в 19 мл метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют хлороформ и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному раствору добавляют гексан и диизопропиловый эфир и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 2,6 г метил-2-(бензамидо)-4-метоксибензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,93 (3H, с), 6,65 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,51-7,59 (3H, м), 8,00 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,05-8,07 (2H, м), 8,63 (1H, д, J=2,7 Гц).

Ссылочный пример 24

0,94 г хлорида алюминия добавляют к раствору, содержащему 0,67 г метил-2-(бензамидо)-4-метоксибензоат в 7 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,23 г метил-2-(бензамидо)-4-гидроксибензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, с), 6,68 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,54-7,62 (3H, м), 8,02-8,05 (3H, м), 8,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,30-9,40 (1H, ушир.), 12,46 (1H, с).

Ссылочный пример 25

0,50 г карбоната калия и 0,50 г метил-4-(бромметил)-2-нитробензоата добавляют к раствору, содержащему 0,18 г фенола в 5 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат

= 6:1], получая при этом 0,53 г метил-2-нитро-4-(феноксиметил)бензоат в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, с), 5,17 (2H, с), 6,95-7,03 (3H, м), 7,30-7,34 (2H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 7,95-8,00 (1H, м).

Ссылочный пример 26

1,01 г карбоната калия и 0,39 мл тиофенола добавляют к раствору, содержащему 1,00 г метил-4-(бромметил)-2-нитробензоата в 10 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом 0,70 г метил-2-нитро-4-((фенилтио)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,86 (3H, с), 4,27 (2H, с), 6,60-6,74 (5H, м), 7,15-7,19 (2H, м), 7,82 (1H, д, J = 8,3 Гц).

Ссылочный пример 27

0,39 г порошка железа добавляют к раствору, содержащему 0,70 г метил-2-нитро-4-((фенилтио)метил)бензоата в смеси 7 мл метанола и 2,1 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 10 мл диэтилового эфира, и добавляют 1,2 мл раствора 1,9 моль/л хлороводород/этилацетат при охлаждении льдом, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,39 г гидрохлорида метил-2-амино-4-((фенилтио)метил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,76 (3H, с), 4,13 (2H, с), 4,30-4,70 (2H, ушир.), 6,55 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 6,79 (1H, д, 1,7 Гц), 7,15-7,19 (1H, м), 7,26-7,33 (4H, м), 7,62 (1H, д, J = 8,2 Гц).

Ссылочный пример 28

Следующее соединение получают таким же способом, как в ссылочном примере 2.

трет-Бутил-4-хлор-2-нитробензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55 (9H, с), 7,59-7,62 (1H, м), 7,70-7,73 (1H, м), 7,79 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Ссылочный пример 29

Следующее соединение получают таким же способом, как в ссылочном примере 2.

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-иодбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (9H, с), 7,45 (1H, дд, J = 8,5, 1,7 Гц), 7,51-7,60 (3H, м), 7,68 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,02-8,07 (2H, м), 9,38 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,13-12,20 (1H, ушир.).

Ссылочный пример 30

К раствору, содержащему 2,0 г трет-бутил-4-бром-2-нитробензоата в 20 мл толуола, последовательно добавляют 6,0 мл этанола, 3,0 мл воды, 1,2 г 3-хлорфенилбороновой кислоты, 1,7 г карбоната натрия и 0,23 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 0,70 г трет-бутил-4-(3-хлорфенил)-2-нитробензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52 (9H, с), 7,53-7,59 (2H, м), 7,77-7,82 (1H, м), 7,89-7,95 (2H, м), 8,15 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 8,34 (1H, д, J = 1,6 Гц).

Ссылочный пример 31

Следующее соединение получают таким же способом, как в ссылочном примере 30.

трет-Бутил-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил)-2-нитробензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51 (9H, с), 1,52 (9H, с), 7,36 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,87 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,91 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,11 (1H, дд, J = 8,1, 1,8 Гц), 8,29 (1H, д, J = 1,8 Гц).

Ссылочный пример 32

К раствору, содержащему 1,5 г трет-бутил-4-хлор-2-нитробензоата в 15 мл толуола, последовательно добавляют 1,1 г 2,4-дифторфенилбороновой кислоты, 2,8 г карбоната цезия, 27 мг ацетата палладия и 25 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,95 г трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)-2-нитробензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52 (9H, с), 7,26-7,31 (1H, м), 7,44-7,51 (1H, м), 7,72-7,79 (1H, м), 7,93 (1H, д, J = 7,9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7,9 Гц), 8,17 (1H, с).

Ссылочный пример 33

Следующее соединение получают таким же способом, как в ссылочном примере 32.

трет-Бутил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-нитробензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51 (9H, с), 6,11 (2H, с), 7,06 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,34 (1H, дд, J = 8,1, 1,9 Гц), 7,45 (1H, д, J = 1,9 Гц), 7,85 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,04 (1H, дд, J = 8,1, 1,9 Гц), 8,20 (1H, д, J = 1,9 Гц).

Ссылочный пример 34

Следующее соединение получают таким же способом, как в ссылочном примере 30.

трет-Бутил-4-(бензофуран-2-ил)-2-нитробензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,53 (9H, с), 7,30-7,36 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,68-7,76 (1H, м), 7,75 (1H, д, J = 7,3 Гц), 7,82 (1H, д, J = 0,7 Гц), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,29 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 8,49 (1H, д, J = 1,6 Гц).

Ссылочный пример 35

0,33 г 10% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 1,1 г трет-бутил-4-(3-хлорфенил)-2-нитробензоата в смеси 11 мл метанола и 11 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часа. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку последовательно добавляют 11 мл уксусной кислоты, 11 мл метанола и 0,33 г 10% палладия на угле, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,70 г трет-бутил-2-амино-4-(3-хлорфенил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55 (9H, с), 6,63-6,69 (2H, ушир.), 6,83 (1H, дд, J = 8,5, 1,9 Гц), 7,06 (1H, д, J = 1,9 Гц), 7,46 (1H, дт, J = 7,8, 1,6 Гц), 7,50 (1H, т, J = 7,8 Гц), 7,57 (1H, дт, J = 7,8, 1,6 Гц), 7,63 (1H, т, J = 1,6 Гц), 7,73 (1H, д, J = 8,5 Гц).

Ссылочный пример 36

Следующее соединение получают таким же способом, как в ссылочном примере 35.

трет-Бутил-2-амино-4-(4-((трет-бутоксикарбонил)окси)фенил)бензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51 (9H, с), 1,55 (9Н, с), 6,66-6,70 (2H, ушир.), 6,80 (1H, дд, J = 8,5, 1,8 Гц), 7,02 (1H, д, J = 1,8 Гц), 7,27-7,32 (2H, м), 7,61-7,65 (2H, м), 7,73 (1H, д, J = 8,5 Гц).

Ссылочный пример 37

0,27 г 10% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 0,90 г трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)-2-нитробензоата в смеси 9,0 мл метанола и 9,0 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 минут. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,80 г трет-бутил-2-амино-4-(2,4-дифторфенил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55 (9H, с), 6,65 (1H, д, J = 8,3 Гц), 6,66-6,73 (2H, ушир.), 6,91 (1H, с), 7,17-7,22 (1H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,50-7,56 (1H, м), 7,72 (1H, д, J = 8,3 Гц).

Ссылочный пример 38

0,42 г 10% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 1,4 г трет-бутил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-нитробензоата в смеси 14 мл метанола и 14 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 0,52 г трет-бутил-2-амино-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,54 (9H, с), 6,07 (2H, с), 6,57-6,65 (2H, ушир.), 6,75 (1H, д, J = 8,5 Гц), 6,96 (1H, с), 7,00 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,10 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,15 (1H, с), 7,68 (1H, д, J = 8,5 Гц).

Ссылочный пример 39

0,69 г порошка железа добавляют к суспензии, содержащей 1,4 г трет-бутил-4-(бензофуран-2-ил)-2-нитробензоата в смеси 7,0 мл метанола и 7,0 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и нерастворимую часть удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Гексан добавляют к полученному остатку, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,88 г трет-бутил-2-амино-4-(бензофуран-2-ил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56 (9H, с), 6,76-6,84 (2H, ушир.), 7,07 (1H, дд, J = 8,5, 1,6 Гц), 7,26-7,39 (3H, м), 7,43 (1H, с), 7,64 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,69 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,75 (1H, д, J = 8,5 Гц).

Ссылочный пример 40

К раствору, содержащему 0,50 г трет-бутил-4-бром-2-нитробензоата в 5 мл N,N-диметилацетамида, добавляют 0,37 мл 3-виниланизола, 0,47 мл триэтиламина и 0,11 г ацетата палладия при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 0,20 г трет-бутил-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)-2-нитробензоата в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51 (9H, с), 3,81 (3H, с), 6,90-6,94 (1H, м), 7,20-7,27 (2H, м), 7,34 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,43 (1H, д, J = 16,6 Гц), 7,55 (1H, д, J = 16,6 Гц), 7,84 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,21 (1H, с).

Ссылочный пример 41

0,70 г порошка железа добавляют к суспензии, содержащей 1,5 г трет-бутил-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)-2-нитробензоата в смеси 7,5 мл метанола и 7,5 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом 0,44 г трет-бутил-2-амино-4((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,54 (9H, с), 3,80 (3H, с), 6,57-6,65 (2H, ушир.), 6,80-6,92 (3H, м), 7,15-7,23 (4H, м), 7,29 (1H, т, J = 8,1 Гц), 7,64 (1H, д, J = 8,3 Гц).

Ссылочный пример 42

К раствору, содержащему 4,0 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 40 мл диоксана, последовательно при комнатной температуре добавляют 3,1 г ацетата калия, 5,9 г бис(пинаколато)диборона и 0,43 г комплекса (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II)дихлорид-метиленхлорид, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом 3,6 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33 (12H, с), 1,54 (9H, с), 7,50 (1H, дд, J = 7,8, 1,0 Гц), 7,58-7,68 (3H, м), 7,92 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,96-8,00 (2H, м), 8,72 (1H, д, J = 1,0 Гц), 11,43 (1H, с).

Ссылочный пример 43

2,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к раствору, содержащему 0,47 г метил-2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксилата в смеси 4,0 мл метанола и 4,0 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси последовательно добавляют 5,0 мл хлористоводородной кислоты концентрации 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество удаляют фильтрованием, получая при этом 0,39 г 2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,32 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,64 (1H, дд, J = 5,1, 1,3 Гц), 7,76 (2H, т, J = 2,3 Гц), 8,02 (1H, т, J = 0,9 Гц), 8,60 (1H, дд, J = 5,1, 0,9 Гц), 13,70-13,95 (1H, ушир.).

Пример 1

0,56 г 2-(трибутилолово)тиазола и 0,090 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 0,50 г метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 5 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 3:1], получая при этом 0,25 г метил-2-(бензамидо)-4-(тиазол-2-ил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,93 (3H, с), 7,61-7,70 (3H, м), 7,82 (1H, дд, J = 8,5, 1,8 Гц), 7,95 (1H, д, J = 3,2 Гц), 7,99-8,01 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 3,2 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,5 Гц), 9,29 (1H, д, J = 1,8 Гц), 11,73 (1H, с).

Пример 2

0,35 мл 10% водного гидроксида натрия добавляют к суспензии, содержащей 0,25 г метил-2-(бензамидо)-4-(тиазол-2-ил)бензоата в 5 мл этанола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,23 г 2-(бензамидо)-4-(тиазол-2-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,61-7,70 (3H, м), 7,80 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,94 (1H, д, J = 3,2 Гц), 7,98-8,00 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 3,2 Гц), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,43 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,28 (1H, с).

Пример 3

0,28 мл бензоилхлорида добавляют к раствору, содержащему 0,50 г метил-2-амино-4-фенилбензоата и 0,36 мл триэтиламина в 10 мл метиленхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,52 г метил-2-(бензамидо)-4-фенилбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,37-7,60 (7H, м), 7,73-7,75 (2H, м), 8,07-8,10 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,29 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,13 (1H, с).

Пример 4

1,2 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к суспензии, содержащей 0,50 г метил-2-(бензамидо)-4-фенилбензоата в 5 мл метанола и 2,5 мл диоксана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л для установления рН 3, и добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,36 г 2-(бензамидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,69 (7H, м), 7,73-7,75 (2H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,1 Гц), 9,09 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,29 (1H, с), 13,70-14,00 (1H, ушир.).

Пример 5

55 мг пиридин-3-бороновой кислоты, 88 мг гидрокарбоната натрия и 17 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 100 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в смеси 2,0 мл толуола, 0,5 мл этанола и 0,2 мл воды, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После того как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 17 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют толуол и воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 3,0 мл этанола и 0,5 мл 2,0 моль/л водного гидроксида натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 30-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 25 мг трифторацетата 2-(бензамидо)-4-(пиридин-3-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,49 (2H, м), 7,56 (1H, т, J = 7,0 Гц), 7,63-7,69 (2H, м), 7,77 (2H, д, J = 7,1 Гц), 7,97 (1H, дд, J = 8,1 Гц, J = 1,2 Гц), 8,09 (1H, с), 8,17 (1H, д, J = 7,6 Гц), 8,65 (1H, д, J = 5,1 Гц), 8,83 (1H, с), 10,25 (1H, с).

Пример 6

56 мг 4-(ацетамидо)фенилбороновой кислоты, 55 мг карбоната натрия и 30 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 11 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 19 мг 4-(ацетамидо)фенилбороновой кислоты и смесь перемешивают при 90°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 11 мг карбоната натрия и 30 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 90°С в течение 14 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,2 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 1,0 моль/л и 2 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л, и твердые вещества отделяют фильтрованием и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 40-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 5,9 мг 4-(4-ацетамидо)фенил)-2-(бензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,08 (3H, с), 7,49-7,52 (1H, м), 7,60-7,76 (7H, м), 7,99 (2H, д, J = 7,6 Гц), 8,11 (1H, д, J = 8,1 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 10,14 (1H, с).

Пример 7

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 6.

2-(Бензамидо)-4-(тиофен-2-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,22 (1H, т, J = 4,5 Гц), 7,54-7,67 (5H, м), 7,71 (1H, д, J = 4,5 Гц), 7,99 (2H, д, J = 6,8 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,6 Гц), 9,11 (1H, с).

Пример 8

51 мг бензофуран-2-бороновой кислоты, 55 мг карбоната натрия и 30 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 22 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,2 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 1,0 моль/л и 2,0 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 11 мг 2-(бензамидо)-4-(бензофуран-2-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,32 (1H, тд, J = 7,3, 0,7 Гц), 7,40 (1H, тд, J = 7,7, 1,1 Гц), 7,62-7,79 (7H, м), 8,01-8,03 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,6 Гц), 9,33 (1H, с).

Пример 9

36 мг 3-метоксифенилбороновой кислоты, 55 мг карбоната натрия и 30 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 11 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,2 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 1,0 моль/л и 2,0 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 18 мг 2-(бензамидо)-4-(3-метоксифенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,85 (3H, с), 7,05 (1H, дд, J = 8,2, 2,6 Гц), 7,24 (1H, с), 7,30 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,47 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,53 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,60-7,69 (3H, м), 7,99 (2H, д, J = 7,1 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, с), 12,30 (1H, с).

Пример 10

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 9.

2-(Бензамидо)-4-(4-карбоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,57-7,69 (4H, м), 7,87 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,99-8,01 (2H, м), 8,10 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,17 (1H, д, J = 8,6 Гц), 9,13 (1H, с).

Пример 11

52 мг 3,4-метилендиоксифенилбороновую кислоту, 55 мг карбоната натрия и 30 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 22 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,2 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 1,0 моль/л и 2,0 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 43 мг 2-(бензамидо)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,11 (2H, с), 7,08 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,30 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,45-7,47 (1H, м), 7,59-7,69 (3H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,1 Гц), 9,01 (1H, с).

Примеры 12, 13

Соединения, показанные в таблице 8, получают таким же способом, как в примере 11.

Таблица 8 Пример № R³ 12 13

2-(Бензамидо)-4-(1Н-индол-5-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,56 (1H, с), 7,43 (1Н, т, J = 2,7 Гц), 7,47-7,69 (6H, м), 7,94 (1H, с), 8,01 (2H, д, J = 7,1 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,14 (1H, д, J = 1,5 Гц), 11,26 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-(метансульфонил)фенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,33 (3H, с), 7,57-7,70 (4H, м), 7,99-8,01 (4H, м), 8,09 (2H, д, J = 8,6 Гц), 8,19 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,13 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,28 (1H, с).

Пример 14

61 мг 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фурана, 55 мг карбоната натрия и 30 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 41 мг 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фурана и 22 мг карбоната натрия и смесь перемешивают при 90°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л и 2,0 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л, и твердое вещество отделяют фильтрованием и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 50-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 6,2 мг 2-(бензамидо)-4-(фуран-3-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,97 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,47 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,59-7,69 (3H, м), 7,83 (1H, т, J = 1,6 Гц), 7,98-8,00 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,32 (1H, с), 8,94 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,29 (1H, с).

Пример 15

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 14.

2-(Бензамидо)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,31 (4H, с), 7,02 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,21-7,24 (2H, м), 7,46 (1H, дд, J = 8,3, 2,0 Гц), 7,60-7,69 (3H, м), 7,97-7,99 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,5 Гц), 9,02 (1H, д, J = 1,7 Гц).

Пример 16

56 мг (4-(трет-бутил)фенил)бороновой кислоты, 55 мг карбоната натрия и 30 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 21 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л и 5,0 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,5 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 9,3 мг 2-(бензамидо)-4-(4-трет-бутил)фенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28 (9H, с), 7,41-7,57 (8H, м), 7,78-7,80 (2H, м), 7,90 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 8,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,93 (1H, с), 13,09 (1H, с).

Пример 17

56 мг бензотиофен-2-бороновой кислоты, 55 мг карбоната натрия и 30 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 37 мг бензотиофен-2-бороновой кислоты и 22 мг карбоната натрия и смесь перемешивают при 90°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л и 2,0 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 2,5 мг 2-(бензамидо)-4-(бензотиофен-2-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,46 (2H, м), 7,61-7,70 (4H, м), 7,94-8,06 (5H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,24 (1H, с), 12,30-12,50 (1H, ушир.).

Пример 18

51 мг 4-ацетилфенилбороновой кислоты, 61 мг гидрокарбоната натрия и 12 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в смеси 2,0 мл толуола, 0,6 мл этанола и 0,4 мл воды, и смесь перемешивают под давлением при 160°С в течение 5 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,5 моль/л и твердое вещество отделяют фильтрованием. Полученное твердое вещество добавляют к смешанному раствору 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л и 5,0 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 50 мг 4-(4-ацетилфенил)-2-(бензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,64 (3H, с), 7,59-7,70 (4H, м), 7,89 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,99-8,01 (2H, м), 8,12 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,14 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,28 (1H, с), 13,80-14,10 (1H, ушир.).

Пример 19

56 мг 2,4-дифторфенилбороновой кислоты, 63 мг карбоната натрия и 34 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 80 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 20 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,2 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 1,0 моль/л и 4,0 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 0,6 моль/л и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 24 мг 2-(бензамидо)-4-(2,4-дифторфенил)бензойной кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,28 (1H, тд, J = 8,2 Гц, J = 2,2 Гц), 7,39 (1H, дт, J = 8,4, 1,6 Гц), 7,42-7,48 (1H, м), 7,59-7,70 (4H, м), 7,96-7,99 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,95 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,24 (1H, с).

Примеры 20-22

Соединения, показанные в таблице 9, получали таким же способом, как в примере 19.

Таблица 9 Пример № R³ 20 21 22

2-(Бензамидо)-4-(4-фторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,36-7,40 (2H, м), 7,51 (1H, дд, J = 8,1, 2,0 Гц), 7,60-7,69 (3H, м), 7,77-7,81 (2H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-метоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,80 (3H, с), 7,09 (1H, тд, J = 7,4, 1,0 Гц), 7,17 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,32-7,37 (2H, м), 7,41-7,45 (1H, м), 7,59-7,68 (3H, м), 7,96-7,98 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,88 (1H, т, J = 1,6 Гц).

2-(Бензамидо)-4-(4-метоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,83 (3H, с), 7,09-7,12 (2H, м), 7,49 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,59-7,72 (5H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, с), 12,20-12,40 (1H, ушир.).

Пример 23

0,83 мл триэтиламина, 34 мг ацетата палладия и 0,69 мл стирола добавляют к раствору, содержащему 1,0 г метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата и 91 мг три-(о-толил)фосфина в 10 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 120°С в течение 1 часа и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,35 мл стирола и 5 мг ацетата палладия и смесь перемешивают при 120°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат

= 8:1], получая при этом 0,18 г метил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-фенилвинил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,97 (3H, с), 7,16 (1H, д, J = 16,4 Гц), 7,26-7,41 (5H, м), 7,52-7,59 (5H, м), 8,06-8,10 (3H, м), 9,17 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,12 (1H, с).

Пример 24

0,37 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 0,18 г метил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-фенилвинил)бензоата в смеси 2 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 7 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и рН регулируют до 4,0 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердые вещества отделяют фильтрованием и очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 2:1], получая при этом 65 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-фенилвинил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,31-7,44 (5H, м), 7,49 (1H, дд, J = 8,4, 1,3 Гц), 7,60-7,67 (3H, м), 7,71 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,99 (2H, д, J = 7,1 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,94 (1H, д, J = 1,3 Гц), 12,27 (1H, с), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

Пример 25

20 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 0,10 г 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-фенилвинил)бензойной кислоты в смеси 1 мл метанола и 2 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 69 мг 2-(бензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-2,99 (4H, м), 7,07 (1H, дд, J = 8,1, 1,4 Гц), 7,17-7,20 (1H, м), 7,26-7,31 (4H, м), 7,58-7,67 (3H, м), 7,95-7,98 (3H, м), 8,67 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,40-12,50 (1H, ушир.).

Пример 26

0,037 мл винилциклогексана, 87 мг карбоната цезия, 13 мг бромида тетрабутиламмония и 21 мг осажденного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфосфинопалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 48 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении после промывания 10% водным раствором лимонной кислоты. К полученному остатку добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 55-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 2,9 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-циклогексилвинил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16-1,36 (5H, м), 1,64-1,81 (5H, м), 2,16-2,24 (1H, м), 6,42-6,44 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,58-7,67 (3H, м), 7,95-7,99 (3H, м), 8,76 (1H, с), 12,20-12,40 (1H, ушир.).

Пример 27

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 26.

2-(Бензамидо)-4-((Е)-3-циклогексил-1-пропенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,92-1,28 (5H, м), 1,39-1,49 (1H, м), 1,61-1,74 (5H, м), 2,12-2,18 (2H, м), 6,45-6,47 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,58-7,67 (3H, м), 7,95-7,99 (3H, м), 8,75 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,20-12,35 (1H, ушир.).

Пример 28

0,074 мл винилциклогексана, 0,17 г карбоната цезия, 26 мг бромида тетрабутиламмония и 42 мг осажденного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфосфинопалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 0,10 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 48 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении после промывания 10% водным раствором лимонной кислоты. К полученному остатку добавляют 2,4 мл тетрагидрофурана, 0,6 мл воды, 0,42 г формиата натрия, 0,44 мл уксусной кислоты и 50 мг 3,9% палладия на угле (комплекс этилендиамина), и смесь перемешивают при 50°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 4,8 мг 2-(бензамидо)-4-(2-циклогексилэтил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,89-0,98 (2H, м), 1,12-1,27 (4H, м), 1,48-1,78 (7H, м), 2,65-2,69 (2H, м), 7,05 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,58-7,67 (3H, м), 7,94-7,97 (3H, м), 8,62 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,20-12,35 (1H, ушир.).

Пример 29

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 28.

2-(Бензамидо)-4-(3-циклогексилпропил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,80-0,91 (2H, м), 1,09-1,24 (6H, м), 1,59-1,70 (7H, м), 2,62-2,65 (2H, м), 7,05 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,55-7,65 (3H, м), 7,94-7,98 (3H, м), 8,62 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,25 (1H, с), 13,64 (1H, с).

Пример 30

0,28 мл триэтиламина и 0,12 мл бензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 0,31 г трет-бутил-2-амино-4-(3-фенилпропил)бензоата в 3 мл метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 0,48 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-фенилпропил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (9H, с), 1,96-2,05 (2H, м), 2,68 (2H, т, J = 7,7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7,8 Гц), 6,92 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,18-7,22 (3H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,52-7,56 (3H, м), 7,93 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,05-8,07 (2H, м), 8,81 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 31

Раствор, содержащий 0,48 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-фенилпропил)бензоата в 4,8 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 1:1], получая при этом 0,20 г 2-(бензамидо)-4-(3-фенилпропил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,89-1,97 (2H, м), 2,65 (2H, т, J = 7,9 Гц), 2,69 (2H, т, J = 8,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,17-7,25 (3H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 7,58-7,65 (3H, м), 7,95-7,99 (3H, м), 8,64 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,23 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

Пример 32

0,34 мл триэтиламина и 0,15 мл бензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 0,40 г трет-бутил-2-амино-4-(4-фенилбутил)бензоата в 4 мл метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 0,50 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-фенилбутил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-1,73 (4H, м), 1,62 (9H, с), 2,64 (2H, т, J = 7,2 Гц), 2,71 (2H, т, J = 7,2 Гц), 6,90 (1H, дд, J = 8,3, 1,4 Гц), 7,15-7,20 (3H, м), 7,25-7,28 (2H, м), 7,51-7,56 (3H, м), 7,92 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,05-8,07 (2H, м), 8,80 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 33

Раствор, содержащий 0,50 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-фенилбутил)бензоата в 4,9 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,16 г 2-(бензамидо)-4-(4-фенилбутил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,70 (4H, м), 2,60-2,74 (4H, м), 7,04 (1H, дд, J = 8,2, 1,3 Гц), 7,14-7,21 (3H, м), 7,25-7,28 (2H, м), 7,58-7,65 (3H, м), 7,94-7,98 (3H, м), 8,62 (1H, д, J = 1,3 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 34

0,082 мл триэтиламина, 44 мг 2-фуроилхлорида и 2,0 мл метиленхлорида добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в 1,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 380 мг аминометилированного полистирола, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(фуран-2-карбоксамидо)-4-фенетилбензоат.

2,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(фуран-2-карбоксамидо)-4-фенетилбензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 32 мг 2-(фуран-2-карбоксамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-2,98 (4H, м), 6,75 (1H, дд, J = 3,4, 1,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J = 8,2, 1,3 Гц), 7,16-7,30 (6H, м), 7,95 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,00 (1H, с), 8,61 (1H, с), 12,19 (1H, с), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

Примеры 35-54

Соединения, показанные в таблице 10, получают таким же способом, как в примере 34.

Таблица 10 №
примера R² № примера R² № примера R² 35 42 49 36 43 50 37 44 51 38 45 52 39 46 53 40 47 54 41 48

2-(2,4-Дифторбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,00 (4H, м), 7,10 (1H, дд, J = 8,0, 1,5 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,26-7,33 (5H, м), 7,50 (1H, ддд, J = 11,4, 9,2, 2,4 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,01 (1H, тд, J = 8,8, 6,7 Гц), 8,63 (1H, с), 11,96 (1H, с), 13,54-13,64 (1H, ушир.).

2-(Циннамамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89-2,98 (4H, м), 6,88 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,05 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,16-7,30 (5Н, м), 7,42-47 (3Н, м), 7,62 (1Н, д, J = 15,6 Гц), 7,73-7,75 (2Н, м), 7,91 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,55 (1H, с), 11,37 (1H, с), 13,40-13,60 (1H, ушир.).

2-(Циклогексанкарбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 1,17-1,47 (5H, м), 1,63-1,76 (3H, м), 1,87-1,95 (2H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,86-2,92 (4H, м), 7,00 (1H, дд, J = 8,0, 1,7 Гц), 7,16-7,29 (5H, м), 7,88 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,49 (1H, с), 11,22 (1H, с), 13,35-13,55 (1H, ушир.).

2-(4-Фторбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 2,90-3,00 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,26-7,30 (4H, м), 7,45 (2H, т, J = 8,9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,00-8,04 (2H, м), 8,62 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,16 (1H, с).

4-Фенетил-2-(тиофен-2-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-2,98 (4H, м), 7,07 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,16-7,30 (6H, м), 7,74 (1H, дд, J = 3,7, 1,0 Гц), 7,93-7,96 (2H, м), 8,52 (1H, с), 12,20 (1H, с).

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,85-0,87 (4H, м), 1,67-1,73 (1H, м), 2,86-2,91 (4H, м), 7,00 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,15-7,29 (5H, м), 7,88 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,41 (1H, д, J = 1,6 Гц), 11,38 (1H, с), 13,35-13,60 (1H, ушир.).

4-Фенетил-2-(2-феноксиацетамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-2,98 (4H, м), 4,73 (2H, с), 7,00-7,10 (4H, м), 7,16-7,37 (7H, м), 7,92 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,63 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,19 (1H, с), 13,50-13,75 (1H, ушир.).

4-Фенетил-2-(пиридин-2-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,92-2,99 (4H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,16-7,20 (1H, м), 7,26-7,31 (4H, м), 7,67-7,70 (1H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,09 (1H, тд, J = 7,7, 1,5 Гц), 8,20 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,70-8,75 (1H, м), 8,80 (1H, д, J = 1,5 Гц), 13,07 (1H, с), 13,44 (1H, с).

Трифторацетат 4-фенетил-2-(пиридин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-3,01 (4H, м), 7,11 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,27-7,29 (4H, м), 7,65 (1H, дд, J = 7,8, 4,9 Гц), 7,97 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,30 (1H, дт, J = 8,1, 1,9 Гц), 8,60 (1H, с), 8,82 (1H, дд, J = 4,9, 1,2 Гц), 9,13 (1H, д, J = 2,2 Гц), 12,20 (1H, с), 13,60-13,80 (1H, ушир.).

4-Фенетил-2-(2,2-дифенилацетамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,86-2,93 (4H, м), 5,28 (1H, с), 7,02 (1H, дд, J = 8,0, 1,7 Гц), 7,15-7,40 (15H, м), 7,84 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,48 (1H, с), 11,34 (1H, с), 13,30-13,40 (1H, ушир.).

