ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СОЕДИНЕНИЯ ОКСАЗОЛА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/424 A61K31/395 A61K45/06 A61P31/06 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что соединения 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленные следующей общей формулой (1), их оптически активные формы и их фармакологически приемлемые соли (далее в данном документе их просто именуют соединениями оксазола (I)) обладают превосходным бактерицидным эффектом против кислотоустойчивых бактерий (Mycobacterium tuberculosis, устойчивых ко многим лекарственным средствам Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий) (JP-A-2004-149527 и WO2005-042542).

где R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу. n представляет целое число из 0-6. R² представляет любую группу из следующих общих формул (A)-(G).

Группа, представленная общей формулой (А), представляет собой

где R³ представляет любую группу из следующих (1)-(6).

(1) фенокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(2) фенил С_1-6 алкокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(3) -NR⁴R⁵ группа, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу и R⁵ представляет фенильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(4) фенил С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(5) фенокси С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце); и

(6) бензофурил С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в бензофурановом кольце);

группа, представленная общей формулой (В), представляет собой

где R⁶ представляет фенильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).

Группа, представленная общей формулой (С), представляет собой

где R⁷ представляет фенил С_2-10 алкенильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) или бифенил С_1-6 алкильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).

Группа, представленная общей формулой (D), представляет собой

где R⁸ представляет фенил С_1-6 алкильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогенамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).

Группа, представленная общей формулой (E), представляет собой

где R⁸ такой, как описано выше.

Группа, представленная общей формулой (F), представляет собой

где R⁸ такой, как описано выше.

Группа, представленная общей формулой (G), представляет собой

где R⁶ такой, как описано выше.

Среди кислотоустойчивых бактерий Mycobacterium tuberculosis человека широко известна, и приблизительно одна треть человечества инфицирована ею. В дополнение Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis и Mycobacterium microti известны как члены группы туберкулезной палочки, наряду с Mycobacterium tuberculosis, и как микобактерии сильно патогенны для людей.

Лечение такого туберкулеза проводят с использованием лекарственных средств, классифицированных как первичное противотуберкулезное лекарственное средство, то есть трех лекарственных средств, включающих антибактериальное лекарственное средство семейства рифамицина (например, рифампицин, рифабутин, рифапентин и т.д.), изониазида и гидрохлорида этамбутола (или стрептомицин), или четырех лекарственных средств, включающих указанные, плюс пиразинамид.

Однако для лечения туберкулеза требуется очень продолжительный период приема лекарственных средств, что приводит к плохому соблюдению режима приема, результатом чего является неудавшееся лечение в значительном числе случаев. При мультилекарственной резистентности болезнетворной Mycobacterium tuberculosis и туберкулезе, вызванном Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью, применяют вторичные противотуберкулезные лекарственные средства, включающие канамицин, энвиомицин, капреомицин, парааминосалициловую кислоту, циклосерин, тиоацетазон; хинолоновые антибактериальные лекарственные средства, включающие офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин и т.д., благодаря их эффективности in vitro, и макролидные антибактериальные лекарственные средства, включающие кларитромицин и азитромицин и т.д. Они, однако, имеют сильные побочные эффекты и низкую результативность.

Более того, для первичных противотуберкулезных лекарственных средств описаны следующие побочные эффекты: гепатопатия, полный синдром, лекарственная аллергия, несовместимость с другими лекарственными средствами из-за ферментативной индукции, связанной с P450, для рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств; периферическая невропатия, проявление тяжелой гепатопатии при сопутствующем применении рифампицина с изониазидом; ухудшение зрения из-за расстройства зрительного нерва при приеме гидрохлорида этамбутола; ухудшенная слуховая способность из-за расстройства 8-го церебрального нерва стрептомицином; гепатопатия, приступ подагры, связанный с повышенным уровнем мочевой кислоты, и рвота и т.д. для пиразинамида (A Clinician's Guide To Тuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams & Wilkins, напечатано в USA, ISBN Q-7817-1749-3; Kekkaku 2-е издание (1992), Humiyuki Kоse и Takahide Izumi, Igakushoin; Kekkaku Vol.74: 77-82 (1999)).

В действительности, есть сообщение о том, что случаи, где стандартная химиотерапия не может быть проведена из-за указанных побочных эффектов, составляют 70% случаев прерванного лечения (около 23%, 52 случая) от общего числа случаев. (228 исследованных стационарных случаев в целом). (Kekkaku Vol.74: 77-82 (1999)).

В частности, известно, что наиболее часто развивается побочный эффект гепатотоксичности, который является распространенным для рифамицина и родственного антибактериального лекарственного средства, изониазида и пиразинамида, из пяти описанных выше лекарственных средств, совместно на первой линии. С другой стороны, Mycobacterium tuberculosis, которая обнаруживает резистентность к противотуберкулезным лекарственным средствам и приобретает мультилекарственную резистентность, становится более распростаненной, делая лечение более трудным.

Согласно исследованию WHO (1996-1999) заявлено, что среди Mycobacterium tuberculosis, изолированных в мировой практике, относительная доля бактерий, которые показали резистентность к какому-либо из существующих противотуберкулезных лекарственных средств, достигает 19%, и доля тех, которые показали мультилекарственную резистентность, составляет 5,1%. Число носителей, которые заражены такими Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью, предположительно достигло 60 миллионов в мире, и дальнейшее распространение Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью в будущем вызывает беспокойство (April 2001, как приложение к журналу Tuberculosis, the "Scientific Blueprint for TB drug development").

Кроме того, сообщается, что масса случаев смерти больных СПИД вызвана туберкулезом и что число людей, зараженных одновременно туберкулезом и ВИЧ, достигло 10,7 миллионов в 1997 году (Global Alliance for TB drug development). К тому же предполагается, что смешанная инфекция приводит к более высокому риску начала туберкулеза, по меньшей мере 30-кратному, чем в иных случаях.

Дополнительно, бактерии, известные как патогенные для людей, включают Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare, которые вызывают в последнее время распространение болезни MAC (болезнь, вызываемая комплесом Mycobacterium, avium-intracellulare), и другие атипические кислотоустойчивые бактерии, такие как Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium aurum.

В настоящее время уменьшен недостаток подающих надежды терапевтических средств против указанных вызываемых атипическими кислотоустойчивыми бактериями болезней и в данном случае первичные противотуберкулезные лекарственные средства, такие как рифамицин и родственные антибактериальные лекарственные средства, изониазид, этамбутол, стрептомицин и пиразинамид, и общеприняты терапевтические средства против микроорганизмов, включая хинолоновые антибактериальные лекарственные средства или антибиотики применяют в комбинации.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При лечении болезни, вызываемой кислотоустойчивыми бактериями, однако, требуется более длительное применение лекарственных средств по сравнению с инфекционными болезнями, вызываемыми общераспространенными бактериями, и были сообщения о случаях затруднения излечения и смерти. Для того чтобы разрешить такую ситуацию, желательна разработка лекарственных средств, которые имели бы более высокую эффективность.

В результате широкого исследования для решения указанной задачи обнаружено, что цель может быть достигнута применением одного или нескольких лекарственных средств, выбранных из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфаниламидных лекарственных средств и анти-ВИЧ лекарственных средств, в комбинации, по меньшей мере, с одним, выбранным из группы, состоящей из соединений оксазола (I), описанных выше. К тому же измерение антибактериальной активности соединений оксазола (I) против Mycobacterium tuberculosis показало, что они проявляют более выраженный сильный антибактериальный эффект за более короткое время, и эффект сохраняется в течение продолжительного периода. Следовательно, найдено, что клиническая терапия на основе периодического введения может быть осуществлена на практике.

Данное изобретение совершено на основе полученных данных.

Изобретение предпочтительно относится к противотуберкулезным терапевтическим средствам, показанным в пунктах 1-17, лекарственным средствам для лечения туберкулеза, показанным в пункте 18, и наборам для лечения туберкулеза, показанным в пунктах 24-30.

Пункт 1. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство, содержащее:

(I) по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), описанной выше, его оптически активные формы и его фармакологически приемлемые соли, и

(II) по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфамидных лекарственных средств и лекарственных средств против ВИЧ.

Пункт 2. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств и хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 3. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.2, в котором лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и лекарственное средство, выбранное из вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей.

Пункт 4. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.2, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств.

Пункт 5. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.4, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации (i), по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii), по меньшей мере, одно выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.

Пункт 6. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.5, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации (i) по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) пиразинамид.

Пункт 7. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.4, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации

(i) по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств,

пиразинамид, и

по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина.

Пункт 8. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство в соответствии с любым из пп.3-7, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.

Пункт 9. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.8, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой рифампицин.

Пункт 10. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 11. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.10, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.

Пункт 12. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.10, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из лекарственных средств (II), содержит в комбинации, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов и, по меньшей мере, одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство.

Пункт 13. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.12, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных терапевтических лекарственных средств, содержит в комбинации (i) любое средство из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii), по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.

Пункт 14. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.13, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных терапевтических лекарственных средств, содержит в комбинации (i), по меньшей мере, одно средство из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) пиразинамид.

Пункт 15. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.14, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации

(i) по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств,

(ii) пиразинамид, и

(iii) по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина.

Пункт 16. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство в соответствии с любым из пп.13-15, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.

Пункт 17. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.16, в котором, по меньшей мере, одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой рифампицин.

Пункт 18. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственные средства (II) представляют собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из макролидных антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 19. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.18, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из макролидных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина и их гидратов.

Пункт 20. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из сульфамидных лекарственных средств.

Пункт 21. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.20, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из сульфамидных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из сульфаметизола, сульфизоксазола, сульфамонометоксина, сульфадиметоксина, сульфаметизола, салазосульфапиридина, сульфадиазина и их солей.

Пункт 22. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из лекарственных средств против ВИЧ.

Пункт 23. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.22, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из лекарственных средств против ВИЧ, представляет собой (а) ингибитор обратной транскриптазы на основе нуклеиновой кислоты, (b) ингибитор обратной транскриптазы на основе не-нуклеиновой кислоты или (с) ингибитор протеазы.

Пункт 24. Лекарственное средство для дозирования в интервале 48 часов или более, в котором лекарственное средство содержит, по меньшей мере, одно соединение в качестве активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из: соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей.

Пункт 25. Набор для лечения туберкулеза, в котором набор содержит лекарственное средство по п.24 и, по меньшей мере, одно лекарственное средство (II), выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфамидных антибактериальных лекарственных средств и лекарственных средств против ВИЧ и, где набор применяют для дозирования лекарственного средства и лекарственных средств в интервале 48 часов или более.

Пункт 26. Набор по п.25, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств и хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 27. Набор по п.26, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и вторичные противотуберкулезные лекарственные средства представляют собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей, и, по меньшей мере, одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.

Пункт 28. Набор по п.27, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.

Пункт 29. Набор по п.28, в котором лекарственное средство (средства) (II) содержат в комбинации, по меньшей мере, одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из групп, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и, по меньшей мере, одно хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.

Пункт 30. Набор в соответствии с любым из пп.27-29, в котором, по меньшей мере, одно средство, выбранное из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1-1 представляет собой диаграмму, представляющую результаты эксперимента in vivo для комбинированного эффекта соединений оксазола (I) с другими лекарственными средствами.

Фиг. 1-2 представляет собой диаграмму, представляющую результаты эксперимента in vivo для комбинированного эффекта соединений оксазола (I) с другими лекарственными средствами.

Фиг. 2 представляет собой диаграмму, представляющую эффект соединений оксазола (I) на внутриклеточные паразитические туберкулезные микобактерии.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения оксазола (I), используемые в противотуберкулезных терапевтических лекарственных средствах настоящего изобретения, представляют собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), описанной выше (где R¹-R⁸ и n такие, как описано выше), их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей,

где С_1-6 алкильная группа может включать линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, более конкретно, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу.

Атом галогена может включать атомы фтора, хлора, брома и йода.

Необязательно галогензамещенная С_1-6 алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, определенную выше, или алкильную группу, замещенную 1-7 атомами галогена, и примеры могут включать: метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, бромметильную группу, дибромметильную группу, дихлорфторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, гептафторпропильную группу, гептафторизопропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-бромпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 4,4,4,3,3-пентафторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, 2-хлорбутильную группу, 5,5,5-трифторпентильную группу, 5-хлорпентильную группу, 6,6,6- трифторгексильную группу и 6-хлоргексильную группу.

С_1-6 алкокси группа представляет собой группу, состоящую из С_1-6 алкильной группы, определенной выше, и атома кислорода, и примеры могут включать: метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, втор-бутокси группу, н-пентокси группу, неопентокси группу, н-гексилокси группу, изогексилокси группу, 3-метилпентокси группу.

Необязательно галогензамещенная С_1-6 алкокси группа представляет собой С_1-6 алкокси группу, определенную выше, или алкокси группу, замещенную 1-7 атомами галогена, и примеры могут включать: метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, втор-бутокси группу, н-пентокси группу, неопентокси группу, н-гексилокси группу, изогексилокси группу, 3-метилпентокси группу, фторметокси группу, дифторметокси группу, трифторметокси группу, хлорметокси группу, дихлорметокси группу, трихлорметокси группу, бромметокси группу, дибромметокси группу, дихлорфторметокси группу, 2,2,2-трифторэтокси группу, пентафторэтокси группу, 2-хлорэтокси группу, 3,3,3-трифторпропокси группу, гептафторпропокси группу, гептафторизопропокси группу, 3-хлорпропокси группу, 2-хлорпропокси группу, 3-бромпропокси группу, 4,4,4-трифторбутокси группу, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси группу, 4-хлорбутокси группу, 4-бромбутокси группу, 2-хлорбутокси группу, 5,5,5-трифторпентокси группу, 5-хлорпентокси группу, 6,6,6- трифторгексилокси группу и 6-хлоргексилокси группу.

Фенокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например, фенокси группу, 2-хлорфенокси группу, 2,3-дихлорфенокси группу, 3,4- дихлорфенокси группу, 3,5-дихлорфенокси группу, 2,6-дихлорфенокси группу, 2,4-дихлорфенокси группу, 2,5-дихлорфенокси группу, 2,4,6-трихлорфенокси группу, 2-фторфенокси группу, 2,3-дифторфенокси группу, 3,4-дифторфенокси группу, 3,5-дифторфенокси группу, 2,6-дифторфенокси группу, 2,4-дифторфенокси группу, 2,5-дифторфенокси группу, 2,4,6-трифторфенокси группу, 2-бромфенокси группу, 2,3-дибромфенокси группу, 3,4-дибромфенокси группу, 3,5-дибромфенокси группу, 2,6-дибромфенокси группу, 2,4-дибромфенокси группу, 2,5-дибромфенокси группу, 2,4,6-трибромфенокси группу, 2-метилфенокси группу, 2,3-диметилфенокси группу, 3,4-диметилфенокси группу, 3,5-диметилфенокси группу, 2,6-диметилфенокси группу, 2,4-диметилфенокси группу, 2,5-диметилфенокси группу, 2,4,6-триметилфенокси группу, 3,5-дитрифторметилфенокси группу, 2,4,6-трифторметилфенокси группу, 2-трифторметилфенокси группу, 3-трифторметилфенокси группу, 4-трифторметилфенокси группу, 2-трифторметоксифенокси группу, 3-трифторметоксифенокси группу, 4-трифторметоксифенокси группу, 3-метоксифенокси группу, 2,3-диметоксифенокси группу, 3,4-диметоксифенокси группу, 3,5-диметоксифенокси группу, 2,6-диметоксифенокси группу, 2,4-диметоксифенокси группу, 2,5-диметоксифенокси группу, 2,4,6-триметоксифенокси группу, 2,6-дитрифторметоксифенокси группу, 2,3,4-трифторметоксифенокси группу и 2-трифторметил-3-трифторметоксифенокси группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы могут быть замещены в фенильном кольце).

Фенил С_1-6 алкокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: бензилокси группу, 1-фенилэтокси группу, 2-фенилэтокси группу, 3-фенилпропокси группу, 2-фенилпропокси группу, 4-фенилбутокