КАПСУЛЫ ДЛЯ ИНГАЛЯТОРОВ Российский патент 2011 года по МПК A61K47/32 A61K47/04 A61K47/10 A61K47/12 A61K9/48 A61P31/06 

Изобретение относится к капсуле в качестве первичной упаковки, в особенности для фармацевтических композиций для ингаляции. Предлагаемая согласно изобретению капсула представляет собой цельную составную часть готового к употреблению порошкового ингалятора.

Уровень техники

Лечебная, направленная на пульмональную ингаляцию аэрозольная терапия играет важную роль при лечении многочисленных легочных болезней. Наряду с распылителями жидкостей, содержащих биологически активные вещества, часто используют порошковые ингаляторы для введения порошкообразных композиций биологически активных веществ.

В области порошковых ингаляторов известны аппараты с разовыми дозами и многократными дозами. В случае порошковых ингаляторов с разовыми дозами дозировку можно осуществлять в форме, по меньшей мере, цилиндрообразных капсул, которые содержат порошковую композицию. Порошковые композиции содержат биологически активное вещество в микронизированной форме (с размером частиц примерно 1-5 мкм) и чаще всего одно или несколько вспомогательных веществ. Если используют капсулу в качестве сосуда, тогда ее в порошковых ингаляторах перед осуществлением ингаляции вскрывают путем прокалывания, раздавливания или резания, чтобы порошок мог продвигаться из капсулы за счет вдоха пациента и образовывался поддерживаемый воздухом аэрозоль, который пациент вдыхает. В зависимости от аппарата в нем могут находиться одна или несколько капсул вместе или каждую капсулу при употреблении вставляют в аппарат индивидуально.

Предпочтительно применимые в порошковом ингаляторе капсулы состоят из двух или нескольких частей и предпочтительно имеют размер 3. Таким порошковым ингалятором является, например, ингалятор марки HandiHafer®, который описывается, например, в Европейском патенте 1342483.

Способ упаковки в капсулу предусмотренной для ингаляции порошковой композиции является решающим для качества продукта и вместе с тем пригодности для применения в целях ингаляции. Как правило, при этом порошок для ингаляции вступает непосредственно в соприкосновение с материалом капсулы, так что нужно принимать во внимание критерии качества в отношении первичной упаковки. В случае необходимости, при этом первичную упаковку можно окружать второй внешней защитой, вторичным упаковочным средством, которое нужно удалять перед применением. Вторичное упаковочное средство при этом, как правило, полностью окружает первичное упаковочное средство. Вторичные упаковочные средства в особенности используют тогда, когда первичное упаковочное средство не оказывает никакой по времени неограниченной или достаточной защиты от, например, влажности или других внешних воздействий. Такого рода вторичные упаковочные средства могут представлять собой, например, пленочные «футляры» из алюминиевой фольги (блистеры и другие).

В таких случаях, как правило, вторичное упаковочное средство сначала удаляют, прежде чем закрытую капсулу вставляют в порошковый ингалятор. Затем там капсулу вскрывают с помощью соответствующих средств порошкового ингалятора.

Выбор пригодного материала для капсул определяется двумя факторами: во-первых, материал должен выполнять известную защитную функцию. Во-вторых, материал должен быть такого рода, чтобы можно было придавать капсуле необходимую для использования в порошковом ингаляторе форму и чтобы она могла выполнять предназначенную ей функцию. В случае HandiHalers^® капсула должна быть такого рода, чтобы порошок мог извлекаться согласно производимому вдыханием пациента эффекту Bernoulli.

Капсулы для порошковых ингаляторов обычно состоят из твердого желатина, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, хитозана, и так далее, однако, также известны капсулы из синтетических материалов, как полиэтилен, поликарбонат, сложные полиэфиры, полипропилен или полиэтилентерефталат, и тому подобное.

До сих пор используемые материалы обладают тем недостатком, что они в обоих направлениях проницаемы для влаги воздуха. Поэтому существует потребность в повышении способности капсул сохранять стабильным порошок для ингаляции. К тому же материалы, как желатин, чувствительны по отношению к влажности и при слишком большой сухости могут разрушаться. Во влажных условиях они, с другой стороны, являются клейкими, за счет чего ухудшается эффективное заполнение и/или использование капсул, например, в ингаляторах. Кроме этого, можно указать как на затруднительное создание подходящего или стабильного отверстия в капсуле для высвобождения порошка. Определенная часть порошка может оставаться прилипшей к стенке капсулы и, таким образом, не использоваться для терапевтического эффекта после ингаляции. Обобщая, следует сказать, что механические и физико-химические свойства известных в уровне техники продуктов, включая продукты при использовании вышеуказанных синтетических материалов, не являются полностью удовлетворительными.

Описание изобретения

Одной из основных задач капсулы является защита биологически активного вещества, а также всей композиции для ингаляции, от биологического, химического или физического изменения. К физическим изменениям при этом относят в особенности изменения, которые могут изменять получение заданной дозы мелких частиц. Под понятием «доза мелких частиц» при этом понимают дозу, которая может достигать легкого пациента. На последнее влияют взаимодействия микронизированных частиц биологически активного вещества друг с другом, а также взаимодействия со вспомогательными веществами. В настоящее время показано, что особенно за счет изменения степени влажности внутри упаковки эти взаимодействия могут увеличиваться таким образом, что доза мелких частиц отчетливо уменьшается. Такого рода изменения при этом включают проникновение воды в упаковку точно так же, как удаление воды из внутренней части упаковки.

Поэтому основной задачей упаковки является сохранение постоянным химического состава атмосферы внутри упаковки для предотвращения физических или химических изменений композиции биологически активного вещества, соответственно, сохранения стабильной композиции для ингаляции. В этой связи различают, с одной стороны, кратковременно устанавливаемую стабильность, которой должна обладать композиция для ингаляции в течение периода времени фактического применения («стабильность при использовании»), то есть времени извлечения капсулы из предусмотренной дополнительной защитной упаковки (вторичная упаковка), введения в ингалятор, вплоть до вскрытия капсулы и вдыхания порошка для ингаляции, и, с другой стороны, долговременную стабильность, то есть стабильность, которая должна быть обеспечена, пока композиция для ингаляции надежно защищается невскрытой защитной упаковкой (вторичная упаковка). Задачей настоящего изобретения, далее, является получение капсулы, которая может быть изготовлена простым образом при улучшенном защитном действии в отношении композиции биологически активного вещества, а также обладать благоприятными механическими и физико-химическими свойствами и которая лишена недостатков уровня техники.

Решение этой проблемы найдено благодаря тому, что капсулы, которые используют, например, в HandiHaler®, изготовляют из материала, включающего полимерную смесь, в которую введен, по меньшей мере, один адсорбент.