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-2,98 (4H, м), 6,16 (2H, с), 7,06 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,15-7,20 (1H, м), 7,25-7,30 (4H, м), 7,42 (1H, д, J = 2,0 Гц), 7,53 (1H, дд, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,95 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,63 (1H, с), 12,06 (1H, с).

2-(Изоксазол-5-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,01 (4H, м), 7,14-7,30 (7H, м), 7,97 (1H, д, 8,1 Гц), 8,53 (1H, с), 8,86 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензотиофен-3-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,94-3,01 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,17-7,21 (1H, м), 7,28-7,30 (4H, м), 7,47-7,54 (2H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,11-8,13 (1H, м), 8,49-8,52 (2H, м), 8,62 (1H, д, J = 1,2 Гц), 12,03 (1H, с), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

2-(Бензофуран-2-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-3,01 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J = 8,4, 1,6 Гц), 7,17-7,21 (1H, м), 7,26-7,29 (4H, м), 7,40 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,54 (1H, т, J = 7,2 Гц), 7,70 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,73 (1H, с), 7,85 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,66 (1H, с), 12,54 (1H, с).

2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-2,98 (4H, м), 4,31-4,34 (4H, м), 7,05 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,25-7,30 (4H, м), 7,44-7,47 (2H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,65 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,12 (1H, с).

2-(Бензофуран-5-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,93-3,00 (4H, м), 7,08 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,28-7,31 (4H, м), 7,81 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,93 (1H, дд, 8,8, 1,9 Гц), 7,97 (1H, д, 8,3 Гц), 8,16 (1H, д, J = 2,2 Гц), 8,30 (1H, д, J = 1,7 Гц), 8,69 (1H, с), 12,27 (1H, с).

2-(2-Морфолинопиридин-5-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-2,97 (4H, м), 3,61-3,64 (4H, м), 3,70-3,72 (4H, м), 6,98 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,04 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,25-7,30 (4H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,02 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 8,64 (1H, д, J = 1,5 Гц), 8,72 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,00-12,10 (1H, ушир.).

2-(Бензотиофен-5-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,93-3,01 (4H, м), 7,07-7,10 (1H, м), 7,17-7,22 (1H, м), 7,28-7,31 (4H, м), 7,64 (1H, д, J = 5,6 Гц), 7,91-7,98 (3H, м), 8,24 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,50 (1H, с), 8,70 (1H, с), 12,35 (1H, с).

2-(Бензотиазол-2-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-3,05 (4H, м), 7,15-7,31 (6H, м), 7,62-7,71 (2H, м), 8,00 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,19 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,29 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,69 (1H, с), 12,98 (1H, с).

4-Фенетил-2-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,84-2,94 (4H, м), 7,05 (1H, д, J = 2,0 Гц), 7,08 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,14-7,27 (5H, м), 7,43-7,50 (5H, м), 7,86 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,37 (1H, с), 12,04 (1H, с).

Пример 55

0,082 мл триэтиламина, 39 мг бензилсульфонилхлорида и 2,0 мл метиленхлорида добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в 1,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 380 мг аминометилированного полистирола, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом трет-бутил-2-(бензилсульфонамидо)-4-фенетилбензоат.

2,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(бензилсульфонамидо)-4-фенетилбензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 65-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 5,1 мг 2-(бензилсульфонамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,86-2,95 (4H, м), 4,53 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J = 7,9, 1,6 Гц), 7,11-7,15 (3H, м), 7,21-7,33 (8H, м), 7,88 (1H, д, J = 8,0 Гц).

Примеры 56, 57

Соединения, показанные в таблице 11, получают таким же способом, как в примере 55.

Таблица 11 № примера R² 56 57

4-Фенетил-2-(((Е)-2-фенилвинил)сульфонамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,76-2,80 (2H, м), 2,90-2,94 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 7,09-7,19 (5H, м), 7,38-7,44 (5H, м), 7,72-7,77 (3H, м), 7,84 (1H, д, J = 8,1 Гц), 11,02 (1H, с).

2-(Бензолсульфонамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,78-2,82 (2H, м), 2,87-2,91 (2H, м), 6,92 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,12-7,18 (3H, м), 7,22-7,26 (2H, м), 7,39 (1H, с), 7,52-7,56 (2H, м), 7,64 (1H, т, 7,4 Гц), 7,74-7,78 (3H, м).

Пример 58

0,031 мл 2-иодтолуола, 81 г карбоната цезия, 12 мг бромида тетрабутиламмония и 19 мг осажденного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфосфинопалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 40 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении после промывания 10% водным раствором лимонной кислоты. К полученному остатку добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 65-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 2,8 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(2-метилфенил)винил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,45 (3H, с), 7,21-7,25 (4H, м), 7,52-7,69 (5H, м), 7,76-7,78 (1H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,94 (1H, с), 12,27 (1H, с).

Примеры 59-66

Соединения, показанные в таблице 12, получают таким же способом, как в примере 58.

Таблица 12 №
примера R³ №
примера R³ 59 63 60 64 61 65 62 66

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(4-фторфенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,23-7,42 (4H, м), 7,48 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,60-7,69 (3H, м), 7,75-7,79 (2H, м), 7,99 (2H, д, J = 6,8 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,93 (1H, с), 12,28 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(3-фтор-4-метилфенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,26 (3H, с), 7,29-7,69 (9H, м), 7,99 (2H, д, J = 7,1 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,93 (1H, с), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(3-нитрофенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,54-7,73 (7H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,15-8,20 (2H, м), 8,56 (1H, с), 8,98 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,24 (1H, с).

4-((Е)-2-(4-Ацетилфенил)винил)-2-(бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,60 (3H, с), 7,45-7,69 (6H, м), 7,85 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,98-8,00 (4H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,97 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(4-метоксифенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,80 (3H, с), 6,98 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,18-7,22 (2H, м), 7,34 (1H, д, J = 16,3 Гц), 7,44 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,57-7,69 (5H, м), 7,98-8,05 (3H, м), 8,91 (1H, с), 12,29 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, с), 6,89-6,91 (1H, м), 7,26-7,38 (5H, м), 7,48 (1H, дд, J = 8,4, 1,6 Гц), 7,59-7,69 (3H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,94 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,20-12,50 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,27 (4H, с), 6,88 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,16-7,28 (4H, м), 7,42 (1H, дд, J = 8,2, 1,3 Гц), 7,59-7,68 (3H, м), 7,98-8,04 (3H, м), 8,89 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(4-(трифторметил)фенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,48 (1H, д, J = 16,6 Гц), 7,53-7,69 (5H, м), 7,76 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,93 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,98-8,00 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,97 (1H, д, J = 1,5 Гц).

Пример 67

0,060 мл 3-иоданизола, 0,16 г карбоната цезия, 24 мг бромида тетрабутиламмония и 39 мг осажденного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфосфинопалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 80 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 2,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении после промывания 10% водным раствором лимонной кислоты. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойной кислоты.

1,0 мл метанола, 2,0 мл этилацетата и 2,0 мг 5% палладия на угле добавляют к полученной 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойной кислоте, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 6,3 мг 2-(бензамидо)-4-(2-(3-метоксифенил)этил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,87 (4H, с), 3,73 (3H, с), 6,74 (1H, ддд, J = 8,2, 2,5, 1,0 Гц), 6,83-6,88 (3H, м), 7,17-7,21 (1H, м), 7,52-7,60 (3H, м), 7,92 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,02-8,05 (2H, м), 8,61 (1H, д, J = 1,7 Гц).

Примеры 68-70

Соединения, показанные в таблице 13, получают таким же способом, как в примере 67.

Таблица 13 № примера R³ 68 69 70

2-(Бензамидо)-4-(2-(3-фтор-4-метилфенил)этил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18 (3H, с), 2,91 (4H, с), 6,96-7,00 (2H, м), 7,05 (1H, д, J = 11,0 Гц), 7,17 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,55-7,63 (3H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,00 (2H, д, J = 6,8 Гц), 8,62 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-(4-этилфенил)этил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15 (3H, т, J = 7,6 Гц), 2,56 (2H, кв., J = 7,6 Гц), 2,86-2,96 (4H, м), 7,05 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,12 (2H, д, J = 7,9 Гц), 7,18 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,57-7,66 (3H, м), 7,95-7,99 (3H, м), 8,67 (1H, с), 12,65-12,95 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(2-(2-метилфенил)этил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,89 (4H, с), 7,05-7,21 (5H, м), 7,57-7,66 (3H, м), 7,97-7,99 (3H, м), 8,69 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,55-12,85 (1H, ушир.).

Пример 71

0,087 мл 4-бромбензотрифторида, 0,20 г карбоната цезия, 30 мг бромида тетрабутиламмония и 49 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфосфинопалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 100 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 2,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 48 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении после промывания 10% водным раствором лимонной кислоты. К полученному остатку добавляют 2,4 мл тетрагидрофурана, 0,6 мл воды, 0,42 г формиата натрия, 0,44 мл уксусной кислоты и 50 мг 3,9% палладия на угле (комплекс этилендиамина), и смесь перемешивают при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 21 мг 2-(бензамидо)-4-(2-(4-(трифторметил)фенил)этил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,00-3,06 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 7,50 (2H, д, J = 8,1 Гц), 7,58-7,67 (5H, м), 7,95-7,98 (3H, м), 8,66 (1H, с), 12,24 (1H, с).

Пример 72

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 71.

2-(Бензамидо)-4-(2-(4-фторфенил)этил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-2,98 (4H, м), 7,06-7,12 (3H, м), 7,28-7,31 (2H, м), 7,58-7,67 (3H, м), 7,96 (3H, д, J = 7,8 Гц), 8,66 (1H, д, J = 1,2 Гц), 12,21 (1H, с).

Пример 73

0,35 г перманганата калия добавляют к суспензии, содержащей 0,70 г N-((5-бензоил-2-метил)фенил)бензамида в 7 мл пиридина и 7 мл воды, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,35 г перманганата калия и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,35 г перманганата калия и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси добавляют этилацетат, и рН устанавливают до 1,3 добавлением хлористоводородной кислоты с концентрацией 6,0 моль/л. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,42 г 2-(бензамидо)-4-бензоилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52-7,83 (9H, м), 7,95-7,97 (2H, м), 8,21 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,05 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,20 (1H, с).

30 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 0,15 г полученного 2-(бензамидо)-4-бензоилбензойной кислоты в смеси 1,5 мл метанола и 2 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение десяти часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,11 г 2-(бензамидо)-4-бензилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,03 (2H, с), 7,07 (1H, дд, J = 8,1, 1,4 Гц), 7,20-7,34 (5H, м), 7,57-7,66 (3H, м), 7,93-7,95 (2H, м), 7,98 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,66 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,36 (1H, с).

Пример 74

0,056 мл триэтиламина и 0,029 мл 3-бромбензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 57 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в 3,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлен Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(3-бромбензамидо)-4-феноксибензоат.

5 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(3-бромбензамидо)-4-феноксибензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 31 мг 2-(3-бромбензамидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,56 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,83-7,88 (1H, м), 7,88-7,92 (1H, м), 8,05-8,10 (2H, м), 8,33 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,44 (1H, с), 13,70-13,90 (1H, ушир.).

Пример 75

Суспензию, содержащую 0,15 г метил-2-(бензамидо)-4-этинилбензоата, 0,090 мл иодированного бензола, 5 мг иодида меди(I), 20 мг бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида и 0,15 мл триэтиламина в 1,5 мл толуола, перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат

= 8:1], получая при этом 0,13 г метил-2-(бензамидо)-4-(фенилэтинил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, с), 7,27 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,37-7,39 (3H, м), 7,52-7,58 (5H, м), 8,05-8,08 (3H, м), 9,16 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,07 (1H, с).

Пример 76

0,24 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 0,13 г метил-2-(бензамидо)-4-(фенилэтинил)бензоата в смеси 1 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и рН устанавливают 4,0 при охлаждении льдом хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,11 г 2-(бензамидо)-4-(фенилэтинил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,27 (1H, дд, J = 8,0, 1,6 Гц), 7,45-7,46 (3H, м), 7,56-7,63 (5H, м), 8,03 (2H, д, J = 6,8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,89 (1H, д, J = 1,6 Гц), 14,30-14,50 (1H, ушир.).

Пример 77

2,6 г перманганата калия добавляют к суспензии, содержащей 1,7 г N-((2-метил-5-фенокси)фенил)бензамида и 2,0 г безводного сульфата магния в 8 мл трет-бутилового спирта и 8 мл воды, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,86 г перманганата калия и 0,66 г безводного сульфата магния и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 2:1], получая при этом 0,30 г 2-(бензамидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,71 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,13-7,15 (2H, м), 7,21-7,25 (1H, м), 7,41-7,58 (5H, м), 7,98-8,00 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,63 (1H, д, J = 2,5 Гц), 11,94 (1H, с).

Пример 78

0,029 мл 2-феноксиацетилхлорида добавляют к раствору, содержащему 40 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата и 0,039 мл триэтиламина в 2,5 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. 0,25 г аминометилированного полистирола добавляют к реакционной смеси и после перемешивания при такой же температуре на протяжении ночи добавляют 5 мл 10% водного раствора лимонной кислоты. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлен Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат:уксусная кислота = 20:5:1], получая при этом трет-бутил-4-фенокси-2-(2-феноксиацетамидо)бензоат.

3 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-4-фенокси-2-(2-феноксиацетамидо)бензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 38 мг 4-фенокси-2-(2-феноксиацетамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,70 (2H, с), 6,74 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,01 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,08 (2H, д, J = 8,1 Гц), 7,16 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,27 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,35 (2H, т, J = 7,9 Гц), 7,47 (2H, т, J = 7,9 Гц), 8,03 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,37 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,32 (1H, с), 13,63 (1H, с).

Примеры 79-97

Соединения, показанные в таблице 14, получают таким же способом, как в примере 78.

Таблица 14 №
примера -Х¹-Х²-Х³-R² № примера -Х¹-Х²-Х³-R² № примера -Х¹-Х²-Х³-R² 79 86 93 80 87 94 81 88 95 82 89 96 83 90 97 84 91 85 92

4-Фенокси-2-(пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,18 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,29 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,48-7,51 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J = 8,0, 4,9 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,25 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,34 (1H, д, J = 2,4 Гц), 8,81 (1H, д, J = 4,9 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,52 (1H, с).

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 6,15 (2H, с), 6,76 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,10 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,17 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,38 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,47-7,50 (3H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,36 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,33 (1H, с), 13,55-13,80 (1H, ушир.).

2-(Изоксазол-5-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,83 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,19 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,22 (1H, т, J = 1,0), 7,28-7,31 (1H, м), 7,47-7,51 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,27 (1H, д, J = 2,5 Гц), 8,86 (1H, т, J = 1,0), 12,63 (1H, с).

4-Фенокси-2-(2-фенилтиазол-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,20 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,29 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,50 (2H, т, J = 7,9 Гц), 7,56-7,57 (3H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,11-8,13 (2H, м), 8,52-8,53 (2H, м), 13,08 (1H, с), 13,69 (1H, с).

2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,30-4,34 (4H, м), 6,75 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,04 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,17 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,39-7,43 (2H, м), 7,48 (2H, д, J = 7,9 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,31 (1H, с), 13,65 (1H, с).

2-(Бензотиофен-3-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,77 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,20 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,29 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,45-7,52 (4H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,10-8,12 (1H, м), 8,38 (1H, д, J = 2,7 Гц), 8,41-8,43 (1H, м), 8,51 (1H, с), 12,25 (1H, с), 13,64 (1H, с).

2-(Циклогексанкарбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,14-1,42 (5H, м), 1,61-1,74 (3H, м), 1,86-1,88 (2H, м), 2,23-2,30 (1H, м), 6,69 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,12-7,14 (2H, м), 7,26 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,46 (2H, т, J = 7,5 Гц), 8,00 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,24 (1H, д, J = 2,6 Гц), 11,43 (1H, с), 13,47 (1H, с).

4-Фенокси-2-(тиофен-2-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,76 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,17 (2H, д, J = 8,1 Гц), 7,26-7,30 (2H, м), 7,47-7,51 (2H, м), 7,72 (1H, д, J = 3,6 Гц), 7,94 (1H, д, J = 4,9 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,26 (1H, д, J = 2,6 Гц).

2-(Бензилсульфонамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,65 (2H, с), 6,66 (1H, дд, J = 8,9, 2,3 Гц), 7,09 (1H, д, J = 2,3 Гц), 7,18 (4H, д, J = 7,6 Гц), 7,28-7,33 (4H, м), 7,50 (2H, м), 7,97 (1H, д, J = 8,8 Гц), 10,87 (1H, с).

2-(Бензолсульфонамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,70 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,86 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,05-7,07 (2H, м), 7,34 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,50-7,60 (4H, м), 7,63-7,70 (3H, м), 7,90 (1H, д, J = 8,9 Гц).

2-(4-Фторбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,8, 2,5 Гц), 7,18 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,28 (1H, т, J = 7,2 Гц), 7,41-7,51 (4H, м), 7,96-8,00 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,37 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,39 (1H, с).

2-(2,4-Дифторбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,47-7,53 (3H, м), 7,97 (1H, тд, J = 8,8, 6,6 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,16 (1H, с).

2-(Циннамамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,74 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,17 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,28 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,42-7,51 (5H, м), 7,60 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,72-7,74 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,4 Гц), 11,57 (1H, с)

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,82-0,87 (4H, м), 1,64-1,70 (1H, м), 6,70 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,12 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,25 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,46 (2H, т, J = 7,9 Гц), 8,00 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,17 (1H, д, J = 2,6 Гц), 11,63 (1H, с).

2-(1-Метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,86 (3H, с), 6,15 (1H, дд, J = 4,0, 2,7 Гц), 6,68 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 6,83 (1H, дд, J = 4,0, 1,6 Гц), 7,08 (1H, с), 7,16 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,26 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,48 (2H, т, J = 7,9 Гц), 8,03 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,33 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,10 (1H, с).

2-(Бензофуран-2-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,19 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,29 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,39 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,48-7,56 (3H, м), 7,67-7,71 (2H, м), 7,83 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,74 (1H, с).

2-(1-Метил-1Н-бензотриазол-5-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,37 (3H, с), 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,19 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,29 (1H, т, J = 7,7 Гц), 7,50 (2H, т, J = 7,9 Гц), 8,03-8,10 (3H, м), 8,40 (1H, д, J = 2,4 Гц), 8,59 (1H, с).

2-(Бензофуран-5-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,73-6,77 (1H, м), 7,08-7,29 (4H, м), 7,49 (2H, т, J = 7,9 Гц), 7,78 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,90 (1H, д, J = 7,9 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,14 (1H, д, J = 2,2 Гц), 8,27 (1H, с), 8,43 (1H, д, J = 2,2 Гц).

2-(Бензотиазол-2-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,85 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,21 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,30 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,51 (2H, т, J = 7,9 Гц), 7,61-7,70 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,18 (1H, д, J = 7,6 Гц), 8,28 (1H, д, J = 7,6 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,5 Гц), 13,15 (1H, с), 13,71 (1H, с).

Пример 98

82 мг карбоната калия и 0,047 мл бензилбромида добавляют к раствору, содержащему 80 мг метил-2-(бензамидо)-4-гидроксибензоата в 1 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 75 мг метил-2-(бензамидо)-4-(бензилокси)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, с), 5,20 (2H, с), 6,72 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,32-7,36 (1H, м), 7,39-7,42 (2H, м), 7,47-7,49 (2H, м), 7,51-7,57 (3H, м), 8,02 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,05-8,08 (2H, м), 8,76 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,26 (1H, с).

Пример 99

0,11 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 70 мг метил-2-(бензамидо)-4-(бензилокси)бензоата в смеси 1 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 6 часов и 30 минут, при 40°С в течение 1 часа и 30 минут и при 50°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и диэтиловый эфир. Водный слой отделяют и рН 4,0 устанавливают хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 35 мг 2-(бензамидо)-4-(бензилокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,22 (2H, с), 6,86 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,34-7,38 (1H, м), 7,40-7,44 (2H, м), 7,49-7,51 (2H, м), 7,58-7,68 (3H, м), 7,95-7,97 (2H, м), 8,02 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,52 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,45 (1H, с), 13,30-13,70 (1H, ушир.).

Пример 100

0,13 г карбоната калия и 0,10 мл (2-бромэтил)бензола добавляют к раствору, содержащему 0,13 г метил-2-(бензамидо)-4-гидроксибензоата в 2 мл N,N-диметилформамида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют 0,10 мл (2-бромэтил)бензола, и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 часов и при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,10 г карбоната калия и 0,10 мл (2-бромэтил)бензола и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат

= 8:1], получая при этом 0,19 г метил-2-(бензамидо)-4-(фенетилокси)бензоата в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,14 (2H, т, J = 7,1 Гц), 3,93 (3H, с), 4,31 (2H, т, J = 7,1 Гц), 6,64 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,23-7,35 (5H, м), 7,50-7,56 (3H, м), 7,99 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,04-8,07 (2H, м), 8,63 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,24 (1H, с).

Пример 101

0,30 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к раствору, содержащему 0,19 г метил-2-(бензамидо)-4-(фенетилокси)бензоата в смеси 2 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 2:1], получая при этом 85 мг 2-(бензамидо)-4-(фенетилокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,09 (2H, т, J = 6,8 Гц), 4,29 (2H, т, J = 6,8 Гц), 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,22-7,26 (1H, м), 7,31-7,38 (4H, м), 7,58-7,68 (3H, м), 7,94-7,96 (2H, м), 8,00 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,44 (1H, с).

Пример 102

0,28 мл 40% раствора диизопропилазодикарбоксилат/толуол добавляют при комнатной температуре по каплям к раствору, содержащему 0,10 г метил-2-(бензамидо)-4-гидроксибензоата, 0,060 мл 3-фенил-1-пропанола и 0,15 г трифенилфосфина в 1 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 45 мг метил-2-(бензамидо)-4-(3-фенилпропокси)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,11-2,18 (2H, м), 2,83 (2H, т, J = 7,7 Гц), 3,94 (3H, с), 4,12 (2H, т, J = 6,2 Гц), 6,65 (1H, дд, J = 9,0, 2,7 Гц), 7,18-7,31 (5H, м), 7,51-7,57 (3H, м), 8,01 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,05-8,07 (2H, м), 8,62 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,24 (1H, с).

Пример 103

0,090 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 45 мг метил-2-(бензамидо)-4-(3-фенилпропокси)бензоата в смеси 1 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и 30 минут. По каплям добавляют 0,15 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 часов и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и устанавливают рН 4,0 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 32 мг 2-(бензамидо)-4-(3-фенилпропокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,01-2,08 (2H, м), 2,77 (2H, т, J = 7,7 Гц), 3,99 (2H, т, J = 6,2 Гц), 6,56 (1H, дд, J = 8,6, 2,5 Гц), 7,17-7,21 (1H, м), 7,24-7,31 (4H, м), 7,51-7,60 (3H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,03-8,05 (2H, м), 8,34 (1H, д, J = 2,5 Гц).

Пример 104

0,20 мл 40% раствора диизопропилазодикарбоксилат/толуол добавляют по каплям к раствору, содержащему 90 мг метил-2-(бензамидо)-4-гидроксибензоата, 0,035 мл циклогексанола и 0,10 г трифенилфосфина в 1 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 36 мг метил-2-(бензамидо)-4-(циклогексилокси)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,49 (4H, м), 1,54-1,64 (2H, м), 1,77-1,87 (2H, м), 1,98-2,07 (2H, м), 3,93 (3H, с), 4,45-4,49 (1H, м), 6,63 (1H, дд, J = 9,0, 2,4 Гц), 7,51-7,58 (3H, м), 7,99 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,05-8,07 (2H, м), 8,61 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,21 (1H, с).

Пример 105

0,077 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 35 мг метил-2-(бензамидо)-4-(циклогексилокси)бензоата в смеси 1 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и при 40°С в течение 6 часов и 30 минут. По каплям добавляют 0,050 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 4 часов и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и устанавливают рН до 4,0 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 25 мг 2-(бензамидо)-4-(циклогексилокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,60 (6H, м), 1,68-1,78 (2H, м), 1,92-2,00 (2H, м), 4,32-4,39 (1H, м), 6,59 (1H, дд, J = 8,7, 2,4 Гц), 7,52-7,59 (3H, м), 7,93 (1H, д, J = 8,7 Гц), 8,01-8,03 (2H, м), 8,33 (1H, д, J = 2,4 Гц).

Пример 106

0,31 г порошка железа добавляют к раствору, содержащему 0,53 г метил-2-нитро-4-(феноксиметил)бензоата в смеси 5,3 мл метанола и 1,6 мл уксусной кислоты, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбонат натрия, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 5,3 мл метиленхлорида, и при охлаждении льдом последовательно добавляют 0,51 мл триэтиламина и 0,26 мл бензоилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют, и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному раствору добавляют гексан и диизопропиловый эфир и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,31 г метил-2-(бензамидо)-4-(феноксиметил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,97 (3H, с), 5,17 (2H, с), 6,95-7,00 (3H, м), 7,25-7,31 (3H, м), 7,54-7,58 (3H, м), 8,05-8,07 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,04 (1H, д, J = 1,2 Гц), 12,10 (1H, с).

Пример 107

0,51 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 0,31 г метил-2-(бензамидо)-4-(феноксиметил)бензоата в смеси 3 мл метанола и 3 мл тетрагидрофурана, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и устанавливают рН до 4,0 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,27 г 2-(бензамидо)-4-(феноксиметил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,16 (2H, с), 6,95 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,02-7,04 (2H, м), 7,17 (1H, дд, J = 8,0, 1,2 Гц), 7,28-7,32 (2H, м), 7,54-7,61 (3H, м), 8,00-8,02 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,82 (1H, д, J = 1,2 Гц).

Пример 108

0,52 мл триэтиламина и 0,16 мл бензоилхлорида добавляют к суспензии, содержащей 0,39 г гидрохлорида метил-2-амино-4-((фенилтио)метил)бензоата в 3,8 мл метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,29 г метил-2-(бензамидо)-4-((фенилтио)метил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,95 (3H, с), 4,17 (2H, с), 7,08 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,24-7,27 (2H, м), 7,32-7,34 (2H, м), 7,51-7,57 (3H, м), 7,99 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,04-8,06 (2H, м), 8,95 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,04 (1H, с).

Пример 109

0,50 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 0,29 г метил-2-(бензамидо)-4-((фенилтио)метил)бензоата в смеси 3 мл метанола и 3 мл тетрагидрофурана, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют по каплям 0,25 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 14 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и рН устанавливают до 4,0 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,28 г 2-(бензамидо)-4-((фенилтио)метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,24 (2H, с), 6,99 (1H, дд, J = 7,9, 1,8 Гц), 7,15-7,19 (1H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,34-7,37 (2H, м), 7,52-7,59 (3H, м), 7,93 (1H, д, J = 7,9 Гц), 8,01-8,04 (2H, м), 8,76 (1H, д, J = 1,8 Гц).

Пример 110

0,16 мл анилина, 0,12 г 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, 0,057 г комплекса (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II)дихлорида и метиленхлорида и 0,17 г трет-бутоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 0,58 г метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 6 мл диоксана, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 1 мл уксусной кислоты, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 5:1], получая при этом 0,43 г метил-4-(анилино)-2-(бензамидо)бензоата в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,86 (3H, с), 6,79 (1H, дд, J = 9,0, 2,4 Гц), 7,04 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,25 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,35-7,39 (2H, м), 7,59-7,68 (3H, м), 7,89 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,95-7,97 (2H, м), 8,55 (1H, д, J = 2,4 Гц), 9,03 (1H, с), 12,09 (1H, с).

Пример 111

1 мл 10% водного гидроксида натрия добавляют к суспензии, содержащей 0,43 г метил-4-(анилино)-2-(бензамидо)бензоата в 4 мл этанола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,36 г 4-(анилино)-2-(бензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,3 Гц), 7,03 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,25 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,36 (2H, т, J = 7,7 Гц), 7,57-7,67 (3H, м), 7,90 (1H, д, J = 8,9 Гц), 7,96 (2H, д, J = 7,1 Гц), 8,57 (1H, д, J = 2,3 Гц), 8,97 (1H, с), 12,50 (1H, с), 12,80-13,20 (1H, ушир.).

Пример 112

0,16 мл тиофенола, 0,43 г карбоната калия и 0,030 г иодида меди(I) добавляют к раствору, содержащему 0,60 г метил-2-(бензамидо)-4-иодбензоата в 6 мл диметилового эфира этиленгликоля, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 13 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат

= 5:1], получая при этом 0,30 г метил-2-(бензамидо)-4-(фенилтио)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,88 (3H, с), 6,95 (1H, дд, J = 8,4, 1,8 Гц), 7,50-7,67 (8H, м), 7,91-7,96 (3H, м), 8,51 (1H, д, J = 1,8 Гц), 11,73 (1H, с).

Пример 113

0,4 мл 10% водного гидроксида натрия добавляют к суспензии, содержащей 0,30 г метил-2-(бензамидо)-4-(фенилтио)бензоата в 6 мл этанола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,28 г 2-(бензамидо)-4-(фенилтио)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,92 (1H, дд, J = 8,4, 1,8 Гц), 7,47-7,67 (8H, м), 7,90-7,92 (2H, м), 7,97 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,63 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,25 (1H, с).

Пример 114

0,15 мл триэтиламина и 0,068 мл бензилмеркаптана добавляют к суспензии, содержащей 0,20 г метил-2-(бензамидо)-4-иодбензоата, 36 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и 24 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) в 2 мл толуола, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 0,16 г метил-2-(бензамидо)-4-(бензилтио)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, с), 4,31 (2H, с), 6,95 (1H, дд, J = 8,5, 2,0 Гц), 7,24-7,27 (1H, м), 7,30-7,34 (2H, м), 7,44-7,46 (2H, м), 7,51-7,57 (3H, м), 7,92 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,04-8,07 (2H, м), 9,03 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,12 (1H, с).

Пример 115

0,43 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют по каплям к раствору, содержащему 0,16 г метил-2-(бензамидо)-4-(бензилтио)бензоата в смеси 1,5 мл метанола и 1,5 мл тетрагидрофурана, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и устанавливают рН до 4,0 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,14 г 2-(бензамидо)-4-(бензилтио)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,37 (2H, с), 7,15 (1H, дд, J = 8,5, 2,0 Гц), 7,24-7,28 (1H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,48 (2H, д, J = 7,3 Гц), 7,58-7,68 (3H, м), 7,94-7,97 (3H, м), 8,77 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,30 (1H, с).

Пример 116

53 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 0,17 г трет-бутоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 0,50 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-иодбензоата, 0,25 мл 3-фенилпропиламина и 36 мг рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтила в 5 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 80°С в течение 7 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: гексан:этилацетат = 6:1], получая при этом 0,11 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-фенилпропиламино)бензоата в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,59 (9H, с), 1,95-2,02 (2H, м), 2,72-2,77 (1H, м), 3,25-3,29 (1H, м), 6,21 (1H, дд, J = 8,8, 2,5 Гц), 7,19-7,22 (3H, м), 7,26-7,32 (2H, м), 7,49-7,55 (3H, м), 7,82 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,05-8,07 (2H, м), 8,24 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,44-12,46 (1H, ушир.).

Пример 117

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 116.

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-((2-фенилэтил)амино)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60 (9H, с), 2,93-2,98 (2H, м), 3,50-3,55 (2H, м), 4,23-4,28 (1H, ушир.), 6,25 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,23-7,27 (3H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,50-7,55 (3H, м), 7,83 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,05-8,07 (2H, м), 8,27 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,44-12,48 (1H, ушир.).

Пример 118

Раствор, содержащий 0,11 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-((3-фенилпропил)амино)бензоата в 1,0 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат и воду, и рН устанавливают до 6,3 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 71 мг 2-(бензамидо)-4-((3-фенилпропил)амино)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-1,92 (2H, м), 2,68-2,72 (2H, м), 3,09-3,14 (2H, м), 6,33 (1H, дд, J = 9,0, 2,2 Гц), 6,83-6,86 (1H, м), 7,16-7,32 (5H, м), 7,57-7,66 (3H, м), 7,77 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,94-7,96 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 2,2 Гц), 12,54-12,58 (1H, ушир.), 12,65-12,74 (1H, ушир.).

Пример 119

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 118.

2-(Бензамидо)-4-((2-фенилэтил)амино)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆-D₂O) δ: 2,87-2,91 (2H, м), 3,32-3,36 (2H, м), 6,39 (1H, дд, J = 9,0, 2,1 Гц), 7,21-7,26 (1H, м), 7,32-7,33 (4H, м), 7,57-7,66 (3H, м), 7,79 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,94-7,96 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 2,1 Гц).

Пример 120

0,12 г 4-иодфенола, 0,18 мл трибутиламина и 4,2 мг ацетата палладия последовательно добавляют к раствору, содержащему 0,12 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 2,4 мл N,N-диметилацетамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 1:1), получая при этом 0,10 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)винил)бензоата в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56 (9H, с), 6,77-6,83 (2H, м), 7,11 (1H, д, J = 15,9 Гц), 7,27 (1H, д, J = 15,9 Гц), 7,42 (1H, д, J = 8,4 Гц), 7,50-7,55 (2H, м), 7,59-7,69 (3H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,4 Гц), 7,96-8,01 (2H, м), 8,68-8,72 (1H, м), 9,71 (1H, с), 11,70 (1H, с).

Примеры 121, 122

Соединения, показанные в таблице 15, получают таким же способом, как в примере 120.

Таблица 15 № примера R³ 121 122

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)винил)бензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (9H, с), 6,78-6,93 (2H, м), 7,10-7,18 (1H, м), 7,30 (1H, д, J = 16,3 Гц), 7,41 (1H, дд, J = 8,4, 1,6 Гц), 7,58-7,70 (5H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,4 Гц), 7,98-8,02 (2H, м), 8,76 (1H, д, J = 1,6 Гц), 9,94 (1H, с), 11,71 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(3,5-дихлорфенил)винил)бензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56 (9H, с), 7,36 (1H, д, J = 16,4 Гц), 7,49 (1H, дд, J = 8,3, 1,2 Гц), 7,53 (1H, т, J = 1,8 Гц), 7,56-7,68 (4H, м), 7,82 (2H, д, J = 1,7 Гц), 7,97-8,02 (3H, м), 8,74 (1H, д, J = 1,4 Гц), 11,65 (1H, с).

Пример 123

0,14 г 1-бром-4-нитробензола, 0,22 мл трибутиламина и 5,2 мг ацетата палладия при комнатной температуре добавляют к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 2,0 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 1 часа и 20 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом 0,15 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(4-нитрофенил)винил)бензоата в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (9H, с), 7,50-7,68 (6H, м), 7,96-8,02 (5H, м), 8,24-8,28 (2H, м), 8,77 (1H, д, J = 1,5 Гц), 11,64 (1H, с).

Пример 124

0,10 мл 1-бром-4-(трифторметокси)бензола, 0,22 мл трибутиламина и 5,2 мг ацетата палладия добавляют к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 2,0 мл N,N-диметилацетамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,07 мл 1-бром-4-(трифторметокси)бензола, 0,11 мл трибутиламина и 5,2 мг ацетата палладия при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: толуол:этилацетат = 20:1], получая при этом 0,10 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(4-(трифторметокси)фенил)винил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56 (9H, с), 7,38-7,43 (4H, м), 7,51 (1H, дд, J = 8,4, 1,5 Гц), 7,59-7,70 (3H, м), 7,81-7,86 (2H, м), 7,95-8,02 (3H, м), 8,74 (1H, д, J = 1,5 Гц), 11,66 (1H, с).

Пример 125

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 124.

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(3,5-дифторфенил)винил)бензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56 (9H, с), 7,18 (1H, тт, J = 9,3, 2,3 Гц), 7,37 (1H, д, J = 16,4 Гц), 7,44-7,54 (4H, м), 7,60-7,70 (3H, м), 7,97-8,01 (3H, м), 8,74 (1H, д, J = 1,4 Гц), 11,65 (1H, с).

Пример 126

0,20 г 6-бром-2-оксоиндолина, 0,40 мл N,N-дициклогексилметиламина и 18 мг транс-ди(µ-ацетато)бис-о-(ди-о-толилфосфино)бензилдипалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 0,46 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 2,0 мл N,N-диметилацетамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 7 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 1:1], получая при этом 0,15 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(2-оксоиндолин-6-ил)винил)бензоата в виде зеленого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56 (9H, с), 3,50 (2H, с), 7,11 (1H, с), 7,21-7,39 (4H, м), 7,50 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,59-7,70 (3H, м), 7,95 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,97-8,02 (2H, м), 8,69-8,74 (1H, м), 10,50 (1H, с), 11,65 (1H, с).

Пример 127

0,076 мл 3-хлорстирола, 0,19 мл трибутиламина, 2,9 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 4,5 мг ацетата палладия добавляют к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,0 мл N,N-диметилацетамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 4 часов и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,025 мл 3-хлорстирола, 2,9 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 4,5 мг ацетата палладия при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 110°С в течение 1 часа и 20 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 86 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(3-хлорфенил)винил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56 (9H, с), 7,13-7,34 (5H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,52-7,59 (4H, м), 8,01 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,06-8,11 (2H, м), 9,16 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с).

Пример 128

Суспензию, содержащую 0,17 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)винил)бензоата в 3,0 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют толуол, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,12 г 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)винил)бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79-6,94 (2H, м), 7,10-7,19 (1H, м), 7,31 (1H, д, J = 16,6 Гц), 7,40 (1H, дд, J = 8,4, 1,6 Гц), 7,55-7,70 (5H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,95 (1H, д, J = 1,6 Гц), 9,94 (1H, с), 12,26 (1H, с).

Примеры 129-135

Соединения, показанные в таблице 16, получают таким же способом, как в примере 128.

Таблица 16 №
примера R³ №
примера R³ 129 133 130 134 131 135 132

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(4-нитрофенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,50-7,70 (6H, м), 7,96-8,03 (4H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,26 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,99 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,23 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(3,5-дифторфенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,13-7,22 (1H, м), 7,38 (1H, д, J = 16,1 Гц), 7,45-7,70 (7H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,95 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(4-(трифторметокси)фенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,37-7,44 (4H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,58-7,70 (3H, м), 7,84 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,96-8,02 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,95 (1H, д, J = 1,4 Гц).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,12 (1H, д, J = 16,3 Гц), 7,29 (1H, д, J = 16,3 Гц), 7,42 (1H, дд, J = 8,5, 1,6 Гц), 7,53 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,96-8,01 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,89 (1H, д, J = 1,6 Гц), 9,72 (1H, с), 12,25 (1H, с), 13,54-13,80 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(2-оксоиндолин-6-ил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,50 (2H, с), 7,12 (1H, с), 7,21-7,40 (4H, м), 7,49 (1H, дд, J = 8,3, 1,4 Гц), 7,58-7,69 (3H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,91 (1H, д, J = 1,4 Гц), 10,50 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(3-хлорфенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,32-7,51 (5H, м), 7,56-7,69 (4H, м), 7,81 (1H, с), 7,94-8,00 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,93 (1H, д, J = 1,2 Гц), 12,23 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(3,5-дихлорфенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,37 (1H, д, J = 16,6 Гц), 7,49 (1H, дд, J = 8,4, 1,3 Гц), 7,53 (1H, т, J = 1,9 Гц), 7,58-7,68 (4H, м), 7,83 (2H, д, J = 1,9 Гц), 7,97-8,01 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,95 (1H, д, J = 1,3 Гц), 12,23 (1H, с).

Пример 136

12 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 60 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)винил)бензойной кислоты в смеси 1,5 мл метанола и 1,5 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляют 6,0 мг 5% палладия на угле, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов и 20 минут. К реакционной смеси добавляют 6,0 мг 5% палладия на угле, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов и 40 минут. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 47 мг 2-(бензамидо)-4-(2-(2-гидроксифенил)этил)бензойной кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,81-2,94 (4H, м), 6,68-6,72 (1H, м), 6,79-6,82 (1H, м), 6,98-7,12 (3H, м), 7,57-7,68 (3H, м), 7,95-8,01 (3H, м), 8,68 (1H, с), 9,37 (1H, с).

Примеры 137-139

Соединения, показанные в таблице 17, получают таким же способом, как в примере 136.

Таблица 17

2-(Бензамидо)-4-(2-(3,5-дифторфенил)этил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,95-3,00 (4H, м), 6,99-7,10 (4H, м), 7,56-7,68 (3H, м), 7,94-8,00 (3H, м), 8,65 (1H, д, J = 1,2 Гц).

2-(Бензамидо)-4-(2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,96 (4H, с), 6,98-7,05 (1H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,37-7,42 (2H, м), 7,55-7,66 (3H, м), 7,93-8,00 (3H, м), 8,64 (1H, д, J = 1,5 Гц).

2-(Бензамидо)-4-(2-(4-гидроксифенил)этил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,78-2,85 (2H, м), 2,87-2,95 (2H, м), 6,64-6,69 (2H, м), 7,02-7,08 (3H, м), 7,57-7,68 (3H, м), 7,93-7,99 (3H, м), 8,66 (1H, д, J = 1,5 Гц), 9,15 (1H, с), 12,23 (1H, с).

Пример 140

9 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 30 мг 2-бензамидо-4-((Е)-2-(3-хлорфенил)винил)бензойной кислоты в смеси 2,7 мл метанола и 2,7 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 2,0 мг 2-бензамидо-4-(2-(3-хлорфенил)этил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-3,03 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,2, 1,5 Гц), 7,22-7,35 (3H, м), 7,37-7,40 (1H, м), 7,57-7,69 (3H, м), 7,94-8,02 (3H, м), 8,67 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 141

0,030 мл 2,4-дифториодбензола, 81 мг карбоната цезия, 12 мг бромида тетрабутиламмония и 19 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 40 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 19 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II), и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 15 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(2,4-дифторфенил)винил)бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,15-7,21 (1H, м), 7,31-7,46 (3H, м), 7,50 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,58-7,71 (3H, м), 7,94-8,02 (3H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,96 (1H, с), 12,24 (1H, с), 13,70-13,90 (1H, ушир.).

Пример 142

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 141.

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,07 (2H, с), 6,95 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,14 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,23 (1H, д, J = 16,4 Гц), 7,32 (1H, д, J = 16,4 Гц), 7,41 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,44 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,95-8,01 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,25 (1H, с), 13,71 (1H, с).

Пример 143

66 мг 5-бромбензотиофена, 0,10 г карбоната цезия, 15 мг бромида тетрабутиламмония и 24 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 24 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II), и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 26 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(бензотиофен-5-ил)винил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,70 (7H, м), 7,77 (1H, дд, J = 8,5, 1,2 Гц), 7,81 (1H, д, J = 5,6 Гц), 7,97-8,10 (4H, м), 8,18 (1H, д, J = 1,0 Гц), 8,97 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,26 (1H, с), 13,60-13,91 (1H, ушир.).

Пример 144

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 143.

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(хиноксалин-6-ил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,72 (6H, м), 7,98-8,03 (2H, м), 8,08-8,13 (2H, м), 8,31-8,38 (2H, м), 8,91-9,02 (3H, м), 12,24 (1H, с), 13,70-13,90 (1H, ушир.).

Пример 145

54 мг 3-иодфенола, 81 мг карбоната цезия, 12 мг бромида тетрабутиламмония и 19 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 40 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 19 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 40-90% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 25 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)винил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,70-6,80 (1H, м), 7,03-7,07 (1H, м), 7,11-7,15 (1H, м), 7,18-7,33 (3H, м), 7,48 (1H, дд, J = 8,4, 1,5 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,91 (1H, с), 9,50 (1H, с), 12,20-12,35 (1H, ушир.), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

Пример 146

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 145.

2-(Бензамидо)-4-((Е)-2-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,56-7,72 (4H, м), 7,80 (1H, дд, J = 8,8, 7,1 Гц), 7,87 (1H, д, J = 16,4 Гц), 7,98-8,14 (5H, м), 8,21 (1H, д, J = 16,4 Гц), 9,06 (1H, с), 12,25-12,45 (1H, ушир.).

Пример 147

0,030 мл 3-бромпиридина, 0,10 г карбоната цезия, 15 мг бромида тетрабутиламмония и 24 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 24 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II), и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 40-90% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты]. К полученному очищенному веществу добавляют этилацетат и воду, и рН устанавливают до 6,0 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания водой, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 2,3 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(пиридин-3-ил)винил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,39-7,70 (7H, м), 7,97-8,03 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,17 (1H, дт, J = 7,9, 1,9 Гц), 8,51 (1H, дд, J = 4,6, 1,5 Гц), 8,86 (1H, д, J = 1,9 Гц), 8,96 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,25-12,50 (1H, ушир.).

Пример 148

61 мг 5-бензофурана, 0,10 г карбоната цезия, 15 мг бромида тетрабутиламмония и 24 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 24 мг осажденного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 2,4 мг 2-(бензамидо)-4-((Е)-2-(бензофуран-5-ил)винил)бензойной кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,97-7,02 (1H, м), 7,35 (1H, д, J = 16,3 Гц), 7,46-7,53 (2H, м), 7,59-7,74 (5H, м), 7,97-8,08 (5H, м), 8,95 (1H, с), 12,29-12,47 (1H, ушир.).

Пример 149

0,12 г 5-бромбензофурана, 0,20 г карбоната цезия, 30 мг бромида тетрабутиламмония и 48 мг осажденного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 0,10 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-винилбензоата в 2,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 48 мг осажденного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2,4 мл тетрагидрофурана, 0,6 мл воды, 0,44 мл уксусной кислоты, 0,42 г формиата натрия и 50 мг 3,9% палладия на угле (комплекс с этилендиамином), и смесь перемешивают при 50°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 8,6 мг 2-(бензамидо)-4-(2-(бензофуран-5-ил)этил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,02 (4H, с), 6,89 (1H, дд, J = 2,2, 1,0 Гц), 7,09 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,22 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,49 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,53 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,57-7,69 (3H, м), 7,92-8,00 (4H, м), 8,69 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,25 (1H, с), 13,54-13,79 (1H, ушир.).

Пример 150

0,055 мл триэтиламина и 0,036 мл 4-фторбензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-(2,4-дифторфенил)бензоата в 3,5 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 0,014 мл триэтиламина и 0,012 мл 4-фторбензоилхлорида, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 46 мг 4-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторбензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,27 (1H, тд, J = 8,5, 2,5 Гц), 7,36-7,50 (4H, м), 7,63-7,70 (1H, м), 8,00-8,08 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,89 (1H, с), 12,24 (1H, с).

Примеры 151-155

Соединения, показанные в таблице 18, получают таким же способом, как в примере 150.

Таблица 18

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-(2,4-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,17 (2H, с), 7,13 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,26 (1H, тд, J = 8,5, 2,5 Гц), 7,36 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,40-7,48 (2H, м), 7,52-7,57 (1H, м), 7,62-7,69 (1H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,91 (1H, с), 12,10 (1H, с).

2-(Бензотиазол-2-карбоксамидо)-4-(2,4-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,24-7,32 (1H, м), 7,42-7,50 (2H, м), 7,61-7,73 (3H, м), 8,16-8,23 (2H, м), 8,27-8,32 (1H, м), 8,96-8,98 (1H, м), 13,03 (1H, с).

4-(2,4-Дифторфенил)-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,23-7,31 (1H, м), 7,38-7,49 (2H, м), 7,64-7,71 (1H, м), 8,00 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,13-8,18 (3H, м), 8,88-8,89 (1H, м), 12,32 (1H, с).

4-(2,4-Дифторфенил)-2-(4-нитробензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,22-7,32 (1H, м), 7,40-7,49 (2H, м), 7,64-7,73 (1H, м), 8,13-8,23 (3H, м), 8,42-8,47 (2H, м), 8,84-8,85 (1H, м), 12,33 (1H, с).

2-Циннамамидо-4-(2,4-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,92 (1H, д, J = 15,9 Гц), 7,26 (1H, тд, J = 8,4, 2,3 Гц), 7,36 (1H, дт, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,39-7,49 (4H, м), 7,60-7,70 (2H, м), 7,71-7,79 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,84 (1H, с), 11,40 (1H, с).

Пример 156

0,056 мл триэтиламина и 0,036 мл 4-фторбензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензоата в 3,5 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси последовательно при комнатной температуре добавляют 0,014 мл триэтиламина и 0,012 мл 4-фторбензоилхлорида, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(4-фторбензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(4-фторбензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 45 мг 2-(4-фторбензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, с), 6,90 (1H, дд, J = 7,9, 2,3 Гц), 7,24-7,43 (4H, м), 7,43-7,52 (3H, м), 8,02-8,08 (3H, м), 8,89 (1H, с), 12,22 (1H, с).

Примеры 157-161

Соединения, показанные в таблице 19, получают таким же способом, как в примере 156.

Таблица 19

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, с), 6,17 (2H, с), 6,88-6,91 (1H, м), 7,13 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,23-7,43 (5H, м), 7,44-7,49 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 8,04 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,90 (1H, с), 12,10 (1H, с), 13,60-13,85 (1H, ушир.).

2-(Бензотиазол-2-карбоксамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,83 (3H, с), 6,88-6,94 (1H, м), 7,25-7,46 (5H, м), 7,54 (1H, д, J = 7,9 Гц), 7,61-7,73 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 7,9 Гц), 8,20 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,30 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,96 (1H, с).

4-((Е)-2-(3-Метоксифенил)винил)-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, с), 6,88-6,92 (1H, м), 7,24-7,44 (5H, м), 7,39 (2H, д, J = 4,9 Гц), 7,52 (1H, дд, J = 8,3, 1,4 Гц), 8,01 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,18 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,88 (1Н, д, J = 1,4 Гц), 12,30 (1H, с).

4-((Е)-2-(3-Метоксифенил)винил)-2-(4-нитробензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, с), 6,90 (1H, дд, J = 7,7, 1,8 Гц), 7,20-7,46 (5H, м), 7,54 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,17-8,24 (2H, м), 8,46 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,85 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,32 (1H, с).

2-Циннамамидо-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, с), 6,86-6,96 (2H, м), 7,22-7,40 (5H, м), 7,42-7,50 (4H, м), 7,65 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,72-7,79 (2H, м), 8,01 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,82 (1H, с), 11,38 (1H, с).

Пример 162

0,055 мл триэтиламина и 0,036 мл 4-фторбензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-(3-хлорфенил)бензоата в 3,5 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси последовательно при комнатной температуре добавляют 0,014 мл триэтиламина и 0,012 мл 4-фторбензоилхлорида, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(3-хлорфенил)-2-(4-фторбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(3-хлорфенил)-2-(4-фторбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 59 мг 4-(3-хлорфенил)-2-(4-фторбензамидо)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,46 (2H, т, J = 8,8 Гц), 7,51-7,62 (3H, м), 7,68-7,74 (1H, м), 7,76 (1H, с), 8,05 (2H, дд, J = 8,8, 5,4 Гц), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,01 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,20 (1H, с).

Примеры 163-167

Соединения, показанные в таблице 20, получают таким же способом, как в примере 162.

Таблица 20

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-(3-хлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,17 (2H, с), 7,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,45 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,51-7,60 (4H, м), 7,70 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,76 (1H, с), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,02 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,13 (1H, с).

2-(Бензотиазол-2-карбоксамидо)-4-(3-хлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52-7,80 (7H, м), 8,15-8,23 (2H, м), 8,30 (1H, д, J = 8,0 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,7 Гц), 13,03 (1H, с).

4-(3-Хлорфенил)-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52-7,62 (3H, м), 7,71 (1H, дт, J = 7,5, 1,6 Гц), 7,77 (1H, т, J = 1,6 Гц), 8,01 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,18 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,99 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,30 (1H, с).

4-(3-Хлорфенил)-2-(4-нитробензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,51-7,66 (3H, м), 7,71 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,78 (1H, с), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,21 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,45 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,96 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,32-12,42 (1H, ушир.).

4-(3-Хлорфенил)-2-циннамамидобензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,94 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,40-7,49 (3H, м), 7,50-7,60 (3H, м), 7,62-7,79 (5H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,96 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,40 (1H, с).

Пример 168

0,054 мл триэтиламина и 0,035 мл 4-фторбензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-(бензофуран-2-ил)бензоата в 3,5 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(бензофуран-2-ил)-2-(4-фторбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(бензофуран-2-ил)-2-(4-фторбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 52 мг 4-(бензофуран-2-ил)-2-(4-фторбензамидо)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,28-7,35 (1H, м), 7,38-7,42 (1H, м), 7,44-7,52 (2H, м), 7,63 (1H, с), 7,70-7,81 (3H, м), 8,04-8,11 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,26-9,27 (1H, м), 12,26 (1H, с).

Примеры 169-172

Соединения, показанные в таблице 21, получают таким же способом, как в примере 168.

Таблица 21

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-(бензофуран-2-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,18 (2H, с), 7,15 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,28-7,35 (1H, м), 7,37-7,44 (1H, м), 7,47 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,58 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,62 (1H, с), 7,70-7,79 (3H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,2 Гц), 9,28 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,18 (1H, с).

4-(Бензофуран-2-ил)-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,29-7,35 (1H, м), 7,39-7,43 (1H, м), 7,63 (1H, д, J = 0,9 Гц), 7,70-7,76 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J = 8,4, 1,7 Гц), 8,01 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,15 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,19 (2H, д, J = 8,2 Гц), 9,24-9,26 (1H, м), 12,37 (1H, с).

4-(Бензофуран-2-ил)-2-(4-нитробензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,29-7,34 (1H, м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,63 (1H, с), 7,70-7,74 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J = 8,4, 1,7 Гц), 8,16 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,22 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,45 (2H, д, J = 8,8 Гц), 9,21 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,40 (1H, с).

4-(Бензофуран-2-ил)-2-(циннамамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,95 (1H, д, J = 15,4 Гц), 7,29-7,34 (1H, м), 7,37-7,50 (4H, м), 7,60 (1H, с), 7,66-7,81 (6H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,21 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,47 (1H, с).

Пример 173

0,044 мл триэтиламина и 0,028 мл 4-фторбензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил)бензоата в 3,5 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил)-2-(4-фторбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил)-2-(4-фторбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 49 мг 4-(4-гидроксифенил)-2-(4-фторбензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,92 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,42-7,50 (3H, м), 7,58 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,00-8,10 (3H, м), 8,98 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,79 (1H, с), 12,24 (1H, с).

Примеры 174-178

Соединения, показанные в таблице 22, получают таким же способом, как в примере 173.

Таблица 22

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-(4-гидроксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,17 (2H, с), 6,91 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,13 (1H, д, J = 8,4 Гц), 7,42 (1H, дд, J = 8,4, 1,8 Гц), 7,45 (1H, д, J = 1,8 Гц), 7,52-7,61 (3H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,99 (1H, д, J = 1,6 Гц), 9,78 (1H, с), 12,14 (1H, с), 13,55-13,85 (1H, ушир.).

2-(Бензотиазол-2-карбоксамидо)-4-(4-гидроксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,93 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,52 (1H, дд, J = 8,4, 1,8 Гц), 7,58-7,72 (4H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,17-8,23 (1H, м), 8,28-8,33 (1H, м), 9,03 (1H, д, J = 1,9 Гц), 9,81 (1H, с), 13,05 (1H, с), 13,60-14,00 (1H, ушир.).

4-(4-Гидроксифенил)-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,90-6,96 (2H, м), 7,48 (1H, дд, J = 8,5, 1,8 Гц), 7,56-7,63 (2H, м), 8,01 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,17 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,97 (1H, д, J = 1,8 Гц), 9,70-9,90 (1H, ушир.), 12,34 (1H, с).

4-(4-Гидроксифенил)-2-(4-нитробензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,90-6,95 (2H, м), 7,49 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,56-7,62 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,17-8,23 (2H, м), 8,41-8,48 (2H, м), 8,94 (1H, д, J = 1,9 Гц), 9,80 (1H, с), 12,35 (1H, с).

2-(Циннамамидо)-4-(4-гидроксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,88-6,95 (3H, м), 7,38-7,48 (4H, м), 7,53-7,59 (2H, м), 7,65 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,72-7,78 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,92 (1H, д, J = 2,0 Гц), 9,77 (1H, с), 11,43 (1H, с), 13,45-13,70 (1H, ушир.).

Пример 179

0,054 мл триэтиламина и 0,034 мл 4-фторбензоилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)бензоата в 3,5 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(4-фторбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(4-фторбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 39 мг 4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(4-фторбензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,11 (2H, с), 7,08 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,23 (1H, дд, J = 8,0, 1,9 Гц), 7,29 (1H, д, J = 1,9 Гц), 7,43-7,50 (3H, м), 8,00-8,16 (3H, м), 8,96 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,20 (1H, с).

Примеры 180-183

Соединения, показанные в таблице 23, получают таким же способом, как в примере 179.

Таблица 23

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,11 (2H, с), 6,17 (2H, с), 7,07 (1H, д, J = 8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J = 8,2 Гц), 7,23 (1H, дд, J = 8,2, 1,9 Гц), 7,28 (1H, д, J = 1,9 Гц), 7,42-7,47 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,97 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,12 (1H, с), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(бензотиазол-2-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,12 (2H, с), 7,09 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,22-7,28 (1H, м), 7,31 (1H, д, J = 1,5 Гц), 7,51-7,57 (1H, м), 7,60-7,75 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,16-8,24 (1H, м), 8,30 (1H, д, J = 7,8 Гц), 9,02 (1H, с), 13,02 (1H, с).

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,11 (2H, с), 7,08 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J = 8,1, 1,8 Гц), 7,30 (1H, д, J = 1,8 Гц), 7,50 (1H, дд, J = 8,4, 1,9 Гц), 8,01 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,17 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,95 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,35 (1H, с).

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(циннамамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,11 (2H, с), 6,92 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,07 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,21 (1H, дд, J = 8,1, 1,9 Гц), 7,27 (1H, д, J = 1,9 Гц), 7,41-7,49 (4H, м), 7,65 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,72-7,78 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J = 2,0 Гц), 11,43 (1H, с).

Пример 184

1,7 мл метиленхлорида, 1,0 мкл N,N-диметилформамида и 0,025 мл оксалилхлорида добавляют к 41 мг 2,3-диметилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-амино-4-(бензофуран-2-ил)бензоата в смеси 2,8 мл метиленхлорида и 0,36 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(бензофуран-2-ил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(бензофуран-2-ил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют этилацетат, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 15 мг 4-(бензофуран-2-ил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33 (3H, с), 2,35 (3H, с), 7,25 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,29-7,46 (4H, м), 7,64 (1H, с), 7,71-7,76 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,26-9,28 (1H, м), 11,65 (1H, с).

Пример 185

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 184.

4-(Бензофуран-2-ил)-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,39-6,41 (2H, м), 7,30-7,43 (2H, м), 7,59-7,63 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,71-7,76 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J = 8,4, 1,6 Гц), 8,17 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,48-8,51 (1H, м), 9,01 (1H, д, J = 1,5 Гц), 9,18 (1H, д, J = 2,4 Гц), 9,22 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,33 (1H, с).

Пример 186

1,7 мл метиленхлорида, 1,0 мкл N,N-диметилформамида и 0,025 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 41 мг 2,3-диметилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 62 мг трет-бутил-2-амино-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил)бензоата в смеси 2,8 мл метиленхлорида и 0,36 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2,3-диметилбензамидо)-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(2,3-диметилбензамидо)-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют этилацетат, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 20 мг 2-(2,3-диметилбензамидо)-4-(4-гидроксифенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,33 (3H, с), 6,90-6,95 (2H, м), 7,23 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,34 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,40 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,44 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,56-7,60 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,97-8,99 (1H, м), 9,75-9,85 (1H, ушир.), 11,59 (1H, с), 13,40-13,70 (1H, ушир.).

Пример 187

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 186.

4-(4-Гидроксифенил)-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 6,39 (2H, с), 6,93 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,50 (1H, дд, J = 8,4, 1,3 Гц), 7,56-7,65 (4H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,47 (1H, с), 8,93-8,99 (2H, м), 9,17 (1H, д, J = 2,2 Гц), 9,80 (1H, с), 12,31 (1H, с).

Пример 188

1,7 мл метиленхлорида, 1,0 мкл N,N-диметилформамида и 0,025 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 41 мг 2,3-диметилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-амино-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил))бензоата в смеси 2,8 мл метиленхлорида и 0,36 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 31 мг 4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,33 (3H, с), 6,11 (2H, с), 7,08 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,20-7,27 (2H, м), 7,29 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,34 (1H, д, J = 7,3 Гц), 7,40 (1H, д, J = 7,3 Гц), 7,46 (1H, дд, J = 8,4, 1,8 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,93-9,00 (1H, ушир.), 11,58 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

Пример 189

1,7 мл метиленхлорида, 1,0 мкл N,N-диметилформамида и 0,025 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 41 мг 2,3-диметилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 49 мг трет-бутил-2-амино-4-(2,4-дифторфенил)бензоата в смеси 2,8 мл метиленхлорида и 0,36 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 17 мг 4-(2,4-дифторфенил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,31 (3H, с), 7,21-7,30 (2H, м), 7,31-7,49 (4H, м), 7,63-7,70 (1H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,89 (1H, с), 11,58 (1H, с).

Пример 190

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 189.

4-(2,4-Дифторфенил)-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,39 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,28 (1H, тд, J = 8,7, 2,2 Гц), 7,42-7,48 (2H, м), 7,59 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,68 (1H, тд, J = 8,7, 6,6 Гц), 8,16 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,46 (1H, т, J = 2,2 Гц), 8,85 (1H, д, J = 1,4 Гц), 8,97 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,17 (1H, д, J = 2,3 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 191

1,7 мл метиленхлорида, 1,0 мкл N,N-диметилформамида и 0,025 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 41 мг 2,3-диметилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 52 мг трет-бутил-2-амино-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензоата в смеси 2,8 мл метиленхлорида и 0,36 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2,3-диметилбензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(2,3-диметилбензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 15 мг 2-(2,3-диметилбензамидо)-4-((Е)-2-(3-метоксифенил)винил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,82 (3H, с), 6,88-6,91 (1H, м), 7,21-7,52 (9H, м), 8,02 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,89 (1H, с), 11,59 (1H, с), 13,60 (1H, с).

Пример 192

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 191.

4-((Е)-2-(3-Метоксифенил)винил)-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,83 (3H, с), 6,40 (2H, т, J = 2,2 Гц), 6,91 (1H, ддд, J = 8,0, 2,5, 0,9 Гц), 7,25-7,44 (5H, м), 7,53 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,59 (2H, т, J = 2,2 Гц), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,45-8,47 (1H, м), 8,84 (1H, д, J = 1,7 Гц), 8,99 (1H, д, J = 1,6 Гц), 9,17 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,20-12,35 (1H, ушир.).

Пример 193

1,7 мл метиленхлорида, 1,0 мкл N,N-диметилформамида и 0,025 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 41 мг 2,3-диметилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 49 мг трет-бутил-2-амино-4-(3-хлорфенил)бензоата в смеси 2,8 мл метиленхлорида и 0,36 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-(3-хлорфенил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-(3-хлорфенил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 32 мг 4-(3-хлорфенил)-2-(2,3-диметилбензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,33 (3H, с), 7,24 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,34 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,41 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,52-7,61 (3H, м), 7,69-7,78 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,01 (1H, с), 11,58 (1H, с), 13,60-13,90 (1H, ушир.).

Примеры 194, 195

Соединения, показанные в таблице 24, получают таким же способом, как в примере 193.

Таблица 24

4-(3-Хлорфенил)-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,39 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,52-7,64 (5H, м), 7,72 (1H, дт, J = 7,6, 1,6 Гц), 7,78 (1H, т, J = 1,6 Гц), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,46-8,48 (1H, м), 8,96 (1H, д, J = 1,7 Гц), 8,99 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,17 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,23 (1H, с).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,32 (3H, с), 7,39 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,52-7,62 (3H, м), 7,68-7,74 (1H, м), 7,77 (1H, с), 8,03 (2H, д, J = 8,5 Гц), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,03 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,23 (1H, с).

Пример 196

7,6 мг карбоната калия добавляют к раствору, содержащему 15 мг 2-(4-ацетоксибензамидо)-4-(3-хлорфенил)бензойной кислоты в смеси 0,5 мл метанола и 0,5 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 10 мг 4-(3-хлорфенил)-2-(4-гидроксибензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,91-6,97 (2H, м), 7,47-7,60 (3H, м), 7,69 (1H, дт, J = 7,5, 1,6 Гц), 7,75 (1H, т, J = 1,6 Гц), 7,83-7,89 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,9 Гц), 10,28 (1H, с).

Пример 197

0,21 мл циклопентена, 0,14 г ацетата калия, 0,13 г хлорида тетрабутиламмония, 3,1 мг трифенилфосфина и 2,7 мг ацетата палладия добавляют к раствору, содержащему 0,20 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-иодбензоата в 1,0 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при такой же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляют 0,21 мл циклопентена, 23 мг ацетата калия, 3,1 мг трифенилфосфина и 2,7 мг ацетата палладия, и смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов после перемешивания при комнатной температуре в течение 9 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: толуол], получая при этом 94 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-циклопентен-1-ил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (9H, с), 1,72-1,84 (1H, м), 2,37-2,61 (3H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 5,78-5,82 (1H, м), 5,98-6,03 (1H, м), 6,93 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,49-7,59 (3H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,04-8,09 (2H, м), 8,80 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 198

Раствор, содержащий 87 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-циклопентен-1-ил)бензоата в 10 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 52 мг 2-(бензамидо)-4-(2-циклопентен-1-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62-1,74 (1H, м), 2,35-2,55 (3H, м), 3,92-4,00 (1H, м), 5,78-5,83 (1H, м), 6,00-6,04 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J = 8,2, 1,5 Гц), 7,57-7,68 (3H, м), 7,93-8,01 (3H, м), 8,63 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,24 (1H, с).

Пример 199

5,0 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 25 мг 2-(бензамидо)-4-(2-циклопентен-1-ил)бензойной кислоты в смеси 1,0 мл метанола и 0,5 мл этилацетата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 7 часов и затем при 40°С в течение 8 часов и перемешивают при 45°С в течение 15 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют метанол и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 16 мг 2-(бензамидо)-4-циклопентилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,86 (6H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 3,02-3,12 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J = 8,0, 1,6 Гц), 7,57-7,68 (3H, м), 7,94-8,00 (3H, м), 8,70 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 200

0,11 г 4-нитрофенилбороновой кислоты, 0,11 г гидрокарбоната натрия, 1,2 мл этанола, 0,6 мл воды и 31 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 0,20 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 4,0 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 40 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-нитрофенил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (9H, с), 7,60-7,70 (4H, м), 7,98-8,04 (3H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,35-8,40 (3H, м), 8,90 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,66 (1H, с).

Примеры 201-205

Соединения, показанные в таблице 25, получают таким же способом, как в примере 200.

Таблица 25

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(4-хлорфенил)бензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (9H, с), 7,55 (1H, дд, J = 8,4, 1,6 Гц), 7,58-7,70 (5H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,85 (1H, д, J = 1,6 Гц), 11,69 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(3,5-дихлорфенил)бензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56 (9H, с), 7,60-7,70 (4H, м), 7,72-7,73 (1H, м), 7,77 (2H, д, J = 1,7 Гц), 7,98-8,04 (3H, м), 8,77 (1H, д, J = 2,0 Гц), 11,58 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (9H, с), 2,33 (6H, с), 4,78 (1H, с), 7,29 (1H, дд, J = 8,4, 1,8 Гц), 7,36 (2H, с), 7,51-7,60 (3H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,06-8,11 (2H, м), 9,18 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,28 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(2-оксоиндолин-5-ил)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (9H, с), 3,64 (2H, с), 6,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,29 (1H, дд, J = 8,5, 1,9 Гц), 7,52-7,65 (5H, м), 7,82 (1H, с), 8,05-8,11 (3H, м), 9,22 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,30 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(3-хлор-2-фторфенил)бензоат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (9H, с), 7,40 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,43-7,47 (1H, м), 7,54-7,72 (5H, м), 7,96-8,01 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,72 (1H, с), 11,66 (1H, с).

Пример 206

0,10 г 2,6-дифторфенилборновой кислоты, 0,52 г карбоната цезия, 2,4 мг ацетата палладия и 2,2 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила последовательно добавляют к раствору, содержащему 0,20 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С в течение 1 часа и 10 минут и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 2,4 мг ацетата палладия и 2,2 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 2,4 мг ацетата палладия и 2,2 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 2,0 мл толуола, 0,04 г 2,6-дифторфенилбороновой кислоты, 2,4 мг ацетата палладия и 2,2 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 31 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2,6-дифторфенил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (9H, с), 7,26-7,36 (3H, м), 7,53-7,67 (4Н, м), 7,95-8,00 (2Н, м), 8,07 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,57-8,61 (1Н, м), 11,63 (1H, с).

Пример 207

48 мг 5-бромбензотиофена, 40 мг гидрокарбоната натрия, 0,6 мл этанола, 0,3 мл воды и 11 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 80 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата в 1,6 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 47 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(бензотиофен-5-ил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 7,40-7,44 (2H, м), 7,50 (1H, д, J = 5,4 Гц), 7,51-7,61 (3H, м), 7,71 (1H, дд, J = 8,5, 1,7 Гц), 7,96 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,08-8,13 (3H, м), 8,19 (1H, д, J = 1,5 Гц), 9,34 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,31 (1H, с).

Примеры 208-210

Соединения, показанные в таблице 26, получают таким же способом, как в примере 207.

Таблица 26

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(бензофуран-5-ил)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 6,84 (1H, дд, J = 2,2, 1,0 Гц), 7,38 (1H, дд, J = 8,3, 2,0 Гц), 7,51-7,61 (4H, м), 7,64-7,68 (2H, м), 7,96 (1H, д, J = 1,5 Гц), 8,07-8,12 (3H, м), 9,30 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,29 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(1Н-индол-4-ил)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 6,93-6,97 (1H, м), 7,24-7,36 (3H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,50-7,60 (3H, м), 8,07-8,13 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,31 (1H, с), 9,33 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,24 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 6,38 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,16 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,35 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,47-7,52 (2H, м), 7,52-7,61 (3H, м), 7,76-7,82 (2H, м), 8,07-8,12 (3H, м), 9,29 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,29 (1H, с).

Пример 211

Раствор, содержащий 40 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-нитрофенил)бензоата в 3,0 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют этилацетат и метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 15 мг 2-(бензамидо)-4-(4-нитрофенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,60-7,70 (4H, м), 7,98-8,04 (4H, м), 8,20 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,39 (2H, д, J = 8,5 Гц), 9,16 (1H, с), 12,26-12,32 (1H, ушир.).

Примеры 212-221

Соединения, показанные в таблице 27, получают таким же способом, как в примере 211.

Таблица 27

2-(Бензамидо)-4-(4-хлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,53 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 7,59-7,70 (5H, м), 7,75-7,79 (2H, м), 7,97-8,01 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,28 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,5-дихлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,70 (4H, м), 7,73 (1H, т, J = 1,8 Гц), 7,77 (2H, д, J = 2,0 Гц), 7,97-8,02 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,03 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,24-12,31 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,26 (6H, с), 7,32 (2H, с), 7,44 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,60 (1H, с), 9,01 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,27 (1H, с), 13,60-13,80 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(2-оксоиндолин-5-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,60 (2H, с), 6,97 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,47 (1H, дд, J = 8,5, 1,8 Гц), 7,56-7,70 (5H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,5 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,8 Гц), 10,57 (1H, с), 12,28 (1H, с), 13,60-13,90 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(3-хлор-2-фторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,37-7,44 (2H, м), 7,56-7,72 (5H, м), 7,95-8,00 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,97 (1H, с), 12,22-12,26 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(2,6-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,24-7,35 (3H, м), 7,52-7,69 (4H, м), 7,93-8,00 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,86 (1H, с), 12,24 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(бензотиофен-5-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,71 (5H, м), 7,74 (1H, дд, J = 8,5, 1,7 Гц), 7,87 (1H, д, J = 5,4 Гц), 7,98-8,04 (2H, м), 8,14-8,20 (2H, м), 8,27 (1H, д, J = 1,4 Гц), 9,18 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,31 (1H, с), 13,75-13,95 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(бензофуран-5-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,09 (1H, дд, J = 2,2, 1,0 Гц), 7,56 (1H, дд, J = 8,3, 2,0 Гц), 7,59-7,71 (4H, м), 7,76 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,98-8,04 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 1,5 Гц), 8,09 (1H, д, J = 2,2 Гц), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,14 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,30 (1H, с), 13,70-13,95 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(1Н-индол-4-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,75-6,79 (1H, м), 7,21-7,27 (2H, м), 7,47-7,54 (2H, м), 7,53 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,98-8,03 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,17 (1H, д, J = 1,8 Гц), 11,37 (1H, с), 12,29 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,32 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,48 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,57 (1H, дд, J = 8,4, 1,9 Гц), 7,59-7,71 (3H, м), 7,74-7,80 (2H, м), 7,80-7,86 (2H, м), 7,98-8,03 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,4 Гц), 9,12 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,30 (1H, с).

Пример 222

44 мг 3-хлорфенилбороновой кислоты, 49 мг карбоната натрия и 6 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 5,7 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 9 часов и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-хлорфенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-хлорфенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 21 мг 2-(бензамидо)-4-(3-хлорфенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52-7,74 (7H, м), 7,77 (1H, с), 7,97-8,03 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,27 (1H, с).

Примеры 223-231

Соединения, показанные в таблице 28, получают таким же способом, как в примере 222.

Таблица 28

2-(Бензамидо)-4-(3-фторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,27-7,36 (1H, м), 7,53-7,70 (7H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,0 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,24 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,3-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,34-7,47 (3H, м), 7,50-7,70 (4H, м), 7,95-8,01 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,98 (1H, с), 12,25 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,5-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,36 (1H, тт, J = 9,1, 2,2 Гц), 7,43-7,51 (2H, м), 7,56-7,71 (4H, м), 7,96-8,03 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,04 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-гидроксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,90-7,02 (2H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,32 (1H, дд, J = 7,7, 1,6 Гц), 7,40 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,57-7,69 (3H, м), 7,95-8,01 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,96 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,75 (1H, с), 12,20-12,45 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(4-изопропоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31 (6H, д, J = 6,1 Гц), 4,65-4,76 (1H, м), 7,05-7,10 (2H, м), 7,48 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,59-7,70 (5H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,05 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,32 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-феноксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,91-6,97 (2H, м), 7,02-7,09 (2H, м), 7,29-7,50 (5H, м), 7,54-7,69 (4H, м), 7,93-8,00 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,99 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,22 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-(трифторметокси)фенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,51-7,57 (3H, м), 7,58-7,70 (3H, м), 7,84-7,89 (2H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с), 13,70-14,05 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(2,3-диметилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,16 (3H, с), 2,33 (3H, с), 7,09 (1H, д, J = 7,1 Гц), 7,15 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,17-7,27 (2H, м), 7,57-7,69 (3H, м), 7,94-7,99 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,70 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,30 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-нитрофенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,59-7,71 (4H, м), 7,82-7,88 (1H, м), 7,98-8,03 (2H, м), 8,19 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,21 (1H, ддд, J = 7,8, 1,7, 1,0 Гц), 8,29-8,34 (1H, м), 8,48-8,50 (1H, м), 9,14 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,27 (1H, с), 13,80-14,15 (1H, ушир.).

Пример 232

42 мг 3-гидроксиметилфенилбороновой кислоты, 49 мг карбоната натрия и 6 мл нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 90°С в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 6 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 9 часов и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 12 мг 2-(бензамидо)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,61 (2H, с), 5,26-5,40 (1H, ушир.), 7,41 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,47-7,55 (2H, м), 7,58-7,73 (5H, м), 7,97-8,04 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,09 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,33 (1H, с).

Примеры 233-235

Соединения, показанные в таблице 29, получают таким же способом, как в примере 232.

Таблица 29

2-(Бензамидо)-4-(2-изопропоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (6H, д, J = 6,1 Гц), 4,59-4,72 (1H, м), 7,05 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,17 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,32-7,41 (3H, м), 7,57-7,68 (3H, м), 7,95-8,01 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,98 (1H, д, J = 1,7 Гц).

2-(Бензамидо)-4-(3-(трифторметокси)фенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,48 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,57 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,59-7,73 (5H, м), 7,79 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,97-8,03 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,35 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-метилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,42 (3H, с), 7,28 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,43 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,49-7,57 (3H, м), 7,59-7,70 (3H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,29 (1H, с).

Пример 236

60 мг 4-феноксифенилбороновой кислоты, 49 мг карбоната натрия и 6 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 6 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-феноксифенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-феноксифенил)бензоату добавляют 5,0 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан: этилацетат = 1:2], получая при этом 8,0 мг 2-(бензамидо)-4-(4-феноксифенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,08-7,23 (5H, м), 7,41-7,48 (2H, м), 7,51 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,74-7,79 (2H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,30 (1H, с).

Пример 237

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 236.

2-(Бензамидо)-4-(4-бензоилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,57-7,75 (7H, м), 7,78-7,84 (2H, м), 7,89-7,96 (4H, м), 7,98-8,03 (2H, м), 8,19 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,17 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,29 (1H, с).

Пример 238

46 мг 4-(диметиламино)фенилбороновой кислоты, 49 мг карбоната натрия и 5,7 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 5,7 мг нанесенного на полимер ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-(диметиламино)фенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-(диметиламино)фенил)бензоату добавляют 5,0 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют этилацетат и воду, и рН устанавливают до 6,5 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 3,8 мг 2-(бензамидо)-4-(4-(диметиламино)фенил)бензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,98 (6H, с), 6,83-6,89 (2H, м), 7,45 (1H, дд, J = 8,3 ,1,8 Гц), 7,58-7,69 (5H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,05 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,32 (1H, с).

Пример 239

38 мг 2-метилфенилбороновой кислоты, 49 мг карбоната натрия и 6 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 110°С в течение 20 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 6 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 22 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-метилфенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-метилфенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют метанол и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 14 мг 2-(бензамидо)-4-(2-метилфенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29 (3H, с), 7,18-7,38 (5H, м), 7,57-7,69 (3H, м), 7,94-8,00 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,74 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,27 (1H, с).

Примеры 240-242

Соединения, показанные в таблице 30, получают таким же способом, как в примере 239.

Таблица 30

2-(Бензамидо)-4-(4-метилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,38 (3H, с), 7,35 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,58-7,70 (5H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,33 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-цианофенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,70 (4H, м), 7,76 (1H, т, J = 7,8 Гц), 7,92-7,97 (1H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,05-8,11 (1H, ), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,19-8,23 (1H, м), 9,08 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,28 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-цианофенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,56-7,69 (4H, м), 7,90-8,02 (6H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,10 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,29 (1H, с).

Пример 243

39 мг 4-гидроксифенилбороновой кислоты, 49 мг карбоната натрия и 6 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,5 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивают при 110°С в течение 20 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 6 мг нанесенного на полимер бис(ацетато)трифенилфосфинпалладия(II) и смесь перемешивают при 110°С в течение 22 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 2:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-гидроксифенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-гидроксифенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 55-90% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 1,9 мг 2-(бензамидо)-4-(4-гидроксифенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,88-6,96 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,56-7,69 (5H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,03 (1H, д, J = 1,9 Гц), 9,79 (1H, с), 12,33 (1H, с).

Пример 244

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 243.

2-(Бензамидо)-4-(3-гидроксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,86 (1H, дд, J = 8,1, 1,9 Гц), 7,11-7,19 (2H, м), 7,33 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,47 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,59-7,70 (3H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,1 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,69 (1H, с), 12,30 (1H, с).

Пример 245

56 мг 2-фторфенилбороновой кислоты, 0,10 г гидрокарбоната натрия, 0,6 мл этанола, 0,3 мл воды и 23 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,1 мл толуола и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 17 мг 2-фторфенилбороновой кислоты и 23 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют толуол и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-фторфенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-фторфенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют толуол. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 93 мг 2-(бензамидо)-4-(2-фторфенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,34-7,44 (3H, м), 7,47-7,55 (1H, м), 7,56-7,70 (4H, м), 7,94-8,01 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,96-9,00 (1H, м), 12,27 (1H, с).

Примеры 246-250

Соединения, показанные в таблице 31, получают таким же способом, как в примере 245.

Таблица 31

2-(Бензамидо)-4-(3-фтор-4-метилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-2,34 (3H, м), 7,42-7,57 (4H, м), 7,58-7,70 (3H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-хлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,29 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,45-7,51 (3H, м), 7,57-7,69 (4H, м), 7,94-8,00 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,84 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,28 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,4-дихлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,57 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,73 (1H, дд, J = 8,3, 2,2 Гц), 7,81 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,96-8,01 (3H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,05 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,24 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(5-хлор-2-фторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,40-7,50 (2H, м), 7,55-7,70 (5H, м), 7,95-8,01 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,96 (1H, с), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,6-диметилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,03 (6H, с), 7,02 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 7,13-7,25 (3H, м), 7,56-7,69 (3H, м), 7,93-7,99 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,53 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,29 (1H, с).

Пример 251

83 мг 2-хлор-6-фторфенилбороновой кислоты, 0,10 г гидрокарбоната натрия, 0,6 мл этанола, 0,3 мл воды и 23 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,1 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 21 мг 2-хлор-6-фторфенилбороновой кислоты и 23 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют толуол и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-хлор-6-фторфенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-хлор-6-фторфенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют толуол. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 70-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 5,8 мг 2-(бензамидо)-4-(2-хлор-6-фторфенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,23 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,37-7,45 (1H, м), 7,49-7,70 (5H, м), 7,93-7,99 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,73-8,77 (1H, м), 12,28 (1H, с).

Пример 252

0,15 г 4-бром-2-хлорфенола, 0,18 г гидрокарбоната натрия, 0,6 мл этанола, 0,3 мл воды и 42 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют при комнатной температуре к раствору, содержащему 0,37 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата в 2,1 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют толуол и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, и добавляют этилацетат после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-хлор-4-гидроксифенил)бензоат.

К полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-хлор-4-гидроксифенил)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют толуол. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 94 мг 2-(бензамидо)-4-(3-хлор-4-гидроксифенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,48 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,56 (1H, дд, J = 8,4, 2,3 Гц), 7,57-7,72 (4H, м), 7,96-8,01 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,01 (1H, д, J = 1,7 Гц), 10,50-10,66 (1H, ушир.), 12,26 (1H, с).

Пример 253

0,031 мл индолина, 0,12 г карбоната цезия, 1,7 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 0,8 мг ацетата палладия и 4,4 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,4 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 77 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(индолин-1-ил)бензоата в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 3,17 (2H, т, J = 8,4 Гц), 4,10 (2H, т, J = 8,4 Гц), 6,86 (1H, тд, J = 7,4, 0,8 Гц), 6,96 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,16-7,24 (2H, м), 7,46-7,57 (4H, м), 7,97 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,06-8,10 (2H, м), 8,81 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,40 (1H, с).

Пример 254

Раствор, содержащий 75 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(индолин-1-ил)бензоата в 5,0 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют этилацетат и воду и рН устанавливают до 6,5 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 51 мг 2-(бензамидо)-4-(индолин-1-ил)бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,17 (2H, т, J = 8,4 Гц), 4,06 (2H, т, J = 8,4 Гц), 6,88 (1H, т, J = 7,4 Гц), 6,95 (1H, дд, J = 9,0, 2,4 Гц), 7,19 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,27 (1H, д, J = 7,3 Гц), 7,48 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,58-7,69 (3H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,02 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,82 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,50 (1H, с), 13,26 (1H, с).

Примеры 255-277

Соединения, показанные в таблице 32, получают таким же способом, как в примере 34.

Таблица 32

4-Фенетил-2-(2-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,13 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,26-7,32 (4H, м), 7,73-7,81 (1H, м), 7,81-7,86 (2H, м), 7,86-7,97 (2H, м), 8,49 (1H, с), 11,62 (1H, с), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

4-Фенетил-2-(2-фенилацетамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82-2,94 (4H, м), 3,75 (2H, с), 6,99 (1H, дд, J = 8,2, 1,5 Гц), 7,13-7,20 (1H, м), 7,20-7,32 (5H, м), 7,32-7,42 (4H, м), 7,84 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,44 (1H, д, J = 1,5 Гц), 11,16 (1H, с).

2-(2-Метилбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,45 (3H, с), 2,90-3,02 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,16-7,23 (1H, м), 7,26-7,37 (6H, м), 7,40-7,50 (1H, м), 7,59 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,62 (1H, с), 11,62 (1H, с), 13,45-13,65 (1H, ушир.).

2-(3-Метилбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,42 (3H, с), 2,90-3,02 (4H, м), 7,08 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,44-7,52 (2H, м), 7,73-7,81 (2H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,67 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,24 (1H, с).

2-(4-Метилбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,40 (3H, с), 2,88-3,01 (4H, м), 7,07 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,15-7,22 (1H, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,40 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,86 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,95 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,67 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,22 (1H, с).

2-(4-Нитробензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89-3,04 (4H, м), 7,09-7,14 (1H, м), 7,15-7,22 (1H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,97 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,19 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,44 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,58 (1H, д, J = 1,5 Гц).

2-(3,4-Диметилбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,32 (3H, с), 2,32 (3Н, с), 2,90-3,00 (4H, м), 7,06 (1H, д, J = 8,2 Гц), 7,15-7,20 (1H, м), 7,25-7,30 (4Н, м), 7,35 (1Н, д, J = 7,7 Гц), 7,68 (1Н, д, J = 7,7 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,95 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,68 (1H, с), 12,16-12,20 (1H, ушир.).

2-(2,3-Диметилбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,30 (6H, с), 2,90-3,00 (4H, м), 7,06-7,11 (1H, м), 7,16-7,38 (8H, м), 7,93 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,61 (1H, с), 11,50-11,56 (1H, ушир.).

2-(3-Нитробензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,05 (4H, м), 7,10-7,21 (2H, м), 7,26-7,30 (4H, м), 7,89-7,99 (2H, м), 8,36-8,42 (1H, м), 8,47-8,52 (1H, м), 8,58 (1H, д, J = 1,7 Гц), 8,76 (1H, т, J = 2,0 Гц), 12,36-12,48 (1H, ушир.).

4-Фенетил-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,11 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,25-7,31 (4H, м), 7,94-8,02 (3H, м), 8,15 (2H, д, J = 7,6 Гц), 8,61 (1H, с), 12,28 (1H, с).

2-(Бензотиофен-2-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,10 (1H, дд, J = 8,1, 1,2 Гц), 7,17-7,21 (1H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,48-7,55 (2H, м), 7,98 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,06-8,11 (3H, м), 8,53-8,57 (1H, м), 12,34 (1H, с).

2-(2-Фторбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-3,00 (4H, м), 7,10 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,25-7,31 (4H, м), 7,38-7,44 (2H, м), 7,64-7,69 (1H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,66 (1H, с), 11,94-12,00 (1H, ушир.), 13,54-13,60 (1H, ушир.).

2-(3-Фторбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,00 (4H, м), 7,10 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,25-7,31 (4H, м), 7,49-7,52 (1H, м), 7,64-7,73 (2H, м), 7,78-7,81 (1H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,60-8,62 (1H, м), 12,16-12,22 (1H, ушир.), 13,64-13,76 (1H, ушир.).

2-(2,6-Дифторбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,26-7,33 (6H, м), 7,61-7,69 (1H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,50 (1H, с), 11,74-11,82 (1H, ушир.).

4-Фенетил-2-(3-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,03 (4H, м), 7,10-7,13 (1H, м), 7,16-7,21 (1H, м), 7,25-7,31 (4H, м), 7,87 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,24-8,28 (2H, м), 8,60 (1H, с), 12,28-12,34 (1H, ушир.).

2-(2-Хлорбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,26-7,32 (4H, м), 7,48-7,63 (3H, м), 7,71 (1H, дд, J = 7,3, 1,7 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,53-8,59 (1H, м), 11,62-11,70 (1H, ушир.), 13,54-13,62 (1H, ушир.).

2-(3-Хлорбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,10 (1H, дд, J = 8,3, 1,2 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,25-7,31 (4H, м), 7,64 (1H, т, J = 7,8 Гц), 7,72-7,75 (1H, м), 7,91 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,95-7,97 (2H, м), 8,58-8,61 (1H, м), 12,18-12,24 (1H, ушир.).

2-(4-Хлорбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,01 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,0, 1,0 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,26-7,32 (4H, м), 7,69 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,93-7,98 (3H, м), 8,61-8,63 (1H, м), 12,17-12,22 (1H, ушир.).

2-(2,4-Бис(трифторметил)бензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,14-7,22 (2H, м), 7,26-7,30 (4H, м), 7,93 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,24 (1H, с), 8,28 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,36-8,39 (1H, м), 11,60-11,64 (1H, ушир.).

2-(2,4-Дихлорбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 7,10-7,15 (1H, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,26-7,32 (4H, м), 7,61 (1H, дд, J = 8,4, 2,1 Гц), 7,75 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,81 (1H, д, J = 2,1 Гц), 7,93 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,50 (1H, с), 11,62-11,68 (1H, ушир.).

Трифторацетат 4-фенетил-2-((Е)-3-(пиридин-4-ил)акриламидо)бензойной кислоты

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,00 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,23-7,29 (4H, м), 7,32 (1Н, д, J = 15,6 Гц), 7,67 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,93 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,00 (2H, д, J = 6,2 Гц), 8,53 (1H, д, J = 1,5 Гц), 8,78 (2H, д, J = 6,2 Гц), 11,48 (1H, с).

4-Фенетил-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-3,03 (4H, м), 6,39 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,13 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 7,16-7,31 (5H, м), 7,58 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,97 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,44 (1H, т, J = 2,3 Гц), 8,57 (1H, д, J = 1,6 Гц), 8,96 (1H, д, J = 2,3 Гц), 9,16 (1H, д, J = 2,3 Гц), 12,20 (1H, с).

4-Фенетил-2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,80-1,89 (4H, м), 2,88-3,01 (4H, м), 3,32-3,42 (4H, м), 6,72 (1H, дд, J = 7,4, 4,8 Гц), 7,08 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,15-7,22 (1H, м), 7,24-7,31 (4H, м), 7,78 (1H, дд, J = 7,4, 1,9 Гц), 7,92 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,22 (1H, дд, J = 4,8, 1,9 Гц), 8,57 (1H, с), 11,58 (1H, с).

Пример 278

2,0 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 7,0 мг 2-(4-нитробензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в смеси 1,0 мл метанола и 2,0 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 4,0 мг 2-(4-аминобензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80-2,96 (4H, м), 5,55-5,91 (2H, ушир.), 6,61 (2H, д, J = 8,6 Гц), 6,81 (1H, дд, J = 8,0, 1,6 Гц), 7,15-7,20 (1H, м), 7,24-7,31 (4H, м), 7,74 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,89 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,61 (1H, д, J = 1,6 Гц).

Пример 279

0,061 мл пиридина и 0,086 мл 2,6-дихлорбензоилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в 3,0 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-фенетилбензоат.

К полученному трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-фенетилбензоату добавляют 3,0 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 18 мг 2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91-3,02 (4H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,26-7,30 (4H, м), 7,53-7,57 (1H, м), 7,61-7,64 (2H, м), 7,64 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,48-8,50 (1H, ушир.), 11,56-11,62 (1H, ушир.).

Пример 280

0,090 мл пиридина и 0,12 мл 2,6-дихлорбензоилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в 3,0 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и последовательно добавляют 0,023 мл пиридина и 0,040 мл 2,6-дихлорбензоилхлорида, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-фенилбензоат.

К полученному трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-фенилбензоату добавляют 3,0 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,10 г 2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-фенилбензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,46-7,65 (7H, м), 7,73 (2H, д, J = 7,8 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,87-8,89 (1H, ушир.), 11,62-11,68 (1H, ушир.), 13,76-13,88 (1H, ушир.).

Пример 281

0,084 мл пиридина и 0,11 мл 2,6-дихлорбензоилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в 3,0 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно добавляют 0,021 мл пиридина и 0,037 мл 2,6-дихлорбензоилхлорида, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-феноксибензоат.

К полученному трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-феноксибензоату добавляют 3,0 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 70 мг 2-(2,6-дихлорбензамидо)-4-феноксибензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,9, 2,1 Гц), 7,19-7,23 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,48-7,57 (3H, м), 7,61-7,65 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,24-8,28 (1H, м).

Пример 282

0,063 мл триэтиламина и 0,040 мл 2-фторбензоилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в 3,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 0,51 г аминометилированного полистирола, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2-фторбензамидо)-4-фенилбензоат.

К полученному трет-бутил-2-(2-фторбензамидо)-4-фенилбензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 61 мг 2-(2-фторбензамидо)-4-фенилбензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,39-7,50 (3H, м), 7,52-7,59 (3H, м), 7,65-7,76 (3H, м), 7,96 (1H, тд, J = 7,8, 1,8 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,00-12,10 (1H, ушир.), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

Примеры 283-319

Соединения, показанные в таблице 33, получают таким же способом, как в примере 282.

Таблица 33

2-(3-Фторбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44-7,49 (1H, м), 7,51-7,58 (4H, м), 7,65-7,72 (1H, м), 7,72-7,77 (3H, м), 7,81-7,85 (1H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,02 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,25 (1H, с).

2-(4-Фторбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,43-7,59 (6H, м), 7,71-7,77 (2H, м), 8,02-8,09 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,04 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,24 (1H, с), 13,75-13,95 (1H, ушир.).

2-(2,4-Дифторбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,32 (1H, тд, J = 8,4, 2,4 Гц), 7,44-7,58 (5H, м), 7,70-7,76 (2H, м), 8,04 (1H, тд, J = 8,8, 6,6 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,04 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,02-12,06 (1H, м), 13,77 (1H, с).

2-(2,6-Дифторбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,28-7,35 (2H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,52-7,61 (3H, м), 7,62-7,78 (3H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,90 (1H, с), 11,86 (1H, с), 13,70-13,95 (1H, ушир.).

2-(2-Метилбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,48 (3H, с), 7,33-7,39 (2H, м), 7,43-7,50 (2H, м), 7,50-7,59 (3H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,03 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,69 (1H, с), 13,71 (1H, с).

2-(3-Метилбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,43 (3H, с), 7,44-7,58 (6H, м), 7,71-7,83 (4H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,0 Гц), 9,09 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с), 13,80-13,95 (1H, ушир.).

2-(4-Метилбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,41 (3H, с), 7,40-7,58 (6H, м), 7,72-7,75 (2H, м), 7,89 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,09 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,24 (1H, с), 13,75-13,90 (1H, ушир.).

4-Фенил-2-(2-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,4, 1,5 Гц), 7,52-7,60 (3H, м), 7,70-7,94 (6H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,88 (1H, с), 11,69 (1H, с), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

4-Фенил-2-(3-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,52-7,58 (3H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 7,86-7,91 (1H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,27-8,32 (2H, м), 9,01 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,38 (1H, с), 13,80-14,05 (1H, ушир.).

4-Фенил-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,6, 1,5 Гц), 7,52-7,59 (3H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 8,01 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,12-8,22 (3H, м), 9,02 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,34 (1H, с).

2-(3,4-Диметилбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,32 (3H, с), 2,33 (3H, с), 7,37 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,44-7,58 (4H, м), 7,69-7,79 (4H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,09 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,25 (1H, с), 13,75-13,95 (1H, ушир.).

2-(2,3-Диметилбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 2,33 (3H, с), 7,24 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,34 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,41 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,44-7,58 (4H, м), 7,71-7,75 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,03 (1H, с), 11,60 (1H, с), 13,60-13,80 (1H, ушир.).

2-(6-Морфолинопиридин-3-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,60-3,75 (8H, м), 7,00 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,43-7,58 (4H, м), 7,70-7,75 (2H, м), 8,04 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,75 (1H, д, J = 2,5 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,08 (1H, с), 13,70-13,90 (1H, ушир.).

2-(Циклогексанкарбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,14-1,52 (5H, м), 1,60-1,71 (1H, м), 1,72-1,81 (2H, м), 1,88-1,99 (2H, м), 2,30-2,39 (1H, м), 7,41-7,56 (4H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,28 (1H, с), 13,61 (1H, с).

4-Фенил-2-(2-фенилацетамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,80 (2H, с), 7,26-7,54 (9H, м), 7,64-7,69 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,87 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,23 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

2-(Циннамамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,94 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,41-7,57 (7H, м), 7,66 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,69-7,78 (4H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,98 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,42 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

2-(2-Феноксиацетамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,77 (2H, с), 7,03 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,09-7,15 (2H, м), 7,33-7,40 (2H, м), 7,43-7,57 (4H, м), 7,67-7,73 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,26 (1H, с), 13,82 (1H, с).

2-(Фуран-2-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,77 (1H, дд, J = 3,5, 1,7 Гц), 7,30 (1H, дд, J = 3,5, 0,6 Гц), 7,44-7,57 (4H, м), 7,69-7,75 (2H, м), 8,02 (1H, дд, J = 1,7, 0,6 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,03 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,26 (1H, с), 13,79 (1H, с).

4-Фенил-2-(тиофен-2-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,30 (1H, дд, J = 5,0, 3,8 Гц), 7,44-7,50 (1H, м), 7,50-7,58 (3H, м), 7,70-7,76 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J = 3,8, 1,1 Гц), 7,96 (1H, дд, J = 5,0, 1,1 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,94 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,23 (1H, с), 13,80-14,00 (1H, ушир.).

2-(Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,17 (2H, с), 7,13 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,43-7,59 (6H, м), 7,70-7,76 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,05 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,14 (1H, с), 13,70-13,95 (1H, ушир.).

2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,28-4,39 (4H, м), 7,07 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,43-7,57 (6H, м), 7,70-7,75 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,16 (1H, с), 13,70-13,90 (1H, ушир.).

2-(Бензотиофен-5-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,58 (4H, м), 7,65 (1H, д, J = 5,4 Гц), 7,72-7,78 (2H, м), 7,92-7,97 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,25 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,53 (1H, д, J = 1,5 Гц), 9,11 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,37 (1H, с).

2-(1-Метил-1Н-бензотриазол-5-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,39 (3H, с), 7,45-7,51 (1H, м), 7,53-7,59 (3H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,16 (2H, д, J = 8,1 Гц), 8,66 (1H, с), 9,07 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,37 (1H, с).

2-(3-Нитробензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,48 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,52-7,61 (3H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 7,93 (1H, т, J = 8,0 Гц), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,41 (1H, ддд, J = 8,0, 1,5, 1,0 Гц), 8,51 (1H, ддд, J = 8,1, 2,4, 1,0 Гц), 8,78-8,80 (1H, м), 8,98-9,00 (1H, м), 12,42 (1H, с).

2-(Бензофуран-5-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,16 (1H, дд, J = 2,2, 1,0 Гц), 7,47 (1H, тт, J = 7,4, 1,5 Гц), 7,50-7,59 (3H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 7,83 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,96 (1H, дд, J = 8,7, 1,7 Гц), 8,12-8,19 (2H, м), 8,33 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,10 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,31 (1H, с).

2-(Бензотиазол-2-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,46-7,51 (1H, м), 7,53-7,79 (7H, м), 8,16-8,22 (2H, м), 8,29-8,32 (1H, м), 9,10 (1H, д, J = 1,7 Гц), 13,04 (1H, с).

2-(Бензотиофен-3-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,61 (6H, м), 7,73-7,80 (2H, м), 8,11-8,18 (2H, м), 8,51-8,55 (1H, м), 8,56 (1H, с), 9,04 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,09 (1H, с).

2-(Бензофуран-2-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,37-7,48 (1H, м), 7,48 (1H, тт, J = 7,4, 1,5 Гц), 7,52-7,59 (4H, м), 7,69-7,78 (4H, м), 7,86 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,61 (1H, с).

2-(Бензотиофен-2-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,59 (6H, м), 7,71-7,78 (2H, м), 8,06-8,18 (4H, м), 8,95 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,43 (1H, с).

4-Фенил-2-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,09 (1H, д, J = 2,0 Гц), 7,41-7,55 (9H, м), 7,64-7,69 (2H, м), 7,88 (1H, д, J = 2,0 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,77 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,12 (1H, с).

2-(2,2-Дифенилацетамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,34 (1H, с), 7,28 (1H, тт, J = 7,2, 1,7 Гц), 7,33-7,54 (13H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 8,02 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,92 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,42 (1H, с), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

2-(2-Хлорбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44-7,65 (7H, м), 7,71-7,78 (3H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,97 (1H, с), 11,72 (1H, с).

2-(3-Хлорбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44-7,50 (1H, м), 7,52-7,59 (3H, м), 7,66 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,71-7,78 (3H, м), 7,92-7,96 (1H, м), 7,99 (1H, т, J = 1,8 Гц), 8,14 (1H, д, J = 8,0 Гц), 9,00 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,27 (1H, с).

2-(4-Хлорбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,4, 1,6 Гц), 7,52-7,59 (3H, м), 7,68-7,77 (4H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,02-9,04 (1H, м), 12,25 (1H, с).

2-(2,4-Дихлорбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,52-7,59 (3H, м), 7,63 (1H, дд, J = 8,3, 2,0 Гц), 7,70-7,76 (2H, м), 7,79 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,83 (1H, д, J = 2,0 Гц), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,91 (1H, с), 11,72 (1H, с).

4-Фенил-2-(2,4-бис(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,4, 1,6 Гц), 7,53-7,57 (2H, м), 7,60 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,70-7,76 (2H, м), 8,10-8,15 (2H, м), 8,25 (1H, с), 8,28-8,33 (1H, м), 8,76 (1H, д, J = 1,4 Гц), 11,69 (1H, с).

4-Фенил-2-(3-фенилпропанамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,76 (2H, т, J = 7,6 Гц), 2,97 (2H, т, J = 7,6 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,26-7,31 (4H, м), 7,42-7,48 (2H, м), 7,50-7,56 (2H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,85 (1H, д, J = 2,0 Гц), 11,23 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

Пример 320

1,3 мл метиленхлорида, 1,3 мкл N,N-диметилформамида и 0,031 мл оксалилхлорида добавляют последовательно к 69 мг 6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору 57 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в смеси 3,7 мл метиленхлорида и 0,22 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 8:1], получая при этом трет-бутил-4-фенокси-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-фенокси-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и рН регулируют до 6,5 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 23 мг 4-фенокси-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,47-1,70 (6H, м), 3,62-3,70 (4H, м), 6,73 (1H, дд, J = 9,0, 2,6 Гц), 6,93 (1H, д, J = 9,2 Гц), 7,15-7,18 (2H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,91 (1H, дд, J = 9,2, 2,6 Гц), 8,05 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,63 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,22 (1H, с).

Пример 321

0,059 мл триэтиламина и 0,037 мл 2-фторбензоилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в 3,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 0,48 г аминометилированного полистирола, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2-фторбензамидо)-4-феноксибензоат.

К полученному трет-бутил-2-(2-фторбензамидо)-4-феноксибензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 30 мг 2-(2-фторбензамидо)-4-феноксибензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,35-7,53 (4H, м), 7,63-7,69 (1H, м), 7,88 (1H, тд, J = 7,8, 1,8 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,15-12,19 (1H, ушир.), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

Примеры 322-344

Соединения, показанные в таблице 34, получают таким же способом, как в примере 321.

Таблица 34

4-Фенокси-2-(2-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,77 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,19 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,46-7,53 (2H, м), 7,74-7,87 (3H, м), 7,89 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,27 (1H, д, J = 2,4 Гц), 11,82 (1H, с), 13,60 (1H, с).

4-Фенокси-2-(4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,47-7,53 (2H, м), 7,98 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,06-8,14 (3H, м), 8,37 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,51 (1H, с), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

2-(2-Метилбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,42 (3H, с), 6,75 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,25-7,36 (3H, м), 7,41-7,52 (3H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,7 Гц), 11,82 (1H, с), 13,45-13,65 (1H, ушир.).

2-(3-Метилбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,40 (3H, с), 6,77 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 7,44-7,53 (4H, м), 7,68-7,74 (1H, м), 7,74 (1H, с), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с), 13,71 (1H, с).

2-(4-Метилбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,39 (3H, с), 6,76 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 7,39 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,46-7,52 (2H, м), 7,82 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,38 (1H, с), 13,67 (1H, с).

2-(4-Нитробензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,82 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,12-8,17 (2H, м), 8,35 (1H, д, J = 2,5 Гц), 8,40-8,45 (2H, м), 12,53 (1H, с), 13,65-13,90 (1H, ушир.).

2-(3,4-Диметилбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,30 (6H, с), 6,75 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,34 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,45-7,53 (2H, м), 7,64 (1H, дд, J = 7,8, 1,9 Гц), 7,71 (1H, д, J = 1,9 Гц), 8,06 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,38 (1H, с), 13,69 (1H, с).

2-(2,3-Диметилбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27 (3H, с), 2,29 (3H, с), 6,75 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,16-7,38 (6H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,40 (1H, д, J = 2,6 Гц), 11,73 (1H, с), 13,53 (1H, с).

2-(6-Морфолинопиридин-3-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,57-3,75 (8H, м), 6,75 (1H, дд, J = 9,0, 2,6 Гц), 6,96 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,13-7,22 (2H, м), 7,24-7,31 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,97 (1H, дд, J = 9,0, 2,4 Гц), 8,05 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,37 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,67 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,23 (1H, с), 13,64 (1H, с).

4-Фенокси-2-(2-фенилацетамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,73 (2H, с), 6,69 (1H, дд, J = 8,8, 2,5 Гц), 7,12 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,22-7,38 (6H, м), 7,43-7,49 (2H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,21 (1H, д, J = 2,5 Гц), 11,35 (1H, с), 13,45 (1H, с).

2-(3-Фторбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 7,46-7,55 (3H, м), 7,62-7,70 (2H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с), 13,60-13,85 (1H, ушир.).

2-(2,6-Дифторбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,19 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,24-7,34 (3H, м), 7,46-7,54 (2H, м), 7,61-7,70 (1H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,25-8,29 (1H, м), 11,99 (1H, с), 13,50-13,80 (1H, ушир.).

4-Фенокси-2-(3-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,85 (1H, т, J = 8,0 Гц), 8,03 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,18-8,24 (2H, м), 8,35 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,54 (1H, с).

2-(3-Нитробензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,17-7,21 (2H, м), 7,26-7,33 (1H, м), 7,46-7,54 (2H, м), 7,89 (1H, т, J = 7,9 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,30-8,37 (2H, м), 8,46-8,50 (1H, м), 8,71 (1H, с), 12,62 (1H, с), 13,70-14,00 (1H, ушир.).

2-(2-Хлорбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,9, 2,4 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,63 (5H, м), 7,69 (1H, дд, J = 7,4, 1,6 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,30-8,34 (1H, м), 11,86 (1H, с), 13,50-13,75 (1H, ушир.).

2-(3-Хлорбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,69-7,76 (1H, м), 7,84-7,95 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,34 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,43 (1H, с).

2-(4-Хлорбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 7,64-7,70 (2H, м), 7,88-7,95 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(2,4-Дихлорбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,18 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,45-7,53 (2H, м), 7,60 (1H, дд, J = 8,3, 2,2 Гц), 7,74 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,81 (1H, д, J = 1,9 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,26-8,28 (1H, м), 11,88 (1H, с), 13,45-13,80 (1H, ушир.).

2-(Бензотиофен-5-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 7,27-7,32 (1H, м), 7,47-7,53 (2H, м), 7,62 (1H, д, J = 5,4 Гц), 7,87 (1H, дд, J = 8,4, 1,7 Гц), 7,93 (1H, д, J = 5,4 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,22 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,44 (1H, д, J = 2,7 Гц), 8,47 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,52 (1H, с).

2-(Бензотиофен-2-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,56 (4H, м), 8,04-8,12 (4H, м), 8,28 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,57 (1H, с), 13,65-13,90 (1H, ушир.).

4-фенокси-2-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,73 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,04 (1H, д, J = 2,1 Гц), 7,10-7,15 (2H, м), 7,20-7,25 (1H, м), 7,40-7,48 (7H, м), 7,86 (1H, д, J = 2,1 Гц), 8,04 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,13 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,22 (1H, с).

4-Фенокси-2-(2,4-бис(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,9, 2,3 Гц), 7,19 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,26-7,31 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,09 (1H, д, J = 7,9 Гц), 8,19 (1H, д, J = 2,3 Гц), 8,23 (1H, с), 8,27 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 11,86 (1H, с).

4-Фенокси-2-(3-фенилпропанамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,69 (2H, т, J = 7,7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7,7 Гц), 6,69 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,11-7,21 (3H, м), 7,21-7,31 (5H, м), 7,43-7,50 (2H, м), 7,98 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,21 (1H, д, J = 2,5 Гц), 11,36 (1H, с), 13,40-13,60 (1H, ушир.).

Пример 345

1,3 мл метиленхлорида, 1,3 мкл N,N-диметилформамида и 0,031 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 69 мг 3,4-диметоксикоричной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору 54 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в смеси 3,7 мл метиленхлорида и 0,22 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом (Е)-трет-бутил-2-(3-(3,4-диметоксифенил)акриламидо)-4-фенилбензоат.

К полученному (Е)-трет-бутил-2-(3-(3,4-диметоксифенил)акриламидо)-4-фенилбензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 20 мг (Е)-2-(3-(3,4-диметоксифенил)акриламидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81 (3H, с), 3,85 (3H, с), 6,84 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,01 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,26 (1H, дд, J = 8,4, 1,7 Гц), 7,40 (1H, д, J = 1,5 Гц), 7,43-7,57 (4H, м), 7,59 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,71 (2H, д, J = 7,8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,4 Гц), 9,00 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,37 (1H, с), 13,50-13,75 (1H, ушир.).

Примеры 346-367

Соединения, показанные в таблице 35, получают таким же способом, как в примере 345.

Таблица 35

Трифторацетат 4-фенил-2-((Е)-3-(пиридин-4-ил)акриламидо)бензойной кислоты

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,40 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,47 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,51-7,58 (3H, м), 7,68-7,75 (3H, м), 8,07 (2H, д, J = 6,1 Гц), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,82 (2H, д, J = 6,1 Гц), 8,96 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,56 (1H, с).

2-(3-Метилпиридин-2-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,71 (3H, с), 7,44-7,61 (5H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,56-8,59 (1H, м), 9,20 (1H, д, J = 1,7 Гц), 13,09 (1H, с), 13,45-13,70 (1H, ушир.).

4-Фенил-2-(3-фенилпропиоламидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,56-6,70 (1H, м), 7,21 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,27-7,32 (2H, м), 7,34-7,41 (3H, м), 7,61-7,70 (3H, м), 7,88-7,92 (2H, м), 8,42 (1H, д, J = 7,8 Гц).

4-Фенил-2-(6-фенилпиримидин-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,50 (1H, м), 7,54-7,66 (6H, м), 7,74-7,79 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,30-8,38 (2H, м), 8,67 (1H, д, J = 1,2 Гц), 9,24 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,49 (1H, д, J = 1,2 Гц), 13,24 (1H, с).

4-Фенил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,38-7,55 (8H, м), 7,67-7,75 (4H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,95 (1H, д, J = 1,4 Гц), 11,65-11,80 (1H, ушир.), 12,82-12,90 (1H, ушир.).

4-Фенил-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,25 (1H, с), 7,38-7,59 (7H, м), 7,71-7,77 (2H, м), 7,83-7,89 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,0 Гц), 9,17 (1H, с), 12,45 (1H, с), 14,01 (1H, с).

4-Фенил-2-(3-фенилизоксазол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,51 (1H, м), 7,53-7,63 (7H, м), 7,74 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,98-8,05 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,05 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,56 (1H, с), 13,75-14,10 (1H, ушир.).

2-(3-Ацетоксибензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33 (3H, с), 7,43-7,50 (2H, м), 7,51-7,59 (3H, м), 7,67 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,70-7,77 (3H, м), 7,85-7,90 (1H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,03 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с), 13,75-14,05 (1H, ушир.).

2-(4-Ацетоксибензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33 (3H, с), 7,36-7,42 (2H, м), 7,47 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,51-7,59 (3H, м), 7,71-7,77 (2H, м), 8,00-8,06 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,25 (1H, с), 13,75-13,95 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(4-Ацетоксифенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29 (3H, с), 6,92 (1H, д, J = 15,7 Гц), 7,21 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,43-7,58 (4H, м), 7,66 (1H, д, J = 15,7 Гц), 7,68-7,75 (2H, м), 7,81 (2H, д, J = 8,7 Гц), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,98 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,43 (1H, с), 13,50-13,80 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(3-Метоксифенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, с), 6,96 (1H, д, J = 15,6 Гц), 6,97-7,04 (1H, м), 7,28-7,39 (3H, м), 7,43-7,58 (4H, м), 7,62 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,71 (2H, д, J = 8,0 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,97 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,45 (1H, с).

2-((Е)-3-(4-Хлорфенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,98 (1H, д, J = 15,7 Гц), 7,46 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,48-7,57 (5H, м), 7,64 (1H, д, J = 15,7 Гц), 7,69-7,74 (2H, м), 7,77-7,83 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,98 (1H, д, J = 2,0 Гц), 11,43 (1H, с), 13,55-13,80 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(3-Хлорфенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,08 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,43-7,57 (6H, м), 7,63 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,69-7,75 (3H, м), 7,92 (1H, с), 8,10 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,98 (1H, д, J = 2,0 Гц), 11,42 (1H, с), 13,55-13,85 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,12 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,46 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,48-7,57 (3H, м), 7,63 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,68-7,74 (3H, м), 7,77 (1H, дд, J = 8,5, 2,0 Гц), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,14 (1H, д, J = 2,0 Гц), 8,99 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,43 (1H, с), 13,55-13,80 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,10 (2H, с), 6,81 (1H, д, J = 15,6 Гц), 6,98 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,21 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,43-7,51 (3H, м), 7,51-7,61 (3H, м), 7,68-7,74 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,1 Гц), 9,00 (1H, д, J = 1,9 Гц), 11,37 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

4-Фенил-2-((Е)-3-(тиофен-2-ил)акриламидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,60 (1H, д, J = 15,4 Гц), 7,17 (1H, дд, J = 5,1, 3,6 Гц), 7,43-7,58 (5H, м), 7,68-7,74 (3H, м), 7,80 (1H, д, J = 15,4 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,30 (1H, с).

2-(4-Морфолинобензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,27-3,31 (4H, м), 3,74-3,77 (4H, м), 7,10 (2H, д, J = 9,0 Гц), 7,43-7,51 (2H, м), 7,51-7,58 (2H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 7,86 (2H, д, J = 9,0 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,12 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,16 (1H, с).

2-(2-(4-Нитрофенил)ацетамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,03 (2H, с), 7,42-7,54 (4H, м), 7,64-7,71 (4H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,22-8,27 (2H, м), 8,82 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,18 (1H, с).

2-((Е)-3-(3-Нитрофенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,23 (1H, д, J = 15,9 Гц), 7,43-7,58 (4H, м), 7,69-7,81 (4H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,20-8,28 (2H, м), 8,63 (1H, т, J = 1,8 Гц), 8,98 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,52 (1H, с).

2-((Е)-3-(4-Нитрофенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,20 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,46 (1H, тт, J = 7,3, 1,6 Гц), 7,50-7,57 (3H, м), 7,69-7,79 (3H, м), 8,02-8,07 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,26-8,32 (2H, м), 8,97 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,50 (1H, с).

4-Фенил-2-(4-фенилбутанамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-2,01 (2H, м), 2,44 (2H, т, J = 7,3 Гц), 2,66 (2H, т, J = 7,7 Гц), 7,15-7,33 (5H, м), 7,42-7,48 (2H, м), 7,49-7,56 (2H, м), 7,66-7,71 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,86 (1H, д, J = 1,9 Гц), 11,22 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

4-Фенил-2-((Е)-4-фенил-3-бутенамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,40 (2H, дд, J = 7,3, 1,2 Гц), 6,45 (1H, дт, J = 15,9, 7,3 Гц), 6,68 (1H, д, J = 15,9 Гц), 7,25 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,32-7,37 (2H, м), 7,41-7,55 (6H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,89 (1H, д, J = 2,0 Гц), 11,28 (1H, с).

Пример 368

1,3 мл метиленхлорида, 1,3 мкл N,N-диметилформамида и 0,031 мл оксалилхлорида добавляют последовательно к 69 мг 6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору 54 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в смеси 3,7 мл метиленхлорида и 0,22 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-фенил-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоат.

К полученному трет-бутил-4-фенил-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют воду, и рН регулируют до 6,5 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 56 мг 4-фенил-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,70 (6H, м), 3,65-3,72 (4H, м), 6,99 (1H, д, J = 9,3 Гц), 7,43-7,58 (4H, м), 7,70-7,76 (2H, м), 7,99 (1H, дд, J = 9,3, 2,6 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,70 (1H, д, J = 2,6 Гц), 9,07 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,05 (1H, с).

Пример 369

1,3 мл метиленхлорида, 1,3 мкл N,N-диметилформамида и 0,031 мл оксалилхлорида добавляют последовательно к 69 мг 3,4-диметоксикоричной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору 57 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в смеси 3,7 мл метиленхлорида и 0,22 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-((Е)-3-(3,4-диметоксифенил)акриламидо)-4-феноксибензоат.

К полученному трет-бутил-2-((Е)-3-(3,4-диметоксифенил)акриламидо)-4-феноксибензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 13 мг ((Е)-2-(3-(3,4-диметоксифенил)акриламидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,80 (3H, с), 3,83 (3H, с), 6,69-6,81 (2H, м), 6,99 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,22-7,31 (2H, м), 7,38 (1H, с), 7,45-7,51 (2H, м), 7,54 (1H, д, J = 15,6 Гц), 8,03 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,4 Гц), 11,50 (1H, с), 13,40-13,60 (1H, ушир.).

Примеры 370-387

Соединения, показанные в таблице 36, получают таким же способом, как в примере 369.

Таблица 36

Трифторацетат 4-фенокси-2-((Е)-3-(пиридин-4-ил)акриламидо)бензойной кислоты

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,23-7,32 (2H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,65 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,94 (2H, д, J = 6,4 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,34 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,75 (2H, д, J = 5,1 Гц), 11,68 (1H, с).

4-Фенокси-2-(5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,83 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,17-7,23 (2H, м), 7,25 (1H, дд, J = 5,1, 3,7 Гц), 7,27-7,33 (1H, м), 7,47-7,54 (2H, м), 7,75 (1H, дд, J = 5,1, 1,1 Гц), 7,78 (1H, дд, J = 3,7, 1,1 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,34 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,43 (1H, т, J = 2,2 Гц), 8,98 (1H, д, J = 2,2 Гц), 9,14 (1H, д, J = 2,2 Гц), 12,51 (1H, с).

4-Фенокси-2-(6-фенилпиримидин-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,85 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,19-7,25 (2H, м), 7,31 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,48-7,55 (2H, м), 7,57-7,64 (3H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,33 (2H, дд, J = 8,0, 1,7 Гц), 8,52 (1H, д, J = 2,4 Гц), 8,60 (1H, д, J = 1,2 Гц), 9,45 (1H, д, J = 1,2 Гц), 13,33 (1H, с), 13,35-13,75 (1H, ушир.).

4-Фенокси-2-(5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,68 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,24 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,32-7,52 (6H, м), 7,64-7,70 (2H, м), 8,00 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,29 (1H, д, J = 2,7 Гц), 11,65-12,00 (1H, ушир.), 13,35-13,75 (2H, ушир.).

4-Фенокси-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,74 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,16-7,24 (3H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,40 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,45-7,53 (4H, м), 7,82 (2Н, д, J = 7,6 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,48-8,49 (1Н, м), 12,52 (1Н, с), 13,30-13,55 (1H, ушир.), 13,98 (1H, с).

4-Фенокси-2-(3-фенилизоксазол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,82 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,18-7,23 (2H, м), 7,27-7,33 (1H, м), 7,47-7,62 (6H, м), 7,94-8,02 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,66 (1H, с).

2-(3-Ацетоксибензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,40-7,45 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,61-7,68 (2H, м), 7,79-7,81 (1H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,37 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,43 (1H, с), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

2-(2-Гидроксибензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,75 (1H, ддд, J = 8,8, 2,5, 0,9 Гц), 6,92-7,02 (2H, м), 7,14-7,19 (2H, м), 7,23-7,29 (1H, м), 7,39-7,51 (3H, м), 7,80 (1H, д, J = 7,6 Гц), 8,04 (1H, дд, J = 8,8, 0,9 Гц), 8,41 (1H, дд, J = 2,5, 0,9 Гц), 11,31 (1H, с), 12,42 (1H, с).

2-(4-Ацетоксибензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (3H, с), 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 7,33-7,39 (2H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,93-7,99 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,39 (1H, с), 13,60-13,80 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(3-Метоксифенил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81 (3H, с), 6,74 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 6,88 (1H, д, J = 15,6 Гц), 6,99 (1H, дд, J = 8,0, 1,5 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,25-7,38 (4H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,57 (1H, д, J = 15,6 Гц), 8,03 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,6 Гц), 11,56 (1H, с), 13,40-13,60 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(4-Хлорфенил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,74 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 6,89 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,45-7,52 (4H, м), 7,60 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,76-7,79 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,6 Гц), 11,57 (1H, с), 13,40-13,65 (1H, ушир.).

2-((Е)-3-(3-Хлорфенил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,75 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 6,99 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,45-7,52 (4H, м), 7,59 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,66-7,73 (1H, м), 7,90 (1H, с), 8,04 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,5 Гц), 11,59 (1H, с).

2-((Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,75 (1H, дд, J = 9,0, 2,7 Гц), 7,04 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,45-7,53 (2H, м), 7,58 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,69 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,75 (1H, дд, J = 8,6, 2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,12 (1H, д, J = 2,0 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,7 Гц), 11,60 (1H, с).

2-((Е)-3-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,08 (2H, с), 6,68-6,77 (2H, м), 6,96 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,14-7,22 (3H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,43-7,55 (4H, м), 8,02 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,36 (1H, д, J = 2,7 Гц), 11,50 (1H, с).

4-Фенокси-2-((Е)-3-(тиофен-2-ил)акриламидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,49 (1H, д, J = 15,4 Гц), 6,73 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,13-7,19 (3H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,44-7,54 (3H, м), 7,71 (1H, д, J = 5,1 Гц), 7,75 (1H, д, J = 15,4 Гц), 8,02 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,30 (1H, д, J = 2,5 Гц), 11,50 (1H, с).

2-(4-Морфолинобензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,28 (4H, т, J = 4,9 Гц), 3,74 (4H, т, J = 4,9 Гц), 6,72 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,07 (2H, д, J = 9,0 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,24-7,32 (1H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,79 (2H, д, J = 9,0 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,28 (1H, с), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

2-(2-(4-Нитрофенил)ацетамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,96 (2H, с), 6,71 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,09-7,15 (2H, м), 7,24 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,42-7,49 (2H, м), 7,59-7,67 (2H, м), 7,97 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,17 (1H, д, J = 2,5 Гц), 8,18-8,24 (2H, м), 11,31 (1H, с), 13,40-13,55 (1H, ушир.).

4-Фенокси-2-((Е)-4-фенил-3-бутенамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,35 (2H, дд, J = 7,3, 1,0 Гц), 6,41 (1H, дт, J = 15,9, 7,3 Гц), 6,64 (1H, д, J = 15,9 Гц), 6,71 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,11-7,17 (2H, м), 7,23-7,29 (2H, м), 7,31-7,37 (2H, м), 7,43-7,50 (4H, м), 7,99 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,26 (1H, д, J = 2,6 Гц), 11,48 (1H, с), 13,40-13,60 (1H, ушир.).

Пример 388

0,059 мл триэтиламина и 65 мг 5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбонилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в 5,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 0,029 мл триэтиламина и 22 мг 5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбонилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 0,58 г аминометилированного полистирола и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-фенокси-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо))бензоат.

К полученному трет-бутил-4-фенокси-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют этилацетат и воду, и рН регулируют до 7,0 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 7,0 мг 4-фенокси-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,37 (2H, т, J = 2,2 Гц), 6,84 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 7,30 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,47-7,54 (2H, м), 7,58 (2H, т, J = 2,2 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,32 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,40 (1H, т, J = 2,2 Гц), 8,92 (1H, д, J = 2,2 Гц), 9,15 (1H, д, J = 2,2 Гц), 12,46 (1H, с).

Пример 389

0,25 мл уксусной кислоты и 4,3 мкл 2,5-диметокситетрагидрофурана последовательно добавляют к 10 мг 2-(3-аминобензамидо)-4-фенилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 90°С в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 8,3 мг 4-фенил-2-(3-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,34 (2H, т, J = 2,1 Гц), 7,45-7,51 (3H, м), 7,53-7,59 (3H, м), 7,69 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,73-7,78 (2H, м), 7,82-7,90 (2H, м), 8,11-8,18 (2H, м), 9,08 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,37 (1H, с).

Пример 390

0,062 мл триэтиламина и 69 мг 5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбонилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в 5,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 0,031 мл триэтиламина и 22 мг 5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбонилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 0,62 г аминометилированного полистирола, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-фенил-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо))бензоат.

К полученному трет-бутил-4-фенил-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо))бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют этилацетат и воду, и рН регулируют до 7,0 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 23 мг 4-фенил-2-(5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,39 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 7,53-7,61 (5H, м), 7,73-7,77 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,47 (1H, т, J = 2,4 Гц), 8,97-9,02 (2H, м), 9,17 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,26 (1H, с).

Пример 391

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 390.

4-Фенил-2-(2-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,80-1,89 (4H, м), 3,35-3,44 (4H, м), 6,74 (1H, дд, J = 7,4, 4,9 Гц), 7,44-7,58 (4H, м), 7,69-7,74 (2H, м), 7,83 (1H, дд, J = 7,4, 1,8 Гц), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,24 (1H, дд, J = 4,9, 1,8 Гц), 9,02 (1H, с), 11,67 (1H, с).

Пример 392

0,056 мл триэтиламина и 45 мг ((Е)-2-фенилвинил)сульфонилхлорида добавляют последовательно к раствору, содержащему 54 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в 3,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 0,028 мл триэтиламина и 8,1 мг ((Е)-2-фенилвинил)сульфонилхлорида, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-фенил-2-(((Е)-2-фенилвинил)сульфонамидо))бензоат.

К полученному трет-бутил-4-фенил-2-(((Е)-2-фенилвинил)сульфонамидо)бензоату добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 26 мг 4-фенил-2-(((Е)-2-фенилвинил)сульфонамидо))бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,39-7,58 (8H, м), 7,61-7,66 (2H, м), 7,73-7,81 (4H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,3 Гц), 11,04 (1H, с).

Примеры 393, 394

Соединения, показанные в таблице 37, получают таким же способом, как в примере 392.

Таблица 37

2-(Бензилсульфонамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,78 (2H, с), 7,23-7,33 (5H, м), 7,41-7,49 (2H, м), 7,50-7,56 (2H, м), 7,60-7,65 (2H, м), 7,67 (1H, д, J = 1,7 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,3 Гц), 10,75-10,90 (1H, ушир.).

2-(3-Бромбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44-7,50 (1H, м), 7,51-7,63 (4H, м), 7,70-7,77 (2H, м), 7,85-7,90 (1H, м), 7,95-8,00 (1H, м), 8,10-8,16 (2H, м), 8,99 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,26 (1H, с), 13,75-14,00 (1H, ушир.).

Пример 395

0,056 мл триэтиламина и 61 мг ((Е)-2-фенилвинил)сульфонилхлорида последовательно добавляют к раствору, содержащему 57 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в 5,0 мл метиленхлорида, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-фенокси-2-(((Е)-2-фенилвинил)сульфонамидо)бензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-4-фенокси-2-(((Е)-2-фенилвинил)сульфонамидо)бензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 17 мг 4-фенокси-2-(((Е)-2-фенилвинил)сульфонамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,68 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,99 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,04-7,09 (2H, м), 7,23-7,29 (1H, м), 7,32-7,51 (7H, м), 7,64-7,70 (2H, м), 7,98 (1H, д, J = 8,8 Гц), 11,16 (1H, с).

Пример 396

2,0 мл метиленхлорида, 3,9 мкл N,N-диметилформамида и 0,094 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 206 мг 4-ацетоксикоричной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору 86 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в смеси 3,0 мл метиленхлорида и 0,67 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-((Е)-3-(4-ацетоксифенил)акриламидо)-4-феноксибензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-((Е)-3-(4-ацетоксифенил)акриламидо)-4-феноксибензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 60-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 34 мг 2-((Е)-3-(4-ацетоксифенил)акриламидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28 (3H, с), 6,74 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 6,83 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,14-7,23 (4H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,61 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,76-7,82 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,5 Гц), 11,58 (1H, с), 13,40-13,65 (1H, ушир.).

Пример 397

2,0 мл метиленхлорида, 3,9 мкл N,N-диметилформамида и 0,094 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 180 мг 2-ацетоксибензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору 81 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в смеси 3,0 мл метиленхлорида и 0,67 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2-ацетоксибензамидо)-4-фенилбензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(2-ацетоксибензамидо)-4-фенилбензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку последовательно добавляют 0,50 мл метанола, 0,50 мл тетрагидрофурана и 6,1 мг карбоната калия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 8,2 мг 2-(2-гидроксибензамидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,96-7,05 (2H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 7,49-7,58 (3H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 7,89-7,93 (1H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,02 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,46 (1H, с), 12,32 (1H, с).

Пример 398

0,50 мл метанола, 0,50 мл тетрагидрофурана и 8,3 мг карбоната калия последовательно добавляют к 15 мг 2-(3-ацетоксибензамидо)-4-фенилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 12 мг 2-(3-гидроксибензамидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,00-7,07 (1H, м), 7,35-7,59 (7H, м), 7,73 (2H, д, J = 7,6 Гц), 8,14 (1H, д, J = 8,0 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,4 Гц), 9,92 (1H, с), 12,22 (1H, с).

Примеры 399, 400

Соединения, показанные в таблице 38, получают таким же способом, как в примере 398.

Таблица 38

2-(4-Гидроксибензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,94 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,43-7,51 (2H, м), 7,54 (2H, т, J = 7,6 Гц), 7,70-7,76 (2H, м), 7,85 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,09 (1H, д, J = 1,7 Гц), 10,29 (1H, с), 12,16 (1H, с).

2-((Е)-3-(4-Гидроксифенил)акриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,67 (1H, д, J = 15,6 Гц), 6,82 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,43-7,50 (2H, м), 7,50-7,62 (5H, м), 7,68-7,74 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,00 (1H, д, J = 2,0 Гц), 9,98 (1H, с), 11,37 (1H, с), 13,50-13,80 (1H, ушир.).

Пример 401

0,50 мл метанола, 0,50 мл тетрагидрофурана и 4,2 мг карбоната калия последовательно добавляют к 8,0 мг 2-(3-ацетоксибензамидо)-4-феноксибензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 4,4 мг 2-(3-гидроксибензамидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,76 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,02 (1H, ддд, J = 7,6, 2,3, 1,5 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,25-7,40 (4H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,7 Гц), 9,90 (1H, с), 12,34 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

Примеры 402, 403

Соединения, показанные в таблице 39, получают таким же способом, как в примере 401.

Таблица 39

2-(4-Гидроксибензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,73 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,91 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,15-7,19 (2H, м), 7,27 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,45-7,52 (2H, м), 7,78 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,4 Гц), 10,28 (1H, с), 12,27 (1H, с).

2-((Е)-3-(4-Гидроксифенил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,58 (1H, д, J = 15,6 Гц), 6,71 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 6,80 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,13-7,19 (2H, м), 7,24-7,30 (1H, м), 7,44-7,53 (3H, м), 7,56 (2H, д, J = 8,6 Гц), 8,02 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,6 Гц), 9,97 (1H, с), 11,60 (1H, с).

Пример 404

3,0 мл метанола, 2,0 мл этилацетата и 4,0 мг 5% палладия на угле добавляют к 20 мг 2-(4-нитробензамидо)-4-феноксибензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при 40°С в течение 8 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 20 мг 2-(4-аминобензамидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,57-6,65 (3H, м), 7,07-7,13 (2H, м), 7,20 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,41-7,46 (2H, м), 7,67 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,02 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,4 Гц).

Пример 405

2,0 мл метанола, 2,0 мл этилацетата и 3,0 мг 5% палладия на угле добавляют к 15 мг 2-(3-нитробензамидо)-4-фенилбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при 40°С в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 5,1 мг 2-(3-аминобензамидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,74-6,81 (1H, м), 7,13-7,22 (3H, м), 7,36 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,42 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,49-7,54 (2H, м), 7,66-7,72 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,1 Гц), 9,05 (1H, д, J = 1,7 Гц).

Пример 406

0,019 мл 1Н-пиррола, 0,12 г карбоната цезия, 5,1 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,6 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 4,4 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,4 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 5,1 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,6 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 4,4 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 60 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(1Н-пиррол-1-ил)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (9H, с), 6,38 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,12 (1H, дд, J = 8,6, 2,3 Гц), 7,25-7,28 (2H, м), 7,51-7,61 (3H, м), 8,05-8,10 (3H, м), 9,16 (1H, д, J = 2,3 Гц), 12,36 (1H, с).

Пример 407

33 мг 1Н-индола, 0,12 г карбоната цезия, 5,1 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,6 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 4,4 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,4 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 33 мг 1Н-индола, 79 мг трикалийфосфата, 5,1 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,6 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 4,4 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом 45 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(1Н-индол-1-ил)бензоата в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67 (9H, с), 6,73 (1H, д, J = 3,4 Гц), 7,18-7,22 (1H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,48 (1H, д, J = 3,4 Гц), 7,51-7,62 (3H, м), 7,66-7,70 (1H, м), 7,83 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,06-8,10 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,8 Гц), 9,22 (1H, д, J = 2,2 Гц), 12,35 (1H, с).

Пример 408

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 200.

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(3,4-диметоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (9H, с), 3,94 (3H, с), 3,99 (3H, с), 6,96 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,23 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,28-7,34 (2H, м), 7,51-7,61 (3H, м), 8,04-8,11 (3H, м), 9,22 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,27 (1H, с).

Пример 409

0,24 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к раствору, содержащему 58 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(1Н-пиррол-1-ил)бензоата в смеси 1,0 мл диоксана и 1,0 мл метанола, и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду и после установления рН до 3,0 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л добавляют этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 41 мг 2-(бензамидо)-4-(1Н-пиррол-1-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,37 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,41-7,47 (3H, м), 7,59-7,71 (3H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,96 (1H, д, J = 2,2 Гц), 12,40 (1H, с).

Пример 410

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 409.

2-(Бензамидо)-4-(1Н-индол-1-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 3,4, 0,5 Гц), 7,18-7,24 (1H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,47 (1H, дд, J = 8,6, 2,4 Гц), 7,59-7,73 (4H, м), 7,79 (1H, д, J = 3,4 Гц), 7,85 (1H, дд, J = 8,4, 0,6 Гц), 7,98-8,03 (2H, м), 8,24 (1H, д, J = 8,6 Гц), 9,09 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,46 (1H, с).

Пример 411

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 211.

2-(Бензамидо)-4-(3,4-диметоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,83 (3H, с), 3,87 (3H, с), 7,12 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,27-7,32 (2H, м), 7,52 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 7,58-7,70 (3H, м), 7,97-8,02 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,04 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,26 (1H, с).

Пример 412

55 мг 2-нитроанилина, 0,17 г карбоната цезия, 2,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,2 мг ацетата палладия и 6,3 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила добавляют к раствору, содержащему 0,10 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 2,0 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 1:1], получая при этом 94 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-нитроанилино)бензоата в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64 (9H, с), 6,90-6,96 (2H, м), 7,50-7,60 (4H, м), 7,66 (1H, дд, J = 8,5, 1,2 Гц), 8,02 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,02-8,08 (2H, м), 8,22 (1H, дд, J = 8,7, 1,6 Гц), 8,94 (1H, д, J = 2,2 Гц), 9,53 (1H, с), 12,33 (1H, с).

Пример 413

10 мг 5% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 50 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2-нитроанилино)бензоата в смеси 4,0 мл метанола и 8,0 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 46 мг трет-бутил-4-(2-аминоанилино)-2-(бензамидо)бензоата в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,59 (9H, с), 3,79 (2H, с), 5,67 (1H, с), 6,30 (1H, дд, J = 8,8, 2,3 Гц), 6,76-6,85 (2H, м), 7,06-7,12 (1H, м), 7,15-7,18 (1H, м), 7,49-7,58 (3H, м), 7,85 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,03-8,08 (2H, м), 8,41 (1H, д, J = 2,3 Гц), 12,41 (1H, с).

Пример 414

28 мг ацетата формамидина добавляют к раствору, содержащему 44 мг трет-бутил-4-(2-аминоанилино)-2-(бензамидо)бензоата в 1,0 мл монометилового эфира этиленгликоля, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 1:1], получая при этом 36 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензоата в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68 (9H, с), 7,24-7,30 (1H, м), 7,34-7,44 (2H, м), 7,53-7,63 (3H, м), 7,78-7,82 (1H, м), 7,87-7,92 (1H, м), 8,06-8,10 (2H, м), 8,23 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,26 (1H, с), 9,30 (1H, д, J = 2,2 Гц), 12,38 (1H, с).

Пример 415

Раствор, содержащий 34 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензоата в 5,0 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 24 мг 2-(бензамидо)-4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

0,5 мл трифторуксусной кислоты и 0,01 мл раствора 4,0 моль/л хлорида водорода в диоксане последовательно добавляют к 1,0 мл суспензии, содержащей 15 мг 2-(бензамидо)-4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензойной кислоты в этилацетате, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 минут. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 12 мг гидрохлорида 2-(бензамидо)-4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,46-7,56 (2H, м), 7,59-7,72 (4H, м), 7,87-7,92 (2H, м), 7,98-8,03 (2H, м), 8,32 (1H, д, J = 8,6 Гц), 9,15 (1H, д, J = 2,2 Гц), 9,16 (1H, с), 12,38 (1H, с).

Примеры 416-425

Соединения, показанные в таблице 40, получают таким же способом, как в примере 251.

Таблица 40

2-(Бензамидо)-4-(3-хлор-4-фторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52-7,70 (5H, м), 7,72-7,79 (1H, м), 7,93 (1H, дд, J = 7,1, 2,4 Гц), 7,96-8,02 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3), 9,03 (1H, с), 12,23 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,4-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,54 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,56-7,70 (5H, м), 7,78-7,86 (1H, м), 7,96-8,05 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,04 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,22 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,5-дифторфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,33-7,52 (4H, м), 7,58-7,70 (3H, м), 7,95-8,00 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,96-8,99 (1H, м), 12,25 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,4-дихлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,28 (1H, дд, J = 8,3, 1,7 Гц), 7,52 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,56-7,70 (4H, м), 7,80 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,94-8,00 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,82 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-фтор-2-метилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,30 (3H, с), 7,11-7,25 (3H, м), 7,32 (1H, дд, J = 8,5, 6,1 Гц), 7,57-7,69 (3H, м), 7,94-7,99 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,72 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,26 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-трифторметоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,32 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 7,52-7,69 (7H, м), 7,95-8,00 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,91 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,4-диметилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29 (3H, с), 2,33 (3H, с), 7,29 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,43-7,53 (3H, м), 7,58-7,70 (3H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,94 (3H, с), 7,32 (1H, д, J = 8,7 Гц), 7,52 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 7,58-7,74 (4H, м), 7,79 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,96-8,02 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,04 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,26 (1H, с), 13,70-13,95 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(2,3-дихлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,29 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,45 (1H, дд, J = 7,8, 1,7 Гц), 7,51 (1H, т, J = 7,8 Гц), 7,58-7,69 (3H, м), 7,75 (1H, дд, J = 7,8, 1,7 Гц), 7,94-7,99 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,80-8,83 (1H, м), 12,27 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,5-дихлорфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,30 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,54-7,70 (6H, м), 7,94-8,00 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,83 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,25 (1H, с).

Пример 426

0,031 мл 2-хлор-4-иодтолуола, 39 мг гидрокарбоната натрия, 0,6 мл этанола, 0,3 мл воды и 11 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляют к раствору, содержащему 79 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата в 1,6 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 11 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-хлор-4-метилфенил)бензоат в виде белого твердого вещества.

5,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-хлор-4-метилфенил)бензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 14 мг 2-(бензамидо)-4-(3-хлор-4-метилфенил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,40 (3H, с), 7,50-7,70 (6H, м), 7,76 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,97-8,02 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,26 (1H, с).

Примеры 427-429

Соединения, показанные в таблице 41, получают таким же способом, как в примере 252.

Таблица 41

2-(Бензамидо)-4-(3-хлор-2-метилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29 (3H, с), 7,20 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 7,26 (1H, дд, J = 7,7, 1,2 Гц), 7,35 (1H, дд, J = 7,9, 7,7 Гц), 7,53 (1H, дд, J = 7,9, 1,2 Гц), 7,58-7,69 (3H, м), 7,94-7,99 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,70-8,72 (1H, м), 12,29 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(5-хлор-2-метилфенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,26 (3H, с), 7,23 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,32 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,37-7,44 (2H, м), 7,58-7,70 (3H, м), 7,94-8,00 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,73 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,25 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81 (3H, с), 7,21 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,38 (1H, д, J = 2,7 Гц), 7,48 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,58-7,69 (3H, м), 7,95-8,00 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,86 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,21 (1H, с).

Пример 430

2,0 мл метиленхлорида, 2,7 мкл N,N-диметилформамида и 0,061 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,13 г 3,5-дихлорбензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору 60 мг трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в смеси 3,0 мл метиленхлорида и 0,45 мл триэтиламина, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(3,5-дихлорбензамидо)-4-фенетилбензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(3,5-дихлорбензамидо)-4-фенетилбензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 62 мг 2-(3,5-дихлорбензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89-3,02 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J = 8,0, 1,7 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,24-7,31 (4H, м), 7,91-7,97 (4H, м), 8,48-8,52 (1H, м), 12,14 (1H, с), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

Примеры 431-439

Соединения, показанные в таблице 42, получают таким же способом, как в примере 430.

Таблица 42

2-(3,4-Дихлорбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89-3,02 (4H, м), 7,11 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,24-7,31 (4H, м), 7,88-7,91 (2H, м), 7,95 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,13 (1H, с), 8,54 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,17 (1H, с), 13,60-13,85 (1H, ушир.).

2-(3,5-Дифторбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,02 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 7,15-7,21 (1H, м), 7,23-7,32 (4H, м), 7,56-7,66 (3H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,52 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,12 (1H, с), 13,60-13,80 (1H, ушир.).

2-(3,4-Дифторбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,02 (4H, м), 7,10 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,24-7,31 (4H, м), 7,66-7,74 (1H, м), 7,79-7,85 (1H, м), 7,91-7,99 (2H, м), 8,55 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,12 (1H, с), 13,60-13,80 (1H, ушир.).

2-(3,5-Диметилбензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (6H, с), 2,88-3,02 (4H, м), 7,07 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,24-7,31 (5H, м), 7,57 (2H, с), 7,95 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,66-8,68 (1H, м), 12,19 (1H, с), 13,65-13,80 (1H, ушир.).

2-(4-Ацетоксибензамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,32 (3H, с) 2,89-3,02 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,35-7,40 (2H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,96-8,03 (2H, м), 8,63-8,65 (1H, м), 12,17 (1H, с), 13,60-13,75 (1H, ушир.).

4-Фенетил-2-(6-фенилпиримидин-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,92-3,05 (4H, м), 7,12-7,22 (2H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,58-7,67 (3H, м), 7,99 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,30-8,37 (2H, м), 8,64 (1H, д, J = 1,2 Гц), 8,82 (1H, д, J = 1,5 Гц), 9,47 (1H, д, J = 1,2 Гц), 13,16 (1H, с).

4-Фенетил-2-(3-фенилизоксазол-5-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,04 (4H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,52-7,63 (4H, м), 7,96-8,02 (3H, м), 8,63 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,49 (1H, с).

4-Фенетил-2-((Е)-4-фенил-3-бутенамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,84-2,97 (4H, м), 3,35-3,38 (2H, м), 6,40-6,50 (1H, м), 6,66 (1H, д, J = 15,8 Гц), 7,01 (1H, дд, J = 8,0, 1,6 Гц), 7,14-7,20 (1H, м), 7,21-7,30 (5H, м), 7,31-7,38 (2H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,87 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,49 (1H, д, J = 1,6 Гц), 11,29 (1H, с).

2-((Е)-2-Метил-3-фенилакриламидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,19 (3H, д, J = 1,2 Гц), 2,88-3,01 (4H, м), 7,05 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,35-7,41 (1H, м), 7,43-7,53 (5H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,65 (1H, с), 11,86 (1H, с).

Примеры 440-446

Соединения, показанные в таблице 43, получают таким же способом, как в примере 369.

Таблица 43

2-((Е)-3-(4-Нитрофенил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,77 (1H, дд, J = 8,8, 2,5 Гц), 7,12 (1H, д, J = 15,6 Гц), 7,14-7,21 (2H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,45-7,53 (2H, м), 7,71 (1H, д, J = 15,6 Гц), 8,00-8,08 (3H, м), 8,26 (2H, д, J = 9,0 Гц), 8,35 (1H, д, J = 2,6 Гц), 11,66 (1H, с), 13,40-13,65 (1H, ушир.).

2-(3,5-Дихлорбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,29 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,46-7,53 (2H, м), 7,88 (2H, д, J = 1,8 Гц), 7,94 (1H, т, J = 1,8 Гц), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,26 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,43 (1H, с).

2-(3,4-Дихлорбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,84-7,92 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,09 (1H, д, J = 1,7 Гц), 8,30 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,43 (1H, с).

2-(3,5-Дифторбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,64 (5H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,28 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,39 (1H, с).

2-(3,4-Дифторбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,80 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,25-7,32 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,65-7,73 (1H, м), 7,75-7,82 (1H, м), 7,88-7,94 (1H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,30 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,37 (1H, с).

2-(3,5-Диметилбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,35 (6H, с), 6,76 (1H, дд, J = 8,9, 2,4 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (2H, м), 7,45-7,57 (4H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,40 (1H, с).

2-((Е)-2-Метил-3-фенилакриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,16 (3H, д, J = 1,5 Гц), 6,75 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,15-7,19 (2H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,34-7,41 (1H, м), 7,42-7,52 (7H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,06 (1H, с).

Примеры 447-452

Соединения, показанные в таблице 44, получают таким же способом, как в примере 345.

Таблица 44

2-(3,5-Дихлорбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,3, 1,6 Гц), 7,51-7,59 (3H, м), 7,70-7,75 (2H, м), 7,94 (3H, с), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,21 (1H, с).

2-(3,4-Дихлорбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44-7,50 (1H, м), 7,52-7,59 (3H, м), 7,70-7,76 (2H, м), 7,89-7,96 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,15-8,19 (1H, м), 8,95 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,23 (1H, с).

2-(3,5-Дифторбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47 (1H, тт, J = 7,2, 1,5 Гц), 7,52-7,67 (6H, м), 7,70-7,77 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,93 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,18 (1H, с).

2-(3,4-Дифторбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44-7,50 (1H, м), 7,52-7,58 (3H, м), 7,67-7,77 (3H, м), 7,82-7,88 (1H, м), 7,94-8,02 (1H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,96 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,19 (1H, с).

2-(3,5-Диметилбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,38 (6H, с), 7,30 (1H, с), 7,44-7,58 (4H, м), 7,60 (2H, с), 7,70-7,76 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,26 (1H, с).

2-((Е)-2-Метил-3-фенилакриламидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,22 (3H, д, J = 1,2 Гц), 7,36-7,41 (1H, м), 7,44-7,58 (9H, м), 7,70-7,74 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,08 (1H, д, J = 1,7 Гц), 11,93 (1H, с).

Пример 453

1,0 мл метиленхлорида, 2,7 мкл N,N-диметилформамида и 0,061 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,11 г 2-метоксибензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 57 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в смеси 4,0 мл метиленхлорида и 0,45 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлен Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2-метоксибензамидо)-4-феноксибензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(2-метоксибензамидо)-4-феноксибензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 52 мг 2-(2-метоксибензамидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,99 (3H, с), 6,74 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,06-7,12 (1H, м), 7,14-7,20 (2H, м), 7,21-7,29 (2H, м), 7,44-7,52 (2H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,91 (1H, дд, J = 7,8, 1,7 Гц), 8,04 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,55 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,40 (1H, с), 13,41 (1H, с).

Пример 454

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 453.

2-(3-Метоксибензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,84 (3H, с), 6,78 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,16-7,24 (3H, м), 7,29 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,43-7,55 (5H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,40 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,40 (1H, с), 13,65-13,85 (1H, ушир.).

Пример 455

5,0 мл метиленхлорида, 0,056 мл триэтиламина и 51 мг 4-метоксибензоилхлорида последовательно добавляют к 57 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоату при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(4-метоксибензамидо)-4-феноксибензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к трет-бутил-2-(4-метоксибензамидо)-4-феноксибензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 55 мг 2-(4-метоксибензамидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,85 (3H, с), 6,75 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,09-7,15 (2H, м), 7,15-7,21 (2H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,46-7,52 (2H, м), 7,86-7,93 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,33 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

Пример 456

1,0 мл метиленхлорида, 2,7 мкл N,N-диметилформамида и 0,061 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,11 г 2-метоксибензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 54 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в смеси 4,0 мл метиленхлорида и 0,45 мл триэтиламина, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлен Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2-метоксибензамидо)-4-фенилбензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(2-метоксибензамидо)-4-фенилбензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 65 мг 2-(2-метоксибензамидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,03 (3H, с), 7,10-7,17 (1H, м), 7,26 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,43-7,64 (5H, м), 7,70-7,77 (2H, м), 8,02 (1H, дд, J = 7,8, 1,7 Гц), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,19 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,34 (1H, с), 13,59 (1H, с).

Пример 457

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 456.

2-(3-Метоксибензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,86 (3H, с), 7,22-7,26 (1H, м), 7,44-7,59 (7H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,0 Гц), 9,09 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,26 (1H, с), 13,80-14,00 (1H, ушир.).

Примеры 458, 459

Соединения, показанные в таблице 45, получают таким же способом, как в примере 34.

Таблица 45

4-Фенетил-2-(3-фенилпропанамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,71 (2H, т, J = 7,7 Гц), 2,84-2,96 (4H, м), 2,94 (2H, т, J = 7,7 Гц), 7,00 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,15-7,31 (10H, м), 7,87 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,43 (1H, д, J = 1,6 Гц), 11,15 (1H, с), 13,45 (1H, с).

4-Фенетил-2-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,04 (4H, м), 7,14 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,15-7,21 (1H, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,96 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,45 (1H, с), 8,49-8,52 (1H, м), 8,54 (2H, с), 12,32 (1H, с), 13,70-13,90 (1H, ушир.).

Пример 460

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 282.

4-Фенил-2-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,51 (1H, м), 7,52-7,61 (3H, м), 7,71-7,77 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,46 (1H, с), 8,56 (2H, с), 8,91 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,38 (1H, с).

Пример 461

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 321.

4-Фенокси-2-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,84 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 7,27-7,33 (1H, м), 7,47-7,54 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,28 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,44 (1H, с), 8,50 (2H, с), 12,63 (1H, с).

Пример 462

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 396.

2-((Е)-3-(3-Нитрофенил)акриламидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 6,76 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,12-7,22 (3H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,46-7,51 (2H, м), 7,68-7,78 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,18-8,29 (2H, м), 8,35 (1H, д, J = 2,7 Гц), 8,61 (1H, с), 11,61 (1H, с).

Пример 463

5,0 мл метиленхлорида, 0,049 мл триэтиламина и 45 мг 4-метоксибензоилхлорида последовательно добавляют к 40 мг метил-2-амино-4-фенилбензоата при комнатной температуре и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом метил-2-(4-метоксибензамидо)-4-фенилбензоат.

К полученному метил-2-(4-метоксибензамидо)-4-фенилбензоату добавляют 1,0 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л и 3,0 мл этанола, и смесь перемешивают при 40°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 8,0 мл хлористоводородной кислоты с концентрацией 0,38 моль/л и 10 мл этилацетата. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 55-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 6,1 мг 2-(4-метоксибензамидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,86 (3H, с), 7,15 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,44-7,57 (4H, м), 7,73 (2H, д, J = 7,4 Гц), 7,95 (2H, д, J = 8,8 Гц), 8,13 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,09 (1H, д, J = 1,4 Гц), 12,21 (1H, с), 13,70-13,90 (1H, ушир.).

Пример 464

2,0 мл метиленхлорида, 2,7 мкл N,N-диметилформамида и 0,061 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,13 г 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в смеси 3,0 мл метиленхлорида и 0,45 мл триэтиламина, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-4-фенетил-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-4-фенетил-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: этилацетат], получая при этом 2,6 мг 4-фенетил-2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89-3,04 (4H, м), 7,05 (1H, д, J = 7,7 Гц), 7,15-7,33 (6H, м), 7,38-7,44 (1H, м), 7,47-7,53 (2H, м), 7,84 (2H, д, J = 7,6 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7,7 Гц), 8,74 (1H, с), 12,39 (1H, с), 13,96 (1H, с).

Пример 465

2,0 мл метиленхлорида, 2,7 мкл N,N-диметилформамида и 0,061 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,13 г 2-ацетоксибензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 60 мг трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в смеси 3,0 мл метиленхлорида и 0,45 мл триэтиламина, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(2-ацетоксибензамидо)-4-фенетилбензоат.

10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(2-ацетоксибензамидо)-4-фенетилбензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку последовательно добавляют 0,50 мл метанола, 0,50 мл тетрагидрофурана и 10 мг карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием добавляют 3,0 мл 10% водного раствора лимонной кислоты и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 11 мг 2-(2-гидроксибензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,02 (4H, м), 6,95-7,03 (2H, м), 7,07 (1H, дд, J = 8,1, 1,4 Гц), 7,15-7,21 (1H, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J = 7,9, 1,6 Гц), 7,92 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,59 (1H, д, J = 1,4 Гц), 11,46 (1H, с), 12,22 (1H, с).

Пример 466

10 мг карбоната калия добавляют к раствору, содержащему 20 мг 2-(4-ацетоксибензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в смеси 1,0 мл метанола и 1,0 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием добавляют 3,0 мл 10% водного раствора лимонной кислоты, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 15 мг 2-(4-гидроксибензамидо)-4-фенетилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,00 (4H, м), 6,93 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,04 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 7,15-7,21 (1H, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,82 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,68 (1H, д, J = 1,6 Гц), 10,26 (1H, с), 12,09 (1H, с), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

Пример 467

1,3 мг 10% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 10 мг 4-фенокси-2-((Е)-4-фенил-3-бутенамидо)бензойной кислоты в смеси 1,0 мл метанола и 1,0 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 4,6 мг 4-фенокси-2-(4-фенилбутанамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,83-1,94 (2H, м), 2,28 (2H, т, J = 7,6 Гц), 2,60 (2H, т, J = 7,7 Гц), 6,49-6,57 (1H, м), 7,02 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,11-7,31 (6H, м), 7,35-7,43 (2H, м), 7,95 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,17 (1H, д, J = 2,4 Гц).

Пример 468

1,0 мг 10% палладия на угле добавляют к раствору, содержащему 8,0 мг 4-фенетил-2-((Е)-4-фенил-3-бутенамидо)бензойной кислоты в смеси 0,50 мл метанола и 0,50 мл этилацетата, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: этилацетат], получая при этом 4,6 мг 4-фенетил-2-(4-фенилбутанамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (обработка D₂O): 1,86-2,02 (2H, м), 2,39 (2H, т, J = 7,3 Гц), 2,64 (2H, т, J = 7,6 Гц), 2,85-2,96 (4H, м), 6,56 (1H, с), 7,01 (1H, д, J = 8,2 Гц), 7,14-7,34 (9H, м), 7,87 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,43 (1H, с).

Пример 469

2,5 мл метиленхлорида, 0,015 мл N,N-диметилформамида и 0,095 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,17 г 3-цианобензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 0,25 г трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата в смеси 2,0 мл метиленхлорида и 0,35 мл триэтиламина, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют этилацетат, хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и тетрагидрофуран. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: хлороформ], получая при этом 0,29 г трет-бутил-2-(3-цианобензамидо)-4-фенилбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 7,37-7,44 (2H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,66-7,74 (3H, м), 7,84-7,87 (1H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,28-8,31 (1H, м), 8,37 (1H, т, J = 1,5 Гц), 9,19 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,44 (1H, с).

Примеры 470-476

Соединения, показанные в таблице 46, получают таким же способом, как в примере 469.

Таблица 46

трет-Бутил-4-фенил-2-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 6,41 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,37 (1H, дд, J = 8,5, 2,0 Гц), 7,38-7,50 (4H, м), 7,61 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,70-7,74 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,43 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 9,15 (1H, д, J = 2,4 Гц), 9,23 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,44 (1H, с).

трет-Бутил-4-фенил-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68 (9H, с), 6,40 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,38-7,52 (4H, м), 7,64 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,68 (1H, дд, J = 5,2, 1,4 Гц), 7,71-7,75 (2H, м), 8,00 (1H, с), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,64 (1H, д, J = 5,2 Гц), 9,22 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,59 (1H, с).

трет-Бутил-4-фенил-2-(3-(1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67 (9H, с), 6,51-6,53 (1H, м), 7,35-7,44 (2H, м), 7,45-7,51 (2H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,70-7,78 (3H, м), 7,94-8,00 (1H, м), 8,04-8,12 (3H, м), 8,36-8,38 (1H, м), 9,25 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,42 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бифенил-4-карбоксамидо)-4-фенилбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67 (9H, с), 7,36 (1H, дд, J = 8,4, 1,8 Гц), 7,37-7,44 (2H, м), 7,45-7,53 (4H, м), 7,65-7,70 (2H, м), 7,72-7,80 (4H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,4 Гц), 8,14-8,18 (2H, м), 9,28 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,33 (1H, с).

трет-Бутил-2-(3-ацетилбензамидо)-4-фенилбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 2,72 (3H, с), 7,36-7,44 (2H, м), 7,45-7,51 (2H, м), 7,67 (1H, т, J = 7,8 Гц), 7,70-7,76 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,16-8,22 (1H, м), 8,25-8,30 (1H, м), 8,68-8,72 (1H, м), 9,25 (1H, д, J = 1,9 Гц), 12,49 (1H, с).

трет-Бутил-4-фенил-2-(3-(1Н-тетразол-1-ил)бензамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67 (9H, с), 7,38-7,45 (2H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,70-7,75 (2H, м), 7,81 (1H, т, J = 7,9 Гц), 8,03-8,07 (1H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,21-8,24 (1H, м), 8,42 (1H, т, J = 1,8 Гц), 9,13 (1H, с), 9,22 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,57 (1H, с).

трет-Бутил-2-(3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)-4-фенилбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (9H, с), 2,32 (3H, с), 2,46 (3H, с), 6,05 (1H, с), 7,36 (1H, дд, J = 8,3, 1,9 Гц), 7,36-7,43 (1H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,64 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,70-7,74 (2H, м), 7,74-7,79 (1H, м), 8,02-8,07 (1H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,12 (1H, т, J = 1,7 Гц), 9,25 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,40 (1H, с).

Пример 477

К 0,17 г 3-цианобензойной кислоты последовательно добавляют 2,5 мл метиленхлорида, 0,015 мл N,N-диметилформамида и 0,095 мл оксалилхлорида при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляют к раствору 0,26 г трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата в смеси 2,0 мл метиленхлорида и 0,35 мл триэтиламина, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют этилацетат, хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и тетрагидрофуран. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: хлороформ], получая при этом 0,20 г трет-бутил-2-(3-цианобензамидо)-4-феноксибензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 6,70 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,08-7,13 (2H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,38-7,45 (2H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,83 (1H, дт, J = 7,6, 1,5 Гц), 8,00 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,21-8,26 (1H, м), 8,31 (1H, т, J = 1,5 Гц), 8,53 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,48 (1H, с).

Примеры 478-484

Соединения, показанные в таблице 47, получают таким же способом, как в примере 477.

Таблица 47

трет-Бутил-4-фенокси-2-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 6,40 (2H, т, J = 2,3 Гц), 6,69 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,08-7,14 (2H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,38-7,45 (3H, м), 7,59 (2H, т, J = 2,3 Гц), 8,00 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,37 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 8,56 (1H, д, J = 2,5 Гц), 9,09 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,48 (1H, с).

трет-Бутил-4-фенокси-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64 (9H, с), 6,39 (2H, т, J = 2,2 Гц), 6,72 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,08-7,14 (2H, м), 7,18-7,25 (1H, м), 7,38-7,46 (2H, м), 7,60-7,64 (3H, м), 7,93 (1H, с), 8,01 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,54 (1H, д, J = 2,5 Гц), 8,60 (1H, д, J = 5,1 Гц), 12,62 (1H, с).

трет-Бутил-4-фенокси-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, с), 6,22 (2H, т, J = 2,3 Гц), 6,63 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,06-7,14 (2H, м), 7,16-7,24 (3H, м), 7,30 (1H, дд, J = 7,7, 4,9 Гц), 7,37-7,44 (2H, м), 7,88 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,05 (1H, дд, J = 7,7, 1,8 Гц), 8,51 (1H, д, J = 2,5 Гц), 8,59 (1H, дд, J = 4,9, 1,8 Гц), 11,62 (1H, с).

трет-Бутил-4-фенокси-2-(3-(1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 6,51 (1H, т, J = 2,1 Гц), 6,69 (1H, дд, J = 8,9, 2,4 Гц), 7,09-7,14 (2H, м), 7,21 (1H, т, J = 7,3 Гц), 7,38-7,44 (2H, м), 7,61 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,75 (1H, д, J = 1,5 Гц), 7,88-7,92 (1H, м), 8,00 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,02-8,07 (2H, м), 8,28-8,31 (1H, м), 8,58 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,45 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бифенил-4-карбоксамидо)-4-феноксибензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 6,67 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,08-7,14 (2H, м), 7,16-7,23 (1H, м), 7,36-7,52 (5H, м), 7,63-7,68 (2H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 7,99 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,07-8,13 (2H, м), 8,62 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,37 (1H, с).

трет-Бутил-2-(3-ацетилбензамидо)-4-феноксибензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 2,70 (3H, с), 6,69 (1H, дд, J = 9,0, 2,7 Гц), 7,10-7,15 (2H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,38-7,45 (2H, м), 7,63 (1H, т, J = 7,8 Гц), 8,00 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,14-8,19 (1H, м), 8,20-8,24 (1H, м), 8,57 (1H, д, J = 2,7 Гц), 8,62-8,64 (1H, м), 12,52 (1H, с).

трет-Бутил-2-(3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)-4-феноксибензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61 (9H, с), 2,31 (3H, с), 2,44 (3H, с), 6,03 (1H, с), 6,67 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,08-7,13 (2H, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,37-7,43 (2H, м), 7,60 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,72-7,76 (1H, м), 7,96-8,01 (2H, м), 8,06 (1H, т, J = 1,8 Гц), 8,59 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,43 (1H, с).

Пример 485

0,015 мл N,N-диметилформамида добавляют к раствору 47 мг 6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты в смеси 2,0 мл метиленхлорида и 0,024 мл оксалилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 74 мг трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата и 0,090 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа и 40 минут. К реакционной смеси добавляют хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: хлороформ], получая при этом 62 мг трет-бутил-4-фенетил-2-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 2,90-3,08 (4H, м), 6,41 (2H, т, J = 2,3 Гц), 6,90 (1H, дд, J = 8,1, 1,7 Гц), 7,17-7,32 (5H, м), 7,46 (1H, д, J = 8,7 Гц), 7,60 (2H, д, J = 2,3 Гц), 7,93 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,41 (1H, дд, J = 8,7, 2,3 Гц), 8,83 (1H, д, J = 1,7 Гц), 9,13 (1H, д, J = 2,3 Гц), 12,40 (1H, с).

Примеры 486-488

Соединения, показанные в таблице 48, получают таким же способом, как в примере 485.

Таблица 48

трет-Бутил-4-фенетил-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксамидо)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64 (9H, с), 2,94-3,05 (4H, м), 6,40 (2H, т, J = 2,3 Гц), 6,94 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,18-7,33 (5H, м), 7,63 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,66 (1H, дд, J = 5,1, 1,5 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,2 Гц), 7,97-7,99 (1H, м), 8,63 (1H, д, J = 5,1 Гц), 8,81 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,55 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бифенил-3-карбоксамидо)-4-фенетилбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64 (9H, с), 2,94-3,06 (4H, м), 6,89 (1H, дд, J = 8,2, 1,6 Гц), 7,16-7,34 (5H, м), 7,35-7,43 (1H, м), 7,45-7,52 (2H, м), 7,61 (1H, т, J = 7,7 Гц), 7,70-7,75 (2H, м), 7,78-7,84 (1H, м), 7,93 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,80-8,05 (1H, м), 8,36 (1H, т, J = 1,7 Гц), 8,88 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,38 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бифенил-4-карбоксамидо)-4-фенетилбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64 (9H, с), 2,92-3,06 (4H, м), 6,89 (1H, дд, J = 8,1, 1,6 Гц), 7,16-7,34 (5H, м), 7,37-7,44 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,64-7,70 (2H, м), 7,74-7,80 (2H, м), 7,93 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,12-8,17 (2H, м), 8,89 (1H, д, J = 1,6 Гц), 12,30 (1H, с).

Пример 489

0,015 мл N,N-диметилформамида добавляют к раствору, содержащему 47 мг 4-(1Н-пиррол-1-ил)бензойной кислоты в смеси 2,0 мл метиленхлорида и 0,024 мл оксалилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 67 мг трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата и 0,090 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: хлороформ], получая при этом 64 мг трет-бутил-4-фенил-2-(4-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66 (9H, с), 6,40 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,20 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,35 (1H, дд, J = 8,3, 1,8 Гц), 7,37-7,43 (1H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,54-7,59 (2H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,14-8,18 (2H, м), 9,26 (1H, д, J = 1,8 Гц), 12,33 (1H, с).

Пример 490

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 489.

трет-Бутил-2-(бифенил-2-карбоксамидо)-4-фенилбензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, с), 7,20-7,40 (5H, м), 7,40-7,58 (7H, м), 7,64-7,70 (2H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 7,93 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,10 (1H, с), 11,26 (1H, с).

Пример 491

0,015 мл N,N-диметилформамида добавляют к раствору, содержащему 47 мг 3-(1Н-пиррол-1-ил)бензойной кислоты в смеси 2,0 мл метиленхлорида и 0,024 мл оксалилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 71 мг трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата и 0,090 мл триэтиламина и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 40:1], получая при этом 31 мг трет-бутил-4-фенокси-2-(3-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 6,38 (2H, т, J = 2,2 Гц), 6,68 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,09-7,14 (2H, м), 7,17-7,24 (3H, м), 7,37-7,44 (2H, м), 7,55-7,60 (2H, м), 7,84-7,88 (1H, м), 8,00 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,09-8,11 (1H, м), 8,58 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,46 (1H, с).

Пример 492

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 491.

трет-Бутил-2-(бифенил-2-карбоксамидо)-4-феноксибензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, с), 6,54 (1H, дд, J = 9,0, 2,6 Гц), 7,02-7,08 (2H, м), 7,16 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,21-7,40 (5H, м), 7,41-7,56 (5H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 7,81 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,47-8,52 (1H, ушир.), 11,23-11,27 (1H, ушир.).

Пример 493

4,0 мл метиленхлорида, 0,015 мл N,N-диметилформамида и 0,050 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 99 мг 3-бифенилкарбоновой кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 0,16 мл триэтиламина и 0,12 г трет-бутил-2-амино-4-фенилбензоата, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: хлороформ], получая при этом 0,14 г трет-бутил-2-(бифенил-3-карбоксамидо)-4-фенилбензоат в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67 (9H, с), 7,34-7,43 (3H, м), 7,45-7,51 (4H, м), 7,62 (1H, т, J = 7,7 Гц), 7,70-7,76 (4H, м), 7,82 (1H, ддд, J = 7,7, 1,8, 1,0 Гц), 8,04 (1H, ддд, J = 7,8, 1,8, 1,0 Гц), 8,10 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,37-8,40 (1H, м), 9,28 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,42 (1H, с).

Пример 494

4,0 мл метиленхлорида, 0,015 мл N,N-диметилформамида и 0,050 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 99 мг 3-бифенилкарбоновой кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре последовательно добавляют 0,16 мл триэтиламина и 0,13 г трет-бутил-2-амино-4-феноксибензоата, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: хлороформ], получая при этом 0,14 г трет-бутил-2-(бифенил-3-карбоксамидо)-4-феноксибензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 6,68 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,08-7,15 (2H, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,35-7,52 (5H, м), 7,58 (1H, т, J = 7,7 Гц), 7,68-7,74 (2H, м), 7,77-7,82 (1H, м), 7,95-8,04 (2H, м), 8,30-8,32 (1H, м), 8,61 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,46 (1H, с).

Пример 495

0,25 мл уксусной кислоты и 4,1 мкл 2,5-диметокситетрагидрофурана последовательно добавляют к 10 мг 2-(4-аминобензамидо)-4-феноксибензойной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 90°С в течение 5 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: этилацетат], получая при этом 3,8 мг 4-фенокси-2-(4-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,33 (2H, т, J = 2,2 Гц), 6,78 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,28 (1H, т, J = 7,4 Гц), 7,46-7,53 (2H, м), 7,53 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,80-7,85 (2H, м), 7,96-8,01 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,49 (1H, с).

Пример 496

1,0 мл метиленхлорида, 0,010 мл N,N-диметилформамида и 0,064 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,13 г 3,4-диметоксикоричной кислоты при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в смеси 1,5 мл метиленхлорида и 0,14 мл триэтиламина, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 4:1], получая при этом 0,12 г трет-бутил-2-((Е)-3-(3,4-диметоксифенил)акриламидо)-4-фенетилбензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 2,94-3,01 (4H, м), 3,93 (3H, с), 3,97 (3H, с), 6,51 (1H, д, J = 15,5 Гц), 6,86 (1H, дд, J = 8,3, 1,3 Гц), 6,89 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,13 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,16-7,32 (6H, м), 7,71 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,89 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,82 (1H, д, J = 1,3 Гц), 11,45 (1H, с).

Пример 497

1,5 мл метиленхлорида, 0,010 мл N,N-диметилформамида и 0,062 мл оксалилхлорида последовательно добавляют к 0,13 г 6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют 1,5 мл метиленхлорида и при охлаждении льдом смесь добавляют к раствору, содержащему 0,15 г трет-бутил-2-амино-4-фенетилбензоата в смеси 1,5 мл метиленхлорида и 0,14 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после последовательного промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 0,17 г трет-бутил-4-фенетил-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52-1,77 (6H, м), 1,61 (9H, с), 2,97 (4H, с), 3,66-3,73 (4H, м), 6,70 (1H, д, J = 9,2 Гц), 6,84 (1H, дд, J = 8,2, 1,7 Гц), 7,17-7,31 (5H, м), 7,90 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,10 (1H, дд, J = 9,2, 2,7 Гц), 8,86 (1H, д, J = 1,7 Гц), 8,89 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,11 (1H, с).

Пример 498

0,5 мл трифторуксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему 10 мг трет-бутил-2-(3-цианобензамидо)-4-феноксибензоата в 0,5 мл метиленхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 5,0 мг 2-(3-цианобензамидо)-4-феноксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,16-7,20 (2H, м), 7,29 (1H, т, J = 7,2 Гц), 7,47-7,52 (2H, м), 7,81 (1H, т, J = 7,8 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,12 (1H, д, J = 7,8 Гц), 8,20 (1H, д, J = 8,0 Гц), 8,29 (1H, с), 8,31 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,48 (1H, с).

Примеры 499-507

Соединения, показанные в таблице 49, получают таким же способом, как в примере 498.

Таблица 49

4-Фенокси-2-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,37 (2H, т, J = 2,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,54 (2H, м), 7,78 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,92 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,30-8,36 (2H, м), 8,92 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,40 (1H, с).

4-Фенокси-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,35 (2H, т, J = 2,3 Гц), 6,85 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,16-7,24 (2H, м), 7,26-7,34 (1H, м), 7,46-7,54 (2H, м), 7,61 (1H, дд, J = 5,1, 1,2 Гц), 7,74 (2H, т, J = 2,3 Гц), 8,05 (1H, с), 8,10 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,32 (1H, д, J = 2,7 Гц), 8,66 (1H, д, J = 5,1 Гц), 12,50 (1H, с).

4-Фенокси-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,21 (2H, т, J = 2,2 Гц), 6,75 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,16-7,22 (4H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,46-7,54 (3H, м), 7,98 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,15-8,22 (2H, м), 8,64 (1H, дд, J = 4,9, 1,7 Гц), 11,67 (1H, с).

4-Фенокси-2-(3-(1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,60 (1H, дд, J = 2,6, 1,8 Гц), 6,80 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,16-7,23 (2H, м), 7,27-7,32 (1H, м), 7,46-7,55 (2H, м), 7,71 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,80-7,86 (2H, м), 8,07-8,13 (2H, м), 8,41-8,42 (2H, м), 8,61 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,53 (1H, с).

2-(Бифенил-3-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 7,26-7,33 (1H, м), 7,43 (1H, тт, J = 7,4, 1,5 Гц), 7,46-7,55 (4H, м), 7,68 (1H, т, J = 7,8 Гц), 7,72-7,77 (2H, м), 7,90-7,97 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,19 (1H, т, J = 1,7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,54 (1H, с).

2-(Бифенил-4-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,41-7,55 (5H, м), 7,75-7,80 (2H, м), 7,87-7,93 (2H, м), 7,98-8,04 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,43 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,48 (1H, с).

2-(3-Ацетилбензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,66 (3H, с), 6,80 (1H, дд, J = 8,9, 2,6 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,54 (2H, м), 7,75 (1H, т, J = 7,8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,15-8,19 (1H, м), 8,20-8,24 (1H, м), 8,40 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,48-8,51 (1H, м), 12,58 (1H, с), 13,60-14,00 (1H, ушир.).

2-(3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,20 (3H, с), 2,37 (3H, с), 6,13 (1H, с), 6,79 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,17-7,21 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,70 (1H, т, J = 7,8 Гц), 7,76-7,81 (1H, м), 7,88-7,93 (1H, м), 7,99 (1H, т, J = 2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,40 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,46 (1H, с), 13,50-14,00 (1H, ушир.).

2-(Бифенил-2-карбоксамидо)-4-феноксибензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,66 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,11-7,16 (2H, м), 7,22-7,43 (6H, м), 7,44-7,55 (4H, м), 7,62 (1H, тд, J = 7,6, 1,5 Гц), 7,67 (1H, дд, J = 7,6, 1,2 Гц), 7,91 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,22 (1H, с), 11,44 (1H, с), 13,30-13,60 (1H, ушир.).

Пример 508

0,5 мл трифторуксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему 10 мг трет-бутил-2-(3-цианобензамидо)-4-фенилбензоата в 0,5 мл метиленхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 7,6 мг 2-(3-цианобензамидо)-4-фенилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44-7,50 (1H, м), 7,52-7,60 (3H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 7,84 (1H, т, J = 7,9 Гц), 8,12-8,18 (2H, м), 8,25-8,30 (1H, м), 8,35-8,38 (1H, м), 8,95 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,24 (1H, с).

Примеры 509-516

Соединения, показанные в таблице 50, получают таким же способом, как в примере 508.

Таблица 50

4-Фенил-2-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,38 (2H, т, J = 2,1 Гц), 7,44-7,50 (1H, м), 7,52-7,58 (3H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 7,80 (2H, т, J = 2,1 Гц), 7,96 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,40 (1H, дд, J = 8,6, 2,4 Гц), 8,98-9,02 (2H, м), 12,25 (1H, с).

4-Фенил-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,37 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,48 (1H, тт, J = 7,3, 1,6 Гц), 7,53-7,62 (3H, м), 7,69 (1H, дд, J = 5,1, 1,4 Гц), 7,74-7,78 (4H, м), 8,13 (1H, с), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,69 (1H, дд, J = 5,1, 0,8 Гц), 8,98 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,29 (1H, с).

4-Фенил-2-(3-(1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,62 (1H, дд, J = 2,4, 2,0 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 7,53-7,60 (3H, м), 7,72-7,78 (3H, м), 7,82-7,84 (1H, м), 7,88-7,94 (1H, м), 8,10-8,17 (2H, м), 8,49 (1H, т, J = 1,8 Гц), 8,63 (1H, д, J = 2,4 Гц), 9,09 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,38 (1H, с).

2-(Бифенил-3-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,42-7,60 (7H, м), 7,69-7,80 (5H, м), 7,94-8,02 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,26 (1H, с), 9,11 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,40 (1H, с).

2-(Бифенил-4-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,42-7,60 (7H, м), 7,74-7,82 (4H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,06-8,11 (2H, м), 8,16 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,11 (1H, д, J = 1,7 Гц), 12,34 (1H, с).

2-(3-Ацетилбензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,69 (3H, с), 7,45-7,50 (1H, м), 7,52-7,59 (3H, м), 7,72-7,82 (3H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,24 (2H, дд, J = 7,8, 1,7 Гц), 8,57 (1H, т, J = 1,7 Гц), 9,07 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,21 (3H, с), 2,39 (3H, д, J = 0,5 Гц), 6,14 (1H, с), 7,47 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,52-7,58 (3H, м), 7,70-7,77 (3H, м), 7,79-7,82 (1H, м), 7,96-7,99 (1H, м), 8,06-8,07 (1H, м), 8,14 (1H, д, J = 8,3 Гц), 9,05-9,07 (1H, м), 12,30 (1H, с).

2-(Бифенил-2-карбоксамидо)-4-фенилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,29 (1H, тт, J = 7,2, 1,7 Гц), 7,34-7,48 (6H, м), 7,48-7,59 (4H, м), 7,61-7,70 (3H, м), 7,73 (1H, дд, J = 7,6, 1,2 Гц), 7,99 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,85 (1H, с), 11,35 (1H, с), 13,40-13,80 (1H, ушир.).

Пример 517

1,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему 20 мг трет-бутил-4-фенетил-2-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоата в 1,0 мл метиленхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 17 мг 4-фенетил-2-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,02 (4H, м), 6,38 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,11 (1H, дд, J = 8,3, 1,6 Гц), 7,15-7,24 (1H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,79 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,94 (1H, д, J = 8,7 Гц), 7,97 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,37 (1H, дд, J = 8,7, 2,3 Гц), 8,58-8,61 (1H, м), 8,97 (1H, д, J = 2,3 Гц), 12,15 (1H, с), 13,60-13,80 (1H, ушир.).

Примеры 518-521

Соединения, показанные в таблице 51, получают таким же способом, как в примере 517.

Таблица 51

4-Фенетил-2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-4-карбоксамидо)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО) δ: 2,90-3,04 (4H, м), 6,37 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,12-7,22 (2H, м), 7,25-7,32 (4H, м), 7,66 (1H, дд, J = 5,1, 1,5 Гц), 7,74 (2H, т, J = 2,3 Гц), 7,97 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,10 (1H, с), 8,56 (1H, д, J = 1,5 Гц), 8,67 (1H, д, J = 5,1 Гц), 12,21 (1H, с).

2-(Бифенил-3-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,04 (4H, м), 7,10 (1H, дд, J = 8,3, 1,5 Гц), 7,15-7,24 (1H, м), 7,24-7,33 (4H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,51-7,55 (2H, м), 7,70 (1H, т, J = 7,7 Гц), 7,73-7,78 (2H, м), 7,92-8,00 (3H, м), 8,23 (1H, с), 8,70 (1H, с), 12,31 (1H, с), 13,50-14,00 (1H, ушир.).

2-(Бифенил-4-карбоксамидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90-3,01 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J = 8,1, 1,5 Гц), 7,15-7,25 (1H, м), 7,25-7,30 (4H, м), 7,44 (1H, тт, J = 7,3, 1,4 Гц), 7,49-7,56 (2H, м), 7,76-7,80 (2H, м), 7,88-7,94 (2H, м), 7,97 (1H, д, J = 8,1 Гц), 8,03-8,08 (2H, м), 8,70 (1H, д, J = 1,5 Гц), 12,27 (1H, с).

2-((Е)-3-(3,4-Диметоксифенил)акриламидо)-4-фенетилбензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89-2,98 (4H, м), 3,81 (3H, с), 3,84 (3H, с), 6,79 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,00 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,04 (1H, дд, J = 8,3, 1,4 Гц), 7,15-7,20 (1H, м), 7,23-7,30 (5H, м), 7,38 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,56 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,91 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,58 (1H, д, J = 1,4 Гц), 11,30 (1H, с).

Пример 522

1,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему 20 мг трет-бутил-4-фенил-2-(3-(1Н-тетразол-1-ил)бензамидо)бензоата в 1,0 мл метиленхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат и тетрагидрофуран и смесь нагревают до 50°С. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием при такой же температуре, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют тетрагидрофуран, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 5,0 мг 4-фенил-2-(3-(1Н-тетразол-1-ил)бензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,48 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,53-7,60 (3H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 7,92 (1H, т, J = 7,9 Гц), 8,15 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,20-8,24 (1H, м), 8,54 (1H, т, J = 1,8 Гц), 9,04 (1H, д, J = 1,7 Гц), 10,23 (1H, с), 12,44 (1H, с).

Примера 523

1,0 мл метанола и 0,5 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к раствору, содержащему 20 мг трет-бутил-4-фенил-2-(4-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензоата в 1,0 мл диоксана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 15 мг 4-фенил-2-(4-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,34 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,47 (1H, тт, J = 7,3, 1,5 Гц), 7,50-7,59 (5H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 7,83-7,88 (2H, м), 8,03-8,09 (2H, м), 8,15 (1H, д, J = 8,5 Гц), 9,09 (1H, д, J = 2,0 Гц), 12,33 (1H, с).

Пример 524

1,0 мл метанола и 0,5 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к раствору, содержащему 20 мг трет-бутил-4-фенокси-2-(3-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензоата в 1,0 мл диоксана, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 7,6 мг 4-фенокси-2-(3-(1Н-пиррол-1-ил)бензамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,32 (2H, т, J = 2,2 Гц), 6,80 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,46 (2H, т, J = 2,2 Гц), 7,47-7,54 (2H, м), 7,66 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,74-7,80 (1H, м), 7,84-7,88 (1H, м), 8,05 (1H, т, J = 1,8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,52 (1H, с).

Пример 525

1,7 мл трифторуксусной кислоты добавляют к 0,17 г трет-бутил-4-фенетил-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензоата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют гексан и диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляют этилацетат и воду, и рН регулируют до 6,8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 63 мг 4-фенетил-2-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51-1,68 (6H, м), 2,88-2,97 (4H, м), 3,62-3,72 (4H, м), 6,94 (1H, д, J = 9,3 Гц), 7,01 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,25-7,30 (4H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7,94-8,00 (1H, м), 8,65 (1H, с), 8,69 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,30-12,50 (1H, ушир.).

Пример 526

29 мг 3,5-дифторфенола, 79 мг трикалийфосфата, 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 6,8 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,4 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 10:1], получая при этом 71 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3,5-дифторфенокси)бензоата в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64 (9H, с), 6,56-6,63 (3H, м), 6,73 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,50-7,60 (3H, м), 8,01-8,07 (3H, м), 8,70 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,34 (1H, с).

Примеры 527-533

Соединения, показанные в таблице 52, получают таким же способом, как в примере 526.

Таблица 52

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(2,3-диметилфенокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61 (9H, с), 2,12 (3H, с), 2,33 (3H, с), 6,50 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 6,89 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,04 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,10-7,15 (1H, м), 7,48-7,58 (3H, м), 7,94 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,00-8,05 (2H, м), 8,53 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,31 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(3-фтор-4-метилфенокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (9H, с), 2,26 (3H, д, J = 1,7 Гц), 6,67 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 6,75-6,83 (2H, м), 7,18 (1H, т, J = 8,5 Гц), 7,48-7,59 (3H, м), 7,99 (1H, д, J = 8,9 Гц), 7,99-8,05 (2H, м), 8,61 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,32 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(3-(трифторметокси)фенокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (9H, с), 6,69 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 6,94-6,98 (1H, м), 7,00-7,06 (2H, м), 7,39 (1H, т, J = 8,3 Гц), 7,49-7,60 (3H, м), 8,00-8,06 (3H, м), 8,67 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,32 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61 (9H, с), 6,00 (2H, с), 6,58 (1H, дд, J = 8,3, 2,4 Гц), 6,61-6,66 (2H, м), 6,80 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,48-7,58 (3H, м), 7,97 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,00-8,05 (2H, м), 8,56 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,31 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61 (9H, с), 4,27 (4H, с), 6,58-6,67 (3H, м), 6,87 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,48-7,58 (3H, м), 7,96 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,00-8,05 (2H, м), 8,57 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,30 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(бензофуран-5-илокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61 (9H, с), 6,64 (1H, дд, J = 9,0, 2,7 Гц), 6,75 (1H, дд, J = 2,2, 1,0 Гц), 7,07 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,33 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,47-7,57 (4H, м), 7,66 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,97 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,98-8,04 (2H, м), 8,58 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,31 (1H, с).

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(бензотиофен-5-илокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (9H, с), 6,67 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,15 (1H, дд, J = 8,9, 2,1 Гц), 7,27-7,30 (1H, м), 7,48-7,58 (5H, м), 7,88 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,99-8,04 (2H, м), 8,63 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,32 (1H, с).

Пример 534

6,0 мг ацетата палладия добавляют к суспензии, содержащей 0,50 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата, 0,18 мл 3-метоксифенола, 17 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 0,57 г трикалийфосфата в 5 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан: этилацетат = 6:1], получая при этом 0,32 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-метоксифенокси)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (9H, с), 3,80 (3H, с), 6,64-6,76 (4H, м), 7,28 (1H, т, J = 8,0 Гц), 7,48-7,59 (3H, м), 7,98 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,01-8,06 (2H, м), 8,63 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,30 (1H, с).

Пример 535

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 534.

трет-Бутил-2-(бензамидо)-4-(4-метоксифенокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61 (9H, с), 3,82 (3H, с), 6,62 (1H, дд, J = 9,0, 2,7 Гц), 6,90-6,96 (2H, м), 7,02-7,08 (2H, м), 7,48-7,58 (3H, м), 7,96 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,99-8,06 (2H, м), 8,54 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,31 (1H, с).

Пример 536

31 мг 4-нитрофенола добавляют к суспензии, содержащей 8,9 мг 60% гидрида натрия в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют раствор, содержащий 3,8 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила, 1,3 мг ацетата палладия и 56 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 0,5 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 1,3 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 4,1 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат, и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан: этилацетат = 10:1], получая при этом 18 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-нитрофенокси)бензоата в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (9H, с), 6,79 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,50-7,61 (3H, м), 8,01-8,06 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,23-8,29 (2H, м), 8,74 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,36 (1H, с).

Пример 537

26 мг 5-гидрокси-1-метил-1Н-индола, 64 мг трикалийфосфата, 3,8 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 5,5 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляют к раствору, содержащему 50 мг метил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан: этилацетат = 5:1], получая при этом 53 мг метил-2-(бензамидо)-4-(1-метил-1Н-индол-5-илокси)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,83 (3H, с), 3,93 (3H, с), 6,47 (1H, дд, J = 3,1, 0,9 Гц), 6,63 (1H, дд, J = 9,0, 2,6 Гц), 7,02 (1H, дд, J = 8,8, 2,2 Гц), 7,10 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,32-7,38 (2H, м), 7,47-7,57 (3H, м), 7,97-8,03 (3H, м), 8,58 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,14 (1H, с).

Пример 538

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 537.

Метил-2-(бензамидо)-4-(3-хлорфенокси)бензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,96 (3H, с), 6,70 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,01 (1H, ддд, J = 8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,10 (1H, т, J = 2,1 Гц), 7,17 (1H, ддд, J = 8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,33 (1H, т, J = 8,1 Гц), 7,48-7,59 (3H, м), 8,00-8,05 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,65 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,17 (1H, с).

Пример 539

Раствор, содержащий 69 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3,5-дифторфенокси)бензоата в 5,0 мл трифторуксусной кислоты) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 41 мг 2-(бензамидо)-4-(3,5-дифторфенокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,90 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,96-7,04 (2H, м), 7,17 (1H, тт, J = 9,4, 2,3 Гц), 7,56-7,69 (3H, м), 7,91-7,97 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,48 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с).

Пример 540-549

Соединения, показанные в таблице 53, получают таким же способом, как в примере 539.

Таблица 53

2-(Бензамидо)-4-(4-нитрофенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,98 (1H, дд, J = 8,7, 2,5 Гц), 7,33-7,38 (2H, м), 7,57-7,69 (3H, м), 7,91-7,97 (2H, м), 8,17 (1H, д, J = 8,7 Гц), 8,30-8,36 (2H, м), 8,54 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,46 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,3-диметоксифенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,07 (3H, с), 2,31 (3H, с), 6,63 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 6,94 (1H, д, J = 7,7 Гц), 7,13 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,17-7,22 (1H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,90-7,94 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,33 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с), 13,50-13,70 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(3-фтор-4-метилфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,26 (3H, д, J = 1,7 Гц), 6,79 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц),6,94 (1H, дд, J = 8,3, 2,2 Гц), 7,07 (1H, дд, J = 10,6, 2,3 Гц), 7,35-7,41 (1H, м), 7,56-7,68 (3H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-метоксифенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,78 (3H, с), 6,70-6,88 (4H, м), 7,38 (1H, т, J = 8,2 Гц), 7,55-7,68 (3H, м), 7,91-7,95 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-метоксифенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,79 (3H, с), 6,71 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,01-7,06 (2H, м), 7,11-7,17 (2H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,89-7,95 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,36 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-(трифторметокси)фенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,85 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,20-7,31 (3H, м), 7,56-7,69 (4H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,46 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,43 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,10 (2H, с), 6,65 (1H, дд, J = 8,3, 2,3 Гц), 6,73 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 6,87 (1H, д, J = 2,3 Гц), 6,99 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,56-7,68 (3H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с), 13,55-13,75 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,25-4,31 (4H, м), 6,65 (1H, дд, J = 8,7, 2,8 Гц),6,69-6,74 (2H, м), 6,95 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,56-7,68 (3H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(бензофуран-5-илокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,76 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,00 (1H, дд, J = 2,2, 1,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,49 (1H, д, J = 2,5 Гц), 7,54-7,67 (3H, м), 7,71 (1H, д, J = 8,9 Гц), 7,88-7,93 (2H, м), 8,06 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,09 (1H, д, J = 2,2 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,42 (1H, с), 13,50-13,75 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(бензотиофен-5-илокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,23 (1H, дд, J = 8,7, 2,3 Гц), 7,47 (1H, дд, J = 5,5, 0,6 Гц), 7,54-7,67 (3H, м), 7,70 (1H, д, J = 2,3 Гц), 7,88 (1H, д, J = 5,5 Гц), 7,88-7,93 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,11 (1H, д, J = 8,5 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с).

Пример 550

0,094 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к раствору, содержащему 50 мг метил-2-(бензамидо)-4-(1-метил-1Н-индол-5-илокси)бензоата в 1,5 мл диоксана и 1,5 мл метанола при комнатной температуре, смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа, и при такой же температуре добавляют 0,031 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду и рН регулируют до 3,5 хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и добавляют этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гексан, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 37 мг 2-(бензамидо)-4-(1-метил-1Н-индол-5-илокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,84 (3H, с), 6,45 (1H, д, J = 2,9 Гц), 6,71 (1H, дд, J = 8,8, 2,3 Гц), 6,98 (1H, дд, J = 8,8, 2,2 Гц), 7,35 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,42 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,51-7,67 (4H, м), 7,87-7,92 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,36 (1H, д, J = 2,3 Гц), 12,43 (1H, с), 13,45-13,70 (1H, ушир.).

Пример 551

0,16 мл водного гидроксида натрия с концентрацией 2,0 моль/л добавляют к раствору, содержащему 0,10 г метил-2-(бензамидо)-4-(3-хлорфенокси)бензоата в 1,0 мл смеси метанола и 1,0 мл тетрагидрофурана, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь добавляют к воде и хлористоводородной кислоте с концентрацией 1,0 моль/л при охлаждении льдом, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 92 мг 2-(бензамидо)-4-(3-хлорфенокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,83 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,15-7,18 (1H, м), 7,29-7,32 (1H, м), 7,33-7,37 (1H, м), 7,51 (1H, т, J = 8,2 Гц), 7,57-7,68 (3H, м), 7,91-7,96 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,44 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,42 (1H, с), 13,59-13,92 (1H, ушир.).

Пример 552

0,22 г хлорида алюминия добавляют к раствору, содержащему 0,10 г 2-(бензамидо)-4-(3-метоксифенокси)бензойной кислоты в 1,0 мл толуола, при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 80°С в течение 8 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и хлористоводородную кислоту с концентрацией 1,0 моль/л. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно хлористоводородной кислотой с концентрацией 1,0 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан:этилацетат:уксусная кислота = 15:10:1], получая при этом 54 мг 2-(бензамидо)-4-(3-гидроксифенокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,52 (1H, т, J = 2,2 Гц), 6,55-6,60 (1H, м), 6,64-6,70 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,26 (1H, т, J = 8,0 Гц), 7,54-7,71 (3H, м), 7,89-7,99 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,5 Гц), 9,77 (1H, с), 12,43 (1H, с).

Пример 553

Следующее соединение получают таким же способом, как в примере 552.

2-(Бензамидо)-4-(4-гидроксифенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,69 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 6,82-6,88 (2H, м), 6,97-7,04 (2H, м), 7,54-7,68 (3H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,03 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,34 (1H, д, J = 2,7 Гц), 9,51 (1H, с), 12,44 (1H, с).

Пример 554

0,023 мл п-крезола, 79 мг трикалийфосфата, 2,4 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 0,8 мг ацетата палладия добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,4 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 1,7 мг ацетата палладия и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан: этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-метилфенокси)бензоат.

5,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-метилфенокси)бензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют метанол, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 6,2 мг 2-(бензамидо)-4-(4-метилфенокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,35 (3H, с), 6,74 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,05-7,10 (2H, м), 7,26-7,32 (2H, м), 7,56-7,68 (3H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,43 (1H, с).

Примеры 555, 556

Соединения, показанные в таблице 54, получают таким же способом, как в примере 554.

Таблица 54

2-(Бензамидо)-4-(2-хлорфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,73 (1H, дд, J = 8,8, 2,5 Гц), 7,33-7,42 (2H, м), 7,45-7,53 (1H, м), 7,54-7,72 (4H, м), 7,87-7,96 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,36 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,42 (1H, с), 13,59-13,84 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(4-хлорфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,18-7,26 (2H, м), 7,50-7,69 (5H, м), 7,88-7,97 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,41 (1H, с), 13,60-13,85 (1H, ушир.).

Пример 557

0,018 мл 2,4-дифторфенола добавляют к суспензии, содержащей 10 мг 60% гидрида натрия в 1 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют раствор, содержащий 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила, 1,7 мг ацетата палладия и 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата, в 0,5 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 4,5 мг 60% гидрида натрия, 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 1,7 мг ацетата палладия и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 0,018 мл 2,4-дифторфенола, 7,4 мг 60% гидрида натрия, 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 1,7 мг ацетата палладия и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 1,6 мг три-трет-бутилфосфинтетрафторбората и 5,1 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [Flash Tube 2008, изготовлена Trikonex Company, элюент: гексан: этилацетат = 4:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2,4-дифторфенокси)бензоат.

5,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2,4-дифторфенокси)бензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 3,8 мг 2-(бензамидо)-4-(2,4-дифторфенокси)бензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,20-7,28 (1H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,54-7,68 (4H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,44 (1H, с).

Пример 558

52 мг трет-бутил-5-гидрокси-1Н-индол-1-карбоксилата, 79 мг трикалийфосфата, 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 6,8 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,4 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов и 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан: этилацетат = 10:1], получая при этом трет-бутил-5-(3-(бензамидо)-4-(трет-бутоксикарбонил)фенокси)-1Н-индол-1-карбоксилат.

1,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему полученный трет-бутил-5-(3-(бензамидо)-4-(трет-бутоксикарбонил)фенокси)-1Н-индол-1-карбоксилат в 4,0 мл метиленхлорида, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов и 30 минут. После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой отделяют и промывают этилацетатом после установления рН до 6,5 хлористоводородной кислотой с концентрацией 6,0 моль/л, и смесь выдерживают в течение 17 часов. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 10 мг 2-(бензамидо)-4-(1Н-индол-5-илокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,41-6,43 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J = 8,6, 2,7 Гц), 6,87 (1H, дд, J = 8,6, 2,3 Гц), 7,25 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,39-7,41 (1H, м), 7,43 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,46-7,59 (3H, м), 7,96-8,04 (3H, м), 8,30 (1H, д, J = 2,4 Гц), 11,19 (1H, с).

Пример 559

31 мг 3-нитрофенола, 79 мг трикалийфосфата, 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 6,8 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляют к раствору, содержащему 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 1,4 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 6,8 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют, и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан: этилацетат = 10:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-нитрофенокси)бензоат.

5,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(3-нитрофенокси)бензоату, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 34 мг 2-(бензамидо)-4-(3-нитрофенокси)бензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,91 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,56-7,71 (4H, м), 7,78 (1H, т, J = 8,2 Гц), 7,90-7,98 (3H, м), 8,10-8,16 (2H, м), 8,49 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,41 (1H, с).

Примеры 560-570

Соединения, показанные в таблице 55, получают таким же способом, как в примере 559.

Таблица 55

2-(Бензамидо)-4-(4-фторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,76 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,21-7,28 (2H, м), 7,29-7,37 (2H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-(трифторметокси)фенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,82 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,28-7,34 (2H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 7,56-7,69 (3H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,44 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-метилфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,16 (3H, с), 6,67 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,08-7,13 (1H, м), 7,21-7,26 (1H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,38-7,41 (1H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,89-7,95 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,32 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-метилфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,34 (3H, с), 6,76 (1H, дд, J = 9,0, 2,6 Гц), 6,94-7,02 (2H, м), 7,07-7,12 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J = 8,0, 7,7 Гц), 7,56-7,68 (3H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,07 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,41 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,6-диметилфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,10 (6H, с), 6,58 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,14-7,25 (3H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,89-7,95 (2H, м), 8,04 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,25 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,43 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-фторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,84 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 7,00-7,05 (1H, м), 7,08-7,16 (2H, м), 7,48-7,68 (4H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,45 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2-фторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,29-7,51 (4H, м), 7,55-7,69 (3H, м), 7,89-7,95 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,6-дифторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,85 (1H, дд, J = 9,0, 2,7 Гц), 7,34-7,51 (3H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,89-7,95 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,43 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,4-диметилфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,24 (6H, с), 6,72 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 6,89 (1H, дд, J = 8,1, 2,5 Гц), 6,98 (1H, д, J = 2,5 Гц), 7,23 (1H, д, J = 8,1 Гц), 7,56-7,68 (3H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,39 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,40 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-(трифторметил)фенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,85 (1H, дд, J = 9,0, 2,7 Гц), 7,48-7,52 (1H, м), 7,54-7,68 (5H, м), 7,72 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,90-7,95 (2H, м), 8,11 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,46 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-(трифторметил)фенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,90 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,33-7,39 (2H, м), 7,56-7,69 (3H, м), 7,81-7,88 (2H, м), 7,91-7,96 (2H, м), 8,13 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,50 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,41 (1H, с), 13,70-13,95 (1H, ушир.).

Примера 571

91 мг 2,4-дихлорфенола добавляют к суспензии, содержащей 22 мг 60% гидрида натрия в 2,1 мл толуола, при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 70 мг трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата, 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 6,8 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 61 мг 2,4-дихлорфенола, 15 мг 60% гидрида натрия, 4,7 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и 6,8 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 10 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан:этилацетат = 20:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2,4-дихлорфенокси)бензоат.

5,0 мл трифторуксусную кислоту добавляют к полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(2,4-дихлорфенокси)бензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой [элюент: водный раствор 80-100% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты], получая при этом 8,7 мг 2-(бензамидо)-4-(2,4-дихлорфенокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,77 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,41 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,53-7,68 (4H, м), 7,88 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,90-7,95 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,36 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,43 (1H, с).

Примеры 572-583

Соединения, показанные в таблице 56, получают таким же способом, как в примере 571.

Таблица 56

2-(Бензамидо)-4-(2,3-дифторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,86 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,20-7,26 (1H, м), 7,30-7,48 (2H, м), 7,56-7,68 (3H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,44 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-хлор-2-фторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,84 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,32-7,43 (2H, м), 7,53-7,69 (4H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3-хлор-4-фторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,21-7,28 (1H, м), 7,52-7,69 (5H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,88 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,32 (2H, д, J = 1,9 Гц), 7,52 (1H, т, J = 1,9 Гц), 7,56-7,69 (3H, м), 7,91-7,97 (2H, м), 8,12 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,46 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-фтор-2-метилфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,15 (3H, с), 6,67 (1H, дд, J = 8,9, 2,5 Гц), 7,11-7,20 (2H, м), 7,27-7,31 (1H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,89-7,95 (2H, м), 8,05 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,31 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,43 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,4-дифторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,81 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,04-7,11 (1H, м), 7,42-7,48 (1H, м), 7,52-7,69 (4H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,5-дифторфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,84 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,21-7,28 (1H, м), 7,38-7,44 (1H, м), 7,51-7,69 (4H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(5-хлор-2-метилфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,15 (3H, с), 6,72 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,22 (1H, д, J = 2,2 Гц), 7,30 (1H, дд, J = 8,3, 2,2 Гц), 7,44 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,55-7,68 (3H, м), 7,90-7,95 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,34 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,42 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(3,4-дихлорфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,86 (1H, дд, J = 9,0, 2,5 Гц), 7,22 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,54-7,69 (4H, м), 7,74 (1H, д, J = 8,9 Гц), 7,90-7,96 (2H, м), 8,10 (1H, д, J = 9,0 Гц), 8,45 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,3-дихлорфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,8, 2,6 Гц), 7,36 (1H, дд, J = 8,3, 1,2 Гц), 7,50 (1H, т, J = 8,2 Гц), 7,56-7,69 (4H, м), 7,90-7,96 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,44 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,5-дихлорфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,78 (1H, дд, J = 8,9, 2,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J = 8,8, 2,5 Гц), 7,54 (1H, д, J = 2,5 Гц), 7,56-7,69 (3H, м), 7,73 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,90-7,96 (2H, м), 8,09 (1H, д, J = 8,9 Гц), 8,38 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,41 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(2,6-дихлорфенокси)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,70 (1H, дд, J = 8,8, 2,7 Гц), 7,46 (1H, т, J = 8,3 Гц), 7,55-7,68 (3H, м), 7,71 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,89-7,96 (2H, м), 8,08 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J = 2,7 Гц), 12,49 (1H, с).

Пример 584

86 мг 4-фенилпиперидина, 0,22 г карбоната цезия, 2,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,2 мг ацетата палладия и 6,3 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила добавляют к раствору, содержащему 0,10 г трет-бутил-2-(бензамидо)-4-бромбензоата в 3,0 мл толуола, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 2,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,2 мг ацетата палладия и 6,3 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [PSQ100B (сферический), изготовлен Fuji Silysia Chemical Ltd., элюент: гексан: этилацетат = 10:1], получая при этом трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензоат в виде бледно-желтого твердого вещества.

5,0 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному трет-бутил-2-(бензамидо)-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензоату и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат и воду, и рН устанавливают до 6,5 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния после промывания последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом 20 мг 2-(бензамидо)-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,78 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,76-2,87 (1H, м), 2,97-3,08 (2H, м), 4,01-4,11 (2H, м), 6,78 (1H, дд, J = 9,1, 2,5 Гц), 7,17-7,23 (1H, м), 7,25-7,34 (4H, м), 7,56-7,68 (3H, м), 7,88 (1H, д, J = 9,1 Гц), 7,94-7,99 (2H, м), 8,47 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,53 (1H, с).

Примеры 585-588

Соединения, показанные в таблице 57, получают таким же способом, как в примере 584.

Таблица 57

2-(Бензамидо)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,95-3,01 (2H, м), 3,64-3,70 (2H, м), 4,58 (2H, с), 6,77 (1H, дд, J = 9,0, 2,6 Гц), 7,18-7,32 (4H, м), 7,57-7,68 (3H, м), 7,90 (1H, д, J = 9,0 Гц), 7,95-8,00 (2H, м), 8,45 (1H, д, J = 2,6 Гц), 12,53 (1H, с), 12,97 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-бензилпиперидин-1-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17-1,31 (2H, м), 1,62-1,71 (2H, м), 1,74-1,88 (1H, м), 2,50-2,57 (2H, м), 2,82-2,92 (2H, м), 3,86-3,96 (2H, м), 6,69 (1H, дд, J = 9,3, 2,5 Гц), 7,16-7,22 (3H, м), 7,26-7,32 (2H, м), 7,56-7,67 (3H, м), 7,84 (1H, д, J = 9,3 Гц), 7,92-7,98 (2H, м), 8,39 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,49 (1H, с), 12,94 (1H, с).

2-(Бензамидо)-4-(4-бензоилпиперидин-1-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,58-1,72 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 3,10-3,21 (2H, м), 3,73-3,83 (1H, м), 3,93-4,03 (2H, м), 6,76 (1H, дд, J = 9,1, 2,4 Гц), 7,53-7,70 (6H, м), 7,87 (1H, д, J = 9,1 Гц), 7,93-7,98 (2H, м), 8,01-8,06 (2H, м), 8,43 (1H, д, J = 2,4 Гц), 12,49 (1H, с), 12,90-13,15 (1H, ушир.).

2-(Бензамидо)-4-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)бензойная кислота

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,64-2,72 (2H, м), 3,65-3,71 (2H, м), 4,02-4,09 (2H, м), 6,32-6,37 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J = 9,1, 2,5 Гц), 7,25-7,32 (1H, м), 7,35-7,41 (2H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 7,57-7,68 (3H, м), 7,90 (1H, д, J = 9,1 Гц), 7,95-8,00 (2H, м), 8,47 (1H, д, J = 2,5 Гц), 12,53 (1H, с), 12,90-13,15 (1H, ушир.).

Промышленная применимость

Соединения общей формулы [1] настоящего изобретения или их соли обладают активностью, ингибирующей продуцирование ММР-13 и поэтому они являются пригодными в качестве, например, терапевтических агентов для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, рака и других заболеваний, в которых участвует ММР-13.

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1

,

где R¹ представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C_1-3алкила; R² представляет собой фенил, С_3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС_1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C_1-6алкилом; R³ представляет собой фенил, С_3-6циклоалкил, С₅циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС_1-6алкилом, галогенС_1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС_1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C_1-6алкилом, карбоксигруппой, C_1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X¹ представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X² представляет собой C_1-3алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C_1-3алкилом, или связь; при условии, что, когда X¹ представляет собой сульфонильную группу и X⁴ представляет собой связь, X² представляет собой C_1-3алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C_1-3алкилом; X³ представляет собой атом кислорода или связь; и X⁴ представляет собой группу, представленную общей формулой -Х⁵-Х⁶- или -Х⁶-Х⁵-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R³; и X⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X⁶ представляет собой С_1-4алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к ингибитору продуцирования металлопротеазы 13 матрикса и терапевтическому агенту для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 57 табл.

1. Производное антраниловой кислоты, представленное общей формулой:
[формула 1]

где R¹ представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C_1-3алкила;
R² представляет собой фенил, С_3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС_1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C_1-6алкилом;
R³ представляет собой фенил, С_3-6циклоалкил, С₅циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C_1-6алкилом, С_1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС_1-6алкилом, галогенС_1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС_1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C_1-6алкилом, карбоксигруппой, C_1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом;
X¹ представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу;
X² представляет собой C_1-3алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C_1-3алкилом, или связь; при условии, что, когда X¹ представляет собой сульфонильную группу и X⁴ представляет собой связь, X² представляет собой С_1-3алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C_1-3алкилом;
X³ представляет собой атом кислорода или связь; и
X⁴ представляет собой группу, представленную общей формулой -Х⁵-Х⁶- или -Х⁶-Х⁵-,
где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R³; и
Х⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и
X⁶ представляет собой С_1-4алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу, или связь,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное антраниловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X¹ представляет собой карбонильную группу.

3. Производное антраниловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где R¹ представляет собой атом водорода; R² представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксильной группой, C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, фенилом или насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C_1-6алкилом; R³ представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены галогеном, гидроксильной группой, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси; X² представляет собой C_1-3алкиленовую, С_2-3алкениленовую, С_2-3алкиниленовую группу или связь; при условии, что, когда X¹ представляет собой сульфонильную группу и X⁴ представляет собой связь, Х² представляет собой C_1-3алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу; X³ представляет собой атом кислорода или связь; и X⁴ представляет собой группу общей формулы -X⁶-X⁵-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и
Х⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X⁶ представляет собой С_1-4алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу или связь.

4. Производное антраниловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R³ представляет собой фенильную группу, азотсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, выбранную из индолильной, индолинильной, 2-оксоиндолинильной, изоиндолильной, индолизинильной, бензимидазолильной, бензотриазолильной, индазолильной, хинолильной, тетрагидрохинолинильной, тетрагидроизохинолинильной, хинолизинильной, изохинолильной, фталазинильной, хиноксалинильной, дигидрохиноксалинильной, хиназолинильной, циннолинильной и 2,3-дигидробензопирролильной группы, кислородсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, выбранную из бензофуранильной, изобензофуранильной, хроменильной, хроманильной, изохроманильной, бензо-1,3-диоксолильной, бензо-1,4-диоксанильной и 2,3-дигидробензофуранильной группы, или серосодержащую бициклическую гетероциклическую группу, выбранную из бензотиенильной и 2,3-дигидробензотиенильной группы; причем эти группы могут быть необязательно замещены галогеном, гидроксильной группой, C_1-6алкилом, галогенС_1-6алкилом, C_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси.

5. Производное антраниловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6p-X^5q-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5q представляет собой атом кислорода, атом серы или связь, и X^6p представляет собой С_1-4алкиленовую, С_2-3алкениленовую или С_2-3алкиниленовую группу.

6. Производное антраниловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6r-X^5s-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5s представляет собой атом кислорода или связь; и X^6r представляет собой связь.

7. Ингибитор продуцирования металлопротеазы 13 матрикса, представляющий собой производное антраниловой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-6.

8. Терапевтический агент, представляющий собой производное антраниловой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.