НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА-1 Российский патент 2010 года по МПК C07D413/04 C07D413/14 C07D409/04 C07D409/14 C07D403/14 A61K31/381 A61K31/4245 A61P37/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

В заявке описаны новые производные тиофена, формулы (I):

где кольцевая система А характеризуется формулой

R¹ означает водород, C₁-C₅алкил или С₁-С₅алкокси,

R² означает водород, С₁-С₅алкил, С₁-С₅алкокси или трифторметил,

R³ означает водород, гидрокси(С₁-С₅)алкил, 2,3-дигидроксипропил, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкил, -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², гидрокси, С₁-С₅алкокси, гидрокси(С₂-С₅)алкокси, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкокси, 1-глицерил, 2-глицерил, 2-гидрокси-3-метоксипропокси, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-морфолин-4-илэтокси, 3-морфолин-4-илпропокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси, 3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси или 2-амино-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси;

R³¹ означает водород, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2-(С₁-С₅)алкоксиэтил, 3-(C₁-С₅)алкоксипропил, 2-аминоэтил, 2-(С₁-С₅алкиламино)этил или 2-(ди-(С₁-С₅алкил)амино)этил;

R³² означает водород, метил или этил, m равно целому числу 1 или 2;

n равно 1; и

R⁴ означает водород, (С₁-С₅)алкил или галоген,

и его конфигурационные изомеры, такие как оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, такие как рацематы, диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, и смеси диастереомерных рацематов, а также соли указанных соединений формулы (I),

их получение и применение в качестве терапевтически активных соединений. Указанные соединения являются агонистами рецепторов, сопряженных с G-белком-S1P1/EDGI, обладают эффектом иммуносупрессорных средств. 3 н. и 17 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Соединение, выбранное из группы, включающей производные тиофена формулы (I)

где кольцевая система А характеризуется формулой

R¹ означает водород, C₁-C₅алкил или С₁-С₅алкокси,
R² означает водород, С₁-С₅алкил, С₁-С₅алкокси или трифторметил,
R³ означает водород, гидрокси(С₁-С₅)алкил, 2,3-дигидроксипропил, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкил, -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², гидрокси, С₁-С₅алкокси, гидрокси(С₂-С₅)алкокси, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкокси, 1-глицерил, 2-глицерил, 2-гидрокси-3-метоксипропокси, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-морфолин-4-илэтокси, 3-морфолин-4-илпропокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси, 3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси или 2-амино-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси;
R³¹ означает водород, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2-(С₁-С₅)алкоксиэтил, 3-(C₁-С₅)алкоксипропил, 2-аминоэтил, 2-(С₁-С₅алкиламино)этил или 2-(ди-(С₁-С₅алкил)амино)этил;
R³² означает водород, метил или этил,
m равно 1 или 2;
n равно 1; и
R⁴ означает водород, (С₁-С₅)алкил или галоген,
и его конфигурационные изомеры, такие, как оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, такие, как рацематы, диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы и смеси диастереомерных рацематов, а также соли указанных соединений формулы (I).

2. Соединение по п.1, где R³ означает водород, гидрокси(С₁-С₅)алкил, 2,3-дигидроксипропил, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкил, -СН₂-(СН₂)_n- CONR³¹R³², гидрокси, C₁-C₅алкокси, гидрокси(С₂-С₅)алкокси, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкокси, 1-глицерил, 2-глицерил, 2-гидрокси-3-метоксипропокси, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-морфолин-4-илэтокси, 3-морфолин-4-илпропокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси, 3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси или 2-амино-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси, где R³¹ и R³² имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1 или 2, где соединение, представленное формулой (I), означает (1аR,5аS)-изомер производного 1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пенталена.

4. Соединение по п.1 или 2, где соединение, представленное формулой (I), означает (1аS,5аR)-изомер производного 1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пенталена.

5. Соединение по п.1 или 2, где соединение, представленное формулой (I), означает производное 5-тиофен-2-ил[1,2,4]оксадиазола.

6. Соединение по п.1 или 2, где соединение, представленное формулой (I), означает производное 3-тиофен-2-ил[1,2,4]оксадиазола.

7. Соединение по п.1 или 2, где R¹, R² и R⁴ означают водород.

8. Соединение по п.1 или 2, где R¹ означает водород и R² и R⁴ означают метильную группу.

9. Соединение по п.1 или 2, где R¹ означает водород, R² означает метильную группу и R⁴ означает этильную группу.

10. Соединение по п.1 или 2, где R¹ означает водород, R² означает метоксигруппу и R⁴ означает хлор.

11. Соединение по п.1 или 2, где R³ означает гидрокси(С₂-С₅)алкокси, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкокси, 1-глицерил, 2-глицерил, 2-гидрокси-3-метоксипропокси, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-морфолин-4-илэтокси, 3-морфолин-4-илпропокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси, 3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропокси или 2-амино-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси и где R³¹ и R³² определены в п.1.

12. Соединение по п.1, где R³ означает гидрокси(С₁-С₅)алкил, 2,3-дигидроксипропил, ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкил, -СН₂-(СН₂)_n-СООН или -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³² и где R³¹ и R³² определены в п.1.

13. Соединение по п.1 или 2, где R³ означает ди(гидрокси(С₁-С₅)алкил)(С₁-С₅)алкокси, 1-глицерил или -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², где R³¹ означает метил или 2-гидроксиэтил, а R³² означает водород.

14. Соединение по по п.1, где R³ означает -СН₂-(СН₂)_n-СООН или -СН₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², где R³¹ и R³² определены в п.1.

15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенол,
2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}этанол,
1-{4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-2-ол,
(2S)-3-{4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-1,2-диол,
(2R)-3-{4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-1,2-диол,
1-метокси-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-2-ол,
2-{4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]феноксиметил}пропан-1,3-диол,
3-{4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-1-ол,
диметил(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}этил)амин,
2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенол,
2-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}этанол,
1-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-2-ол,
(2S)-3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-1,2-диол,
(2R)-3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропан-1,2-диол,
1-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-3-метоксипропан-2-ол,
2-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]феноксиметил}пропан-1,3-диол,
3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси} пропан-1-ол,
(2-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}этил)-диметиламин,
3-[3,5-диметил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол,
4-(2-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси} этил)морфолин,
3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси} пропиламин,
(3-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-5ил]фенокси} пропил)метиламин,
(3-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси} пропил)диметиламин,
2-(3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси} пропиламино)этанол,
3-[3,5-диметил-4-(3-пирролидин-1-ил-пропокси)фенил]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол,
(3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропил)пропиламин,
2-(3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропиламино)пропан-1,3-диол,
N₁(3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси} пропил)этан-1,2-диамин,
1-(3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси} пропил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
1-(3-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропил)пирролидин-3-карбоновая кислота,
2-[4-(3-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропил)пиперазин-1-ил]этанол,
2-амино-2-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]феноксиметил}пропан-1,3-диол,
(3-{2,6-диметил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропил)изопропиламин,
(3-{2,6-диметил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}пропил)(2-этоксиэтил)амин,
2,6-диметил-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенол,
2-{2,6-диметил-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}этанол,
1-{2,6-диметил-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}пропан-2-ол,
3-{2,6-диметил-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}пропан-1,2-диол,
3-{2,6-диметил-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]фенокси}пропан-1,2-диол,
2-{2,6-диметил-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиметил}пропан-1,3-диол, и
3-(3-трифторметилфенил)-5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)[1,2,4]оксадиазол.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
3-(2,4-диметоксифенил)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол,
3-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол,
4(2-{4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}этил)морфолин,
3-{2-этил-6-метил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1a,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}пропионовую кислоту,
3-{2-этил-6-метил-4-[5-((1аS,5аR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}-N-(2-гидроксиэтил)пропионамид, и
3-{2-этил-6-метил-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-триметил-1,1а,5,5а-тетрагидро-3-тиациклопропа[а]пентален-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}-R-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)пропионамид.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора S1P1/EDG1, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Соединение по п.1 или 2, обладающее агонистической активностью в отношении рецептора S1P1/EDG1, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

19. Применение соединения по п.1 или 2 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний или нарушений, связанных с активированной иммунной системой.

20. Применение по п.19 для профилактики или лечения заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей отторжение имплантированных органов, таких как почка, печень, сердце и легкое;
реакции "трансплантат против хозяина", вызванной трансплантацией стволовых клеток; аутоиммунные синдромы, выбранные из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и тиреоидита Хасимото, и атопический дерматит.