При этом неожиданно обнаружено, что сохранение порошкообразных композиций для ингаляции может положительно сказываться на распределении мелких частиц и даже может повышаться доля мелких частиц получаемых доз. При этом найдено, что это может значительно удлинять долговременную стабильность композиции лекарственного средства, а также увеличивать «стабильность при использовании».

Настоящее изобретение поэтому относится к капсулам, которые можно использовать вместе с порошковым ингалятором и которые, как таковые, являются цельной составной частью готового к употреблению порошкового ингалятора. При этом капсулы могут быть как заранее введенные в аппараты, так и помещаться в аппарат при применении индивидуально вручную.

Задача капсулы и используемого для ее изготовления материала предпочтительно состоит в том, чтобы замедлять и, в случае необходимости, минимизировать обмен газообразной материи, в особенности, водяного пара, между ее внутренней частью и окружающей средой.

Другая задача состоит в нахождении материала для капсулы, который пригоден для изготовления капсул предпочтительно размера 3, которые можно использовать в ингаляторе Bernoulli.

Следующая задача состоит в получении капсул с соответствующей для извлечения из ингалятора общей массой и механической стабильностью. При этом учитывается плотность желатина или полиэтилена.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к капсуле, в особенности для упаковки композиций для ингаляции, в которой, по меньшей мере, одно полое пространство окружено стенкой, отличающейся тем, что, по меньшей мере, часть стенки включает полимерную смесь, которая содержит, по меньшей мере, один адсорбент.

Форму предлагаемого согласно изобретению сосуда задают согласно предусмотренному применению, например, согласно вида используемого порошкового ингалятора. Предпочтительно, в случае предлагаемого согласно изобретению сосуда речь идет о состоящей из двух частей капсуле, причем обе части телескопообразно могут вдвигаться друг в друга так, что образуется капсула с находящимся в ней внутренним замкнутым полым пространством. В этом полом пространстве находится композиция для ингаляции. Предпочтительна предлагаемая согласно изобретению капсула цилиндрообразной формы с округленными концами. Лишь после вскрытия капсулы в ингаляторе фармацевтическая композиция может извлекаться за счет процесса ингаляции. Капсула предпочтительно является интегральной составной частью готового к употреблению ингалятора.

В этой связи, понятие «замкнутое полое пространство» означает закрытое стенками полое пространство, из которого, не без вскрытия его, может удаляться находящийся в нем порошок.

Понятие «композиция для ингаляции» при этом предпочтительно означает фармацевтическую порошковую композицию, которая состоит из легко распыляемых частиц порошка биологически активного вещества размером (средний аэродинамический диаметр) менее, чем 100 микрометров, предпочтительно, от 1 микрометра до 15 микрометров, далее, предпочтительно от 1 микрометра до 5 микрометров. Дополнительно, фармацевтическая композиция может содержать легко текучий, порошкообразный носитель, например, лактозу, со средним размером частиц <500 мкм, предпочтительно, <200 мкм, особенно предпочтительно, <100 мкм, а также другие вспомогательные вещества для улучшения распыляемости.

Выражение «цельная составная часть готового к употреблению ингалятора» означает, что в ингаляторе находится капсула, соответственно, элемент, без которого невозможна, соответственно, не предусмотрена, загрузка ингалятора композицией лекарственного средства (композиция для ингаляции) для целей ингаляции. Капсула в готовом к употреблению состоянии (готовом для ввода в действие состоянии) может быть прочно связана с ингалятором, так что ее нельзя вынуть не подвергая ее разрушению или без повреждения ингалятора, или она связана с ингалятором свободным от разрушения образом, соответственно, разъемным образом.

Понятие «готовый к употреблению» означает, что предлагаемый согласно изобретению сосуд вставлен в ингалятор. Это можно осуществлять уже на заводе или капсулу вставляет в ингалятор пациент. В случае необходимости, сосуд механически вскрывают посредством структурных элементов ингалятора и/или переводят в ингалятор в место извлечения. Последовательность этих стадий также можно изменять.

С помощью предлагаемых согласно изобретению капсул композиция для ингаляции лучше защищается от проникновения нежелательных веществ, в особенности влаги из внешнего окружения, чем это происходит в случае известных из уровня техники, сравнимых капсул.

Предлагаемые согласно изобретению капсулы содержат полимерную смесь с адсорбентом, то есть, по меньшей мере, часть капсулы выполнена из такого материала. Согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, капсулы полностью или по существу состоят из полимерной смеси с адсорбентом, то есть, полимерной смеси, содержащей, по меньшей мере, один адсорбент.

В настоящем описании используют термин «адсорбент» для обозначения компонента, который способен реагировать, соответственно, вступать во взаимодействие с химическим, нежелательным в капсуле (то есть вблизи фармацевтической композиции) компонентом, который обладает аффинностью к адсорбенту и который с большой вероятностью может удерживаться адсорбентом. Хотя в основе лежат различные реакционные механизмы, понятия «адсорбент» и «абсорбент» в настоящем описании используют равнозначаще и взаимозаменяемо.

В качестве адсорбента предпочтительно можно использовать любой материал, который обладает способностью адсорбировать влагу или другим образом извлекать влагу из окружающей атмосферы, или любой материал, который способен адсорбировать или другим образом извлекать из окружающей атмосферы другие (нежелательные) химические компоненты, под которые, без ограничения, подпадают также кислород, диоксид углерода, монооксид углерода, амины, альдегиды, эпоксиды и спирты.

В настоящем описании и в нижеследующих пунктах формулы изобретения, понятие «адсорбент», согласно предпочтительному варианту осуществления, также используют тождественно с понятием «осушитель» или «обезвоживающее средство». Не исчерпывающие примеры пригодных адсорбентов включают, среди прочих, силикагели, осушающие, соответственно, адсорбирующие влагу или воду глины, алюмосиликаты, как цеолиты или бентониты, молекулярные сита, активный уголь, оксиды щелочно-земельных металлов, сульфат кальция или их смеси.

Согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, адсорбент включает, по меньшей мере, одно обезвоживающее средство. Не исчерпывающими примерами предпочтительных обезвоживающих средств являются силикагель, алюмосиликаты, как бентониты или цеолиты, молекулярные сита и/или сульфат кальция.

Предлагаемые согласно изобретению капсулы улучшают пригодность заполненных капсул в отношении их функциональности, их стабильности, соответственно, устойчивости при хранении, включая содержащиеся в них фармацевтические композиции. В особенности, они предотвращают негативные воздействия влаги или других вредных химических компонентов на фармацевтические композиции и материал капсулы, а также клейкость стенок капсулы за счет повышенной влажности.

Далее, неожиданно найдено, что наличие, по меньшей мере, одного адсорбента, соответственно, обезвоживающего средства в полимерной смеси предпочтительно позволяет осуществлять перфорации, разрезания, соответственно, вскрытия стенки капсулы другим образом, в особенности с помощью шипов или приспособлений для разрезания/вскрытия, которые используют, например, в обычных порошковых ингаляторах, причем избегают разрушения или фрагментации капсул. Таким образом, адсорбент также оказывает влияние на механические свойства полимерной смеси по сравнению с полимерной смесью без адсорбента. Это неожиданно позволяет изготовлять капсулы, которые как обладают улучшенными барьерными свойствами, так и также имеют одновременно необходимую прочность и проницаемость, чтобы, например, с помощью шипов или приспособлений для разрезания/вскрытия можно было создавать отверстие в стенке капсулы, которое является достаточно большим и стабильным, чтобы эффективно высвобождать порошкообразную фармацевтическую композицию. Также неожиданно найдено, что в случае предлагаемых согласно изобретению капсул менее выражена, или даже ее можно полностью избегать, проблема частичного или полного повторного закрытия отверстия после его создания за счет разрезаний или перфораций стенки капсулы с помощью шипов или приспособлений для разрезания/вскрытия, однако, до высвобождения порошка из капсулы. Предполагают, без ограничения объема охраны изобретения, что этот положительный эффект сводится к влиянию адсорбента на механические и физические свойства полимерной смеси. Таким образом, предлагаемые согласно изобретению капсулы сочетают стабильную и оптимальную защиту порошковой композиции с улучшенной высвобождаемостью фармацевтической композиции, также в случае других обычных способов вскрытия капсулы, например, при разъединении обеих частей капсулы.

Предпочтительно, находящийся в полимерной смеси адсорбент представляет собой частицеобразный адсорбент. Адсорбент, таким образом, может находиться предпочтительно в гранулированной или порошковой форме. Однако в рамках изобретения также пригодны полимерные адсорбенты.

Согласно особенно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, полимерная смесь содержит, в пересчете на масс.% по отношению к общей массе смеси, по меньшей мере 5 масс.%, предпочтительно, по меньшей мере 10 масс.%, в особенности, между примерно 10 масс.% и 50 масс.%, адсорбента. В общем, в случае большей толщины стенки, более чем примерно 0,4 мм, используют несколько более высокие содержания адсорбента, например, в области от 10 масс.% до 80 масс.% В случае более тонких стенок капсул, предпочтительно, менее чем примерно 0,4 мм, полимерная смесь содержит предпочтительно менее чем 50 масс.% адсорбента.

Само собой разумеется, длительность и интенсивность защиты упакованной в капсуле фармацевтической композиции от вредных химических компонентов, как влага, можно устанавливать, например, изменяя количество адсорбента в полимерной смеси. Также адсорбционную емкость и кинетику адсорбции можно устанавливать за счет типа адсорбента. Далее, за счет свойств полимерной смеси, дополнительных добавок, содержания полимера, толщины стенки капсулы и способа, используемого для изготовления стенок капсулы, можно устанавливать ее барьерную функцию. Также можно приводить в соответствие удельные поверхности обмена между внешней и внутренней атмосферой капсулы.

Согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, используемая полимерная смесь (полимерная структура) содержит, по меньшей мере, один термопластичный материал. Пригодными термопластичными материалами являются, в общем виде, все материалы с термопластичными свойствами, например, полимер, получаемый из одного-единственного мономера, сополимер из двух или более мономеров, смесь из двух или более полимеров, получаемых из одного-единственного мономера, смесь из двух или более сополимеров, или смесь из, по меньшей мере, одного полимера, который получают из одного-единственного мономера, и, по меньшей мере, одного сополимера.

Согласно особенно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, используемым термопластичным материалом является полиэтилен или полипропилен. Согласно другому, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, можно использовать полистирол, в особенности, когда желательна сварка (например, ультразвуковая сварка) частей капсулы. Могут быть предпочтительны полиамиды, когда, например, желательны особенно тонкие стенки капсулы. Для установления несколько «более мягких» свойств можно использовать, например, также силиконы.

Не исчерпывающие примеры полимеров (термопластичные материалы) из отдельных мономеров включают: полистирол, полиолефины, в особенности, полиэтилен и полипропилен, полиакрилаты, полиметакрилаты, полиимиды, поликарбонаты, полиэфиросульфоны, полиамиды, сложные полиэфиры и поливинилхлориды. Не исчерпывающие примеры сополимеров включают: сополимеры этилена и акрилата, модифицированные полимеры и сополимеры на основе ангидрида малеиновой кислоты, а также привитые сополимеры. В случае если используют один сополимер или смесь, предпочтительным является использование комбинации, которая состоит из мономеров или полимеров, обладающих (по меньшей мере) общей химической мономерной единицей. Например, можно использовать термопластичный материал, который содержит линейный полиэтилен низкой плотности (LLDPE), полиэтилен низкой плотности (LDPE) и сополимер этилена и винилацетата, где каждый из компонентов включает этилен в качестве мономерной единицы.

Согласно возможному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, полимерная смесь не содержит никакого эластомера или содержит только незначительные количества его. Найдено, что благодаря этому во многих случаях можно особенно отчетливо уменьшать феномен повторной сварки отверстия, созданного в стенке капсулы для высвобождения фармацевтической композиции. Согласно альтернативному варианту осуществления, полимерная смесь содержит, однако, по меньшей мере, один эластомер, причем также в этом случае свойства содержащей адсорбент полимерной смеси являются особенно предпочтительными для первичной упаковки и высвобождения порошкообразных фармацевтических композиций. Эластомер можно выбирать, например, из группы, состоящей из бутадиенстирольного каучука (SBR), сополимеров типа стирол-этилен-бутадиен-стирол (SEBS), бутилкаучука, этиленпропиленового каучука (EPR), этиленпропиленового каучука с диеновым мономером (EPDM) и сополимера этилена и винилацетата (EVA) и сополимеров бутадиена и акрилонитрила.

Предпочтительными материалами являются перерабатываемые путем литья под давлением или методом формования с раздувом пластмассы. Кроме того, пригодны пластмассы, для переработки которых не требуется никакая адгезионная смазка для извлечения изделия из формы, которая может вызывать прилипание наполнителя к стенке. Это имеет преимущество в том, что внутреннюю часть сосуда не нужно очищать от антиадгезионной смазки для извлечения изделия из формы, чтобы удовлетворять, например, официальным предписаниям, которые ограничивают использование антиадгезионных смазок для извлечения изделия из формы для первичного упаковочного средства.

Согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, полимерная композиция может содержать или состоять из 5-85 масс.%, по меньшей мере, полимера, в особенности, по меньшей мере, термопластичного материала, и 5-85 масс.%, по меньшей мере, адсорбента.

Относительную концентрацию термопластичного материала и адсорбента можно варьировать как функцию используемого термопластичного материала и используемых адсорбентов, предпочтительно, внутри вышеуказанной области. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, полимерная смесь с адсорбентом содержит полиэтилен, в особенности, полиэтилен высокой плотности (HDPE), и примерно 20-50 масс.%, в особенности, 20-40 масс.%, по меньшей мере, частицеобразного адсорбента или обезвоживающего средства.

Адсорбент обладает максимальным размером частиц предпочтительно менее чем 50 мкм, в особенности, менее чем 40 мкм, особенно предпочтительно, менее чем 25 мкм, измеренным, соответственно, как максимально 2% остатка на сите. Средний размер частиц, определяемый по методу дифракции лазерных лучей (Malvern, по указаниям изготовителя, измерение на воздухе) составляет между примерно 0,5 мкм и 50 мкм, предпочтительно, между 0,5 мкм и 40 мкм, в особенности, между 1 мкм и 20 мкм, далее, предпочтительно между 1 мкм и 10 мкм.

Согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, толщина стенки капсулы находится, по меньшей мере, в пределах между примерно 0,05 мм и 2 мм, в особенности, между примерно 0,1 мм и 1,1 мм, далее, предпочтительно между 0,1 мм и 0,5 мм. Найдено, что такая толщина стенки, как правило, приводит как к достаточной стабильности композиции биологически активного вещества в предлагаемой согласно изобретению капсуле, так и также способствует благоприятной высвобождаемости.

Далее, найдено, что согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, соотношение максимального размера частиц адсорбента к толщине стенки капсулы должно составлять между 0,01 и 0,2, в особенности, между 0,02 и 0,1, так как при этом обнаружены особенно благоприятные стабильности при очень хорошей высвобождаемости композиций биологически активных веществ.

Согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, основную смесь с, по меньшей мере, одним полимером и, по меньшей мере, один адсорбент готовят обычным способом, в котором полимер (термопластичный материал) нагревают для получения расплава, добавляют адсорбент (поскольку еще не введен) и другие обычные добавки и перемешивают, после чего смесь можно переводить в гранулят и хранить в этой форме. Этот гранулят затем можно использовать для получения желательной структуры (капсулы), например, путем формования экструзией, в особенности, однако, путем литья под давлением.

Согласно предпочтительному, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, по меньшей мере, один адсорбент равномерно распределен по толщине стенки капсулы или ее части, изготовленной из полимерной смеси с, по меньшей мере, одним адсорбентом. В случае этого варианта осуществления полимерную смесь можно рассматривать как монолитную.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, предложенному в изобретении, по меньшей мере, один адсорбент, имеется, вблизи поверхности стенки капсулы, соответственно, полимерная смесь, находится в более высокой концентрации, чем в ее внутренней области. Соответственно этому, используемая полимерная смесь имеет, по меньшей мере, зону миграции на поверхности стенки капсулы и внутреннюю область, причем максимальная концентрация, по меньшей мере, адсорбента внутри зоны миграции, по меньшей мере, вдвое выше, чем максимальная концентрация, по меньшей мере, адсорбента во внутренней области. Во многих случаях это благоприятно в отношении барьерной функции стенки капсулы. Такие полимерные структуры описываются, например, в PCT/FR03/03465 или PCT/IB2004/004403. Их соответствующее описание включено в описание в качестве ссылки.

В общем, согласно возможному варианту осуществления настоящего изобретения, в рамках настоящего изобретения также можно, однако, использовать любую полимерную смесь с адсорбентом, например, описанные в патентах США 5432214, 5911937, 4665050; Европейских патентах 0432438 или 0400460. Их соответствующее раскрытие включено в описание в качестве ссылки.

Как уже упоминалось, используемые полимерные материалы с адсорбентом могут содержать дополнительные обычные органические или неорганические добавки (аддитивы), такие как волокна, стабилизаторы, красители, пигменты, разрыхлители, или комбинации из них, или также другие добавки, известные из переработки пластмасс. Предпочтительно, количество этих дополнительных веществ снижают до минимального количества. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления, полимерная смесь с адсорбентом содержит, по меньшей мере, один адсорбирующий волокнистый компонент, в особенности, сверхабсорбирующее волокно, например, из полиакрилата. Согласно другому, предлагаемому в соответствии с изобретением варианту осуществления, в полимерной смеси не используют никаких абсорбирующих волокон (капиллярные волокна).

Согласно предпочтительному варианту осуществления, обезвоживающий синтетический материал не обладает никакой выраженной адгезией к химическим фармацевтическим веществам, в особенности, к частицам с подходящим для легких размером, так что при использовании сосуда в ингаляторе может высвобождаться все содержимое капсулы. Это обеспечивает точную дозировку, в особенности, подходящих для легких мелких частиц фармацевтической композиции.

Дальнейшие сведения, касающиеся возможных полимерных смесей или возможной переработки, можно получить из вышеуказанного уровня техники, в особенности, из заявки на Европейский патент А-0599690 и РСТ/IB2004/004403.

Согласно одному варианту осуществления, стенка сосуда может содержать области с различным составом из полимера/адсорбента. Последнее предлагается, например, в случае капсул, которые состоят из нескольких различных частей.

Согласно некоторым вариантам осуществления, стенка капсулы состоит из, по меньшей мере, двух слоев, одного внутреннего и, по меньшей мере, одного, лежащего на нем, наружного слоя. При этом внутренний слой образует непосредственную стенку полого пространства и тем самым находится в контакте с композицией для ингаляции. В этом случае один из обоих слоев может состоять из полимерной смеси с адсорбентом, а другой слой - из фармакологически нейтрального материала. Возможны также сэндвичевые структуры, в случае которых самый наружный слой образует первый барьер против влаги, средний слой состоит из полимера с адсорбентом и внутренний слой состоит из фармакологически нейтрального материала. Возможны другие последовательности слоев. Пригодные фармакологически нейтральные материалы известны специалисту и включают (наряду с используемыми согласно изобретению полимерными смесями с, по меньшей мере, одним адсорбентом), например, полимерные смеси или синтетические материалы, как полиэтилен, полипропилен или полистирол.

При этом материалы отдельных слоев можно выбирать таким образом, что они соединяются друг с другом не на молекулярном уровне или что они соединяются друг с другом на молекулярном уровне.

Согласно еще одному другому варианту осуществления, стенку сосуда снаружи покрывают содержащей адсорбент полимерной смесью, так что образуется герметическая, плотно заделанная поверхность. Этот вариант имеет преимущество в том, что с нанесением адсорбирующего, в особенности, обезвоживающего слоя уплотняются также возможные стыки, которые могут образовывать стенки кавитаций. Этот вариант пригоден особенно в случае состоящих из двух частей капсул.

Предпочтительной согласно изобретению капсулой является состоящая из двух частей капсула. Такого рода капсулы предпочтительно состоят из двух, телескопообразно вдвигающихся друг в друга частей, основной части капсулы (основная часть) и колпачка капсулы (колпачок), которые могут таким образом соединяться друг с другом, что образуется стабильное замкнутое полое пространство определенного объема, которое содержит фармацевтическую композицию. Размер капсулы является таким, что ее можно вставлять, например, в обычные, оснащаемые капсулами порошковые ингаляторы.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, колпачок и основная часть капсулы имеют форму цилиндра с круглым поперечным сечением и выпуклыми, почти полушарообразными замкнутыми торцами.

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления, капсула состоит из обезвоживающего синтетического материала с твердостью по Шору D от 60 до 80, предпочтительно, от 65 до 73.

Предпочтительно, что такая капсула является настолько стабильной, что вдоль продольной оси или поперечной оси она выдерживает усилие вплоть до 10 Н, далее, предпочтительно, вплоть до 15 Н. Преимущество состоит в том, что капсула лучше приспособлена к нагрузкам, которые воздействуют на капсулу при изготовлении, наполнении, упаковке, транспортировке и т.п.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, колпачок и основная часть капсулы обладают взаимно подобной цилиндрообразной формой, состоящей из одной, закрывающейся оболочки с, соответственно, закрытой и открытой стороной. При этом форма и размер колпачка и капсулы являются такими, что основная часть капсулы своим открытым концом телескопообразно может так вдвигаться в открытый конец колпачка, что колпачок прочно соединяется с основной частью капсулы.

Согласно специальному варианту осуществления, колпачок и основная часть капсулы снабжены замыкающими приспособлениями, которые являются преимуществом при временной и/или окончательной сварке капсулы.

Согласно такому варианту осуществления, на внутренней оболочке колпачка находятся точкообразные выпуклости и на наружной оболочке основной части капсулы находятся несколько большие точкообразные углубления, которые расположены так, что при закрытии капсулы выпуклости западают в углубления. Альтернативно, выпуклости могут быть образованы на наружной оболочке основной части капсулы и углубления могут быть образованы на внутренней оболочке колпачка. Предпочтительны расположения, в случае которых выпуклости или углубления расположены, соответственно, кольцеобразно или спиралеобразно на оболочке. Вместо точкообразной формы выпуклостей и углублений они могут также непрерывно кольцеобразно «огибать» оболочку колпачка, соответственно, основной части капсулы.

Согласно одному варианту осуществления, на внутренней оболочке колпачка и наружной оболочке основной части капсулы образованы одно или несколько кольцеобразно идущих выпуклостей такого рода, что в закрытом состоянии капсулы выпуклость колпачка находится, соответственно, рядом с выпуклостью основной части капсулы.

Согласно вариантам осуществления с указанными кольцеобразными углублениями и/или выпуклостями они могут быть сплошными или прерывающимися.

Согласно дальнейшему варианту осуществления, на наружной стороне основной части капсулы около открытого конца образованы выпуклости и в колпачке около открытого конца образованы отверстия таким образом, что выпуклости основной части капсулы в закрытом состоянии капсулы западают в отверстия колпачка. Выпуклости при этом могут быть такого рода, что колпачок в любое время может быть открыт без повреждения или, однако, капсула после однократного закрытия может открываться без разрушения.

Согласно следующему варианту осуществления, на наружной стороне основной части капсулы образован выступ, который идет перпендикулярно к соединительной оси между колпачком и основной частью капсулы вокруг основной части капсулы. Выступ служит в качестве стопора для колпачка, когда колпачок вставляется поверх основной части капсулы, чтобы предотвращать пробивание колпачка основной частью капсулы. Область между открытым концом основной части капсулы и выступом соответствует области основной части капсулы, на которую может надвигаться колпачок. Выступ локализован на основной части капсулы таким образом, что колпачок может немного надвигаться на основную часть капсулы, чтобы способствовать прочному смыканию между колпачком и основной частью капсулы. То есть, выступ находится, например, не непосредственно на открытой стороне основной части капсулы. Сторона выступа, которая расположена на открытом конце основной части капсулы, имеет вид перпендикулярного ребра на наружной стороне основной части капсулы так, что колпачок при закрытии не может надвигаться выше выступа. Сторона выступа, которая расположена на закрытом конце основной части капсулы, может быть выполнена в форме почти прямоугольного ребра или может быть более плоской к закрытому концу основной части капсулы. Наличие почти прямоугольного ребра может быть преимуществом в случае свободной подгонки капсулы в держатель капсулы, вариант с плоским выступом при прочной подгонке. Выступ может быть сплошным или прерывающимся.

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления, выступ постоянно становится более плоским к закрытому концу основной части капсулы и своей стороной, ориентированной к открытому концу основной части капсулы, располагается перпендикулярно к основной части капсулы. При этом высота полученного таким образом ребра такая, что ребро в закрытом состоянии капсулы не выступает выше колпачка капсулы, и переход от колпачка капсулы к основной части капсулы является ровным.

Толщину стенки колпачка и основной части капсулы можно варьировать в общей области. Так, толщина стенки, как правило, в округленных областях колпачка или основной части капсулы или в месте основной части капсулы, в котором образован выступ, является больше, чем в областях, в которых стенки идут прямолинейно. Согласно одному варианту осуществления, стенки колпачка и основной части капсулы имеют толщину от 0,1 мм до 0,5 мм.

Согласно дальнейшему варианту осуществления, на наружной стороне капсулы имеются утолщения, согласно другому варианту осуществления, имеются три или более ребер, которые идут параллельно продольной оси капсулы. Преимущество этих приспособлений состоит в том, что из крепежного устройства для капсулы, которые используют, например, в вышеуказанных порошковых ингаляторах, капсулу можно вынимать так, что она не повреждается или не открывается. Ребра или утолщения могут идти по всей наружной стороне капсулы или покрывают только часть ее. Альтернативно, они могут быть образованы только на колпачке или только в области основной части капсулы, которая в закрытом состоянии капсулы видима снаружи. Ребра идут параллельно продольной оси капсулы и способствуют тому, что капсула фиксируется вертикально в указанном крепежном устройстве для капсулы. В случае кругообразного поперечного сечения капсулы ребра предпочтительно расположены так, что поперечное сечение капсулы не обладает никакой ротационной симметрией вокруг средней оси. Согласно такому варианту осуществления, ребра могут быть образованы только в области основной части капсулы, которая видима в закрытом состоянии капсулы. В случае такого варианта осуществления предотвращается заклинивание капсулы в держателе капсулы.

Согласно варианту осуществления без выступа, однако с ребрами в основной части капсулы, которая видима в закрытом состоянии колпачка, ребра образованы так, что ориентированные к открытому концу основной части капсулы концы ребер выполняют задачу выступа, а именно, служат в качестве стопора для колпачка при объединении колпачка с основной частью капсулы.

В следующем варианте осуществления описываются оболочки колпачка и основной части капсулы, полого цилиндра с круглым, овальным, трех-, четырех-, шести-, восьми- или многоугольным поперечным сечением, причем соответствующая верхняя сторона является открытой, а нижняя сторона - закрытой. Закрытая нижняя сторона может быть плоской или выпуклой. Формы осуществления с углами обладают, например, преимуществом в том, что они могут размещаться экономно.

Согласно одному варианту осуществления, удлинение капсулы (расстояние от закрытого конца основной части капсулы до закрытого конца колпачка по отношению к диаметру при закрытой капсуле) составляет больше 1, согласно другому варианту осуществления, удлинение равно 1 и, согласно еще другому варианту осуществления, удлинение составляет меньше 1. Последнее имеет преимущество в том, что основная часть капсулы имеет большее отверстие для заполнения.

В случае одного из вариантов осуществления с удлинением, равным 1, колпачок и основная часть капсулы выполнены так, что закрытая капсула имеет форму шара, что, в свою очередь, может быть преимуществом в отношении автоматической загрузки ингалятора капсулой из резервуара.

Для достижения, в случае заполненной капсулы в закрытом состоянии, лучшей герметизации между колпачком и основной частью капсулы, стык между колпачком и основной частью капсулы для заделывания можно сваривать, заклеивать или оборачивать, благодаря чему значительно снижается проницаемость для паров воды. Предпочтительным является сварка колпачка и основной части капсулы. Альтернативно, весь колпачок можно покрывать сплошной защитной пленкой. Последняя может быть из предпочтительного согласно изобретению материала. В этом случае сама капсула может быть из материала, который не содержит никакого адсорбента.

Согласно дальнейшему предпочтительному варианту осуществления, зазор можно закрывать наполнителем. В качестве наполнителя для такого заполнения зазора пригодны фармацевтически допустимые наполнители, как, например, эудрагит (Eudragit), семейство полимеров на основе метакриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты. Такой наполнитель в виде раствора или суспензии в пригодном, предпочтительно легколетучем, растворителе можно вносить в зазор.

Cогласно изобретению такого рода капсулы представляют собой подходящие контейнеры для ингаляторов, которые известны, например, под торговыми названиями HandiHaler®, Spinhaler®, Rotahaler®, Aerolizer®, Flowcaps®, Turbospin®, AIR DPI®, Orbital®, и/или описываются в патенте ФРГ 3345722, Европейском патенте 0591136, патенте ФРГ 4318455, Международной заявке WO-91/02558, заявке на патент Франции А-2146202, заявке на патент США А-4069819, Европейском патенте 666085, патенте США 3991761, Международной заявке WO-99/45987.

Предпочтительное изобретение относится к совокупности из ингалятора для ингаляции порошкообразных лекарственных средств и предлагаемой согласно изобретению капсулы, в особенности состоящей из двух частей капсулы цилиндрообразной формы с округленными концами, причем ингалятор характеризуется а) открытой вверх стаканообразной нижней частью, которая в покрытии имеет два противоположных окошка и на краю отверстия первый шарнирный элемент; b) пластинкой, которая закрывает отверстие нижней части и имеет второй шарнирный элемент; с) ингаляционной камерой для приема капсулы, которая сконструирована перпендикулярно к плоскости пластинки на расположенной к нижней части стороне пластинки и на которой предусмотрена движущаяся от пружины головка, причем головка снабжена двумя острыми иглами; d) верхней частью с входной трубкой и третьим шарнирным элементом, а также е) крышкой, которая имеет четвертый шарнирный элемент, причем шарнирные элементы нижней части, пластинки, верхней части и крышки связаны друг с другом.

При этом предпочтительно речь идет об ингаляторе марки HandiHaler®.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к вторичному упаковочному средству, содержащему, по меньшей мере, капсулу, как описываемая в данном контексте, причем вторичное упаковочное средство предпочтительно является влагонепроницаемым и, далее, предпочтительно, по меньшей мере, частично, включает алюминиевую фольгу (например, блистер).

Еще один следующий аспект настоящего изобретения относится к высушиванию маленьких количеств пригодных для ингаляции композиций лекарственных средств. А именно обнаружено, что предлагаемые согласно изобретению капсулы не только способны предотвращать или замедлять поступление влаги в капсулы, так что за счет капсул становится доступным способ осушения пригодных для ингаляции композиций лекарственных средств, но и также, что с помощью предлагаемых согласно изобретению капсул можно высушивать пригодные для ингаляции композиции лекарственных средств с незначительной остаточной влажностью. Особенно пригодны композиции лекарственных средств в количестве вплоть до 50 мг, предпочтительно, вплоть до 30 мг, особенно предпочтительно, вплоть до 15 мг и, в высшей степени предпочтительно, вплоть до 10 мг. Степень влажности может составлять, например, вплоть до 5 масс.% композиции. Данные относятся к капсулам размера 3. Они и другие пригодные размеры капсул подробнее описываются в примерах.

Наконец, дальнейший аспект настоящего изобретения относится к применению полимерной смеси, как описано здесь (по меньшей мере, с одним адсорбентом), для получения капсулы, как описано здесь.

Примеры

Капсулы размера 3 получают следующим образом.

Полимерная смесь с адсорбентом содержит 67 масс.% полиэтилена высокой плотности (HDPE), 3 масс.% сополимера этилена и винилацетата (EVA) (эластомер) и 30 масс.% синтетического цеолита (молекулярное сито 4А, максимальный размер частиц 20 мкм). Сначала вручную готовят предварительную смесь из HDPE и EVA. Ее смешивают с синтетическим цеолитом в двухшнековом экструдере. Смесь переводят в форму гранулята. Гранулят, если его не тотчас перерабатывают, для хранения можно упаковывать в алюминиевую фольгу, чтобы исключить влажность. Гранулят перерабатывают путем литья под давлением в капсулы размера 3, причем индекс текучести расплава (MFI) устанавливают равным примерно 18 и используют инжекционный канал диаметром 0,6 мм. Согласно второму варианту, полимерная смесь с адсорбентом содержит 66 масс.% полиэтилена высокой плотности (HDPE), 3 масс.% EVA (эластомер), 30 масс.% синтетического цеолита (молекулярное сито 4А, максимальный размер частиц 20 мкм) и дополнительно 1 масс.% синтетического сверхабсорбирующего волокна из полиакрилата.

Полученные капсулы заполняют с помощью 5,5 мг чувствительной к воде композиции и затем подвергают сварке верхнюю и нижнюю части капсулы друг с другом. Полученные таким образом капсулы хранят открытыми, следовательно, без дальнейшей вторичной упаковки, при температуре 40°С и относительной влажности воздуха 75%. Спустя различные периоды времени ингалируемую долю частиц (массовая доля частиц с аэродинамическим размером менее 5 мкм) измеряют при извлечении с помощью порошкового ингалятора. В качестве порошкового ингалятора используют аппарат типа HandiHaler® (WO-94/28958), ингалируемую долю измеряют с помощью каскадного импактора при скорости потока 39 л/мин.

В результате найдено, что «стабильность при использовании» композиции в капсулах, которые состоят из обычного материала без добавки молекулярного сита, может удлиняться от 1 дня до, по меньшей мере, 9 дней. В качестве «стабильности при использовании» нужно понимать период времени между извлечением капсулы из упаковки (например, блистерная упаковка) и использованием капсулы в процессе ингаляции. В этот период времени капсула должна иметь достаточную стабильность, чтобы защищать содержащееся в ней биологически активное вещество, например, от влаги. Это имеет большое значение в особенности в случае ингаляторов с многократными дозами.

Предлагаемые согласно изобретению капсулы предпочтительно имеют следующий размер:

а) длина основных частей капсул: 22,2±0,46 мм; 20,22±0,46 мм; 20,98±0,46 мм; 18,4±0,46 мм; 16,61±0,46 мм; 15,27±0,46 мм; 13,59±0,46 мм; 12,19±0,46 мм; 9,3±0,46 мм;

b) длина колпачка капсулы: 12,95±0,46 мм; 11,74±0,46 мм; 11,99±0,46 мм; 10,72±0,46 мм; 9,78±0,46 мм; 8,94±0,46 мм; 8,08±0,46 мм; 7,21±0,46 мм; 6,2±0,46 мм;

с) наружный диаметр основных частей капсул: 9,55 мм; 8,18 мм; 7,36 мм; 7,34 мм; 6,63 мм; 6,07 мм; 5,57 мм; 5,05 мм; 4,68 мм;

d) наружный диаметр колпачков капсул: 9,91 мм; 8,53 мм; 7,66 мм; 7,64 мм; 6,91 мм; 6,35 мм; 5,83 мм; 5,32 мм; 4,91 мм;

е) общая длина закрытой капсулы: 26,1±0,3 мм; 23,3±0,3 мм; 24,2±0,3; 21,7±0,3 мм; 19,4±0,3 мм; 18,0±0,3 мм; 15,9±0,3 мм; 14,3±0,3 мм; 11,1±0,3 мм;

f) объемы капсул: 1,37 мл; 0,95 мл; 0,78 мл; 0,50 мл; 0,37 мл; 0,30 мл; 0,21 мл; 0,13 мл.

Ниже изобретение должно поясняться подробнее с помощью чертежей

На фиг.1 представлен самый простой вариант осуществления предлагаемой согласно изобретению капсулы 1 в поперечном сечении. Капсула 1 состоит из колпачка 2 и основной части капсулы 3, которые телескопообразно вставлены друг в друга. Колпачок 2 и основная часть капсулы 3 обладают одинаковой формой и имеют по выпуклой нижней стороне 4.

На фиг.2а представлен в поперечном сечении вариант осуществления, в случае которого на основной части 3 капсулы 1 образован выступ 5, который суживается к закрытому концу основной части капсулы. С ориентированной к открытому концу основной части капсулы стороны находится выступ 5 почти перпендикулярно к основной части капсулы. Таким образом образовавшееся ребро ограничивает область основной части капсулы, по которой колпачок 2 может двигаться телескопообразно.

Другой вариант осуществления представлен на фиг.2b. Поперечное сечение показывает, что этот вариант осуществления отличается от представленного на фиг.2а тем, что толщина стенки колпачка 2, соответственно, основной части капсулы 3 не по всей области выполнена одинаковой, а изменяется на отдельных подобластях. Дополнительно, выпуклые нижние стороны 4 колпачка, соответственно, основной части капсулы имеют по вогнутому изгибу в наивысшей точке.

На фиг.2с и 2d представлены колпачки капсул с выпуклостями на внутренней оболочке 6. На фиг.2е представлен дополнительный вариант выполнения основной части капсулы, который отличается от такового фиг.1, 2а и 2b толщиной стенки.

На фиг.3 представлен вариант осуществления, в случае которого выступ 5 расположен на основной части капсулы почти прямоугольно как к верхней стороне основной части капсулы, так и также к ее нижней стороне.

Вариант осуществления согласно фиг.4 представляет собой дальнейшую разработку варианта осуществления согласно фиг.2а, в случае которого для лучшего закрытия капсулы 1 образовано кольцеобразное углубление, соответственно, выпуклость 6, соответственно, 7 в колпачке 2, соответственно, основной части капсулы 3.

На фиг.5 представлен фронтальный вид варианта осуществления, показанного на фиг.4 в виде поперечного сечения.

На фиг.6 представлен дальнейший вариант изобретения с точечными углублениями 8 и 9 в качестве фронтального вида.

На фиг.7 представлен вариант капсулы 1, в случае которого на основной части капсулы 3 около открытого конца образованы выпуклости 10 и на колпачке 2 около открытого конца образованы отверстия 11 так, что выпуклости 10 при закрытии капсулы западают в отверстия 11.

На фиг.8 представлен вариант осуществления капсулы 1 снаружи, в случае которого на основной части капсулы 3 образованы ребра 12.

Капсулы, которые представлены на фигурах, согласно одному варианту осуществления, можно изготовлять из предлагаемого согласно изобретению материала, особенно из полиэтилена, с обезвоживающим средством. Согласно другому варианту осуществления, капсулу изготовляют из полимера и затем облицовывают на шприц-машине этим материалом. Согласно следующему варианту осуществления, капсулу затем оборачивают или ламинируют с помощью металлической фольги, например, алюминиевой фольги.

В капсуле, согласно изобретению, по меньшей мере, одно полое пространство окружено стенкой. По меньшей мере, часть стенки включает полимерную смесь, которая содержит, по меньшей мере, один адсорбент. Полимерная смесь содержит, по меньшей мере, термопластичный материал, предпочтительно, полиолефин, более предпочтительно, полиэтилен или полипропилен. Адсорбент выбирают из группы, состоящей из силикагелей, цеолитов, алюмосиликатов, молекулярных сит, активного угля, оксидов щелочно-земельных металлов, сульфата кальция. Капсула предназначена для упаковки композиций для ингаляции. Изобретение позволяет удлинять стабильность композиций лекарственного средства. 5 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 ил.

1. Капсула для упаковки композиций для ингаляции, в которой, по меньшей мере, одно полое пространство окружено стенкой, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, часть стенки включает полимерную смесь, которая содержит, по меньшей мере, один адсорбент, где адсорбент способен адсорбировать влагу или другие нежелательные химические компоненты, выбранные из таких как кислород, диоксид углерода, монооксид углерода, амины, альдегиды, эпоксиды и спирты.

2. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что она образуется, по меньшей мере, двумя телескопообразно вставляющимися друг в друга цилиндрообразными отдельными элементами, причем капсула является цельной составной частью готового к употреблению порошкового ингалятора.

3. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, часть стенки преобладающе, по существу или полностью состоит из полимерной смеси с, по меньшей мере, одним адсорбентом.

4. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что полимерная смесь содержит, по меньшей мере, термопластичный материал, выбранный из группы, состоящей из полистирола, полиолефинов, в особенности полиэтилена и полипропилена; полиакрилатов, полиметакрилатов; полиимидов, поликарбонатов, полиэфиросульфонов, полиамидов, сложных полиэфиров и поливинилхлоридов; бутадиенстирольного каучука (SBR), сополимеров типа стирол-этилен-бутадиен-стирол (SEBS), бутилкаучука, этиленпропиленового каучука (EPR), этиленпропиленового каучука с диеновым мономером (EPDM), сополимера этилена и винилацетата (EVA), сополимеров этилена и акрилата или бутадиена и акрилонитрила;
модифицированных малеиновым ангидридом полимеров и сополимеров; и привитых сополимеров.

5. Капсула по п.4, отличающаяся тем, что термопластичный материал включает, по меньшей мере, полиолефин, особенно предпочтительно полиэтилен или полипропилен.

6. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что абсорбент находится в форме частиц, в особенности с максимальным размером частиц менее чем 50 мкм, в особенности менее чем 40 мкм, особенно предпочтительно менее чем 20 мкм.

7. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что толщина стенки капсулы находится в диапазоне значений между примерно 0,05 мм и 2 мм, в особенности между примерно 0,1 мм и 1,1 мм, далее предпочтительно между 0,1 мм и 0,5 мм.

8. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что соотношение размера частиц абсорбента к толщине стенки капсулы составляет между 0,01 и 0,2, в особенности между 0,02 и 0,1.

9. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что адсорбент выбирают из группы, состоящей из силикагелей, цеолитов, осушающих, соответственно, адсорбирующих влагу или воду глин, алюмосиликатов, как цеолиты или бентониты, молекулярных сит, активного угля, оксидов щелочноземельных металлов, сульфата кальция и их смесей.

10. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что адсорбент, который представляет собой, по меньшей мере, обезвоживающее средство, предпочтительно выбирают из силикагеля, алюмосиликатов, как бентониты, молекулярных сит и/или сульфата кальция.

11. Капсула по п.1 или 4, отличающаяся тем, что полимерную смесь, соответственно, термопластичный материал выбирают из группы, состоящей из полимера, получаемого из одного отдельного мономера, сополимера из двух или более мономеров, смеси из двух или более полимеров, получаемых из одного отдельного мономера, смеси из двух или более сополимеров, и смеси из, по меньшей мере, одного полимера, который получают из одного отдельного мономера, и, по меньшей мере, одного сополимера.

12. Капсула по п.1 или 4, отличающаяся тем, что полимерная смесь, соответственно, термопластичный материал представляет собой смесь из, по меньшей мере, одного полимера, получаемого из одного отдельного мономера, и, по меньшей мере, одного сополимера, где, предпочтительно, по меньшей мере, сополимер термопластичного материала имеет общую мономерную единицу с полимером, в особенности смесь из двух сополимеров с, по меньшей мере, одной общей мономерной единицей.

13. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что стенка капсулы из полимерной смеси с, по меньшей мере, одним адсорбентом, имеет, по меньшей мере, зону миграции на, по меньшей мере, поверхности стенки капсулы и внутреннюю область, причем максимальная концентрация адсорбента внутри зоны миграции, по меньшей мере, вдвое выше, чем максимальная концентрация адсорбента во внутренней области.

14. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что стенка капсулы выполнена однородно из полимерной смеси с, по меньшей мере, одним адсорбентом и представляет собой монолитную структуру.

15. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что стенка капсулы выполнена из двух или более слоев, в особенности из двух или трех слоев.

16. Капсула по п.15, отличающаяся тем, что стенка капсулы имеет один внутренний и, по меньшей мере, один лежащий на нем наружный слой, причем внутренний слой образует непосредственную стенку полого пространства капсулы, и причем один из обоих слоев состоит из полимерной смеси с, по меньшей мере, одним адсорбентом, а другой слой - из фармакологически нейтрального материала.

17. Капсула по п.15, отличающаяся тем, что стенка капсулы включает сэндвичевую структуру, в случае которой самый наружный слой образует барьер против влаги, средний слой состоит из полимерной смеси с, по меньшей мере, одним адсорбентом и внутренний слой состоит из фармакологически нейтрального материала.

18. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что полимерная смесь содержит пластификаторы, стабилизаторы, красители или пигменты.

19. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что капсула представляет собой состоящую из двух частей капсулу, имеющую в закрытом состоянии форму цилиндра с округленными закрытыми концами, который образуется за счет основной части капсулы, которую телескопообразно вставляют в колпачок капсулы.

20. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что капсула состоит из основной части капсулы и колпачка капсулы, стенки которых имеют толщину от 0,1 до 0,5 мм.

21. Капсула по п.19 или 20, отличающаяся тем, что стыки между основной частью капсулы и колпачком закрыты путем сварки.

22. Применение полимерной смеси по п.1 для изготовления капсулы.

23. Ингалятор, содержащий, по меньшей мере, одну капсулу по любому из пп.1-21.

24. Вторичное упаковочное средство, содержащее, по меньшей мере, одну капсулу по любому из пп.1-21.

25. Способ высушивания предварительно дозированных количеств пригодных для ингаляции порошков с остаточной влажностью вплоть до 5 мас.% в количествах до 50 мг, предпочтительно до 30 мг, особенно предпочтительно до 15 мг и, в высшей степени предпочтительно до 10 мг, отличающийся тем, что порошок хранится в капсуле по пп.1-21.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что капсула окружена вторичным упаковочным средством.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что вторичное упаковочное средство является влагонепроницаемым.

28. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что вторичное упаковочное средство представляет собой блистер, который, по меньшей мере, частично включает алюминиевую фольгу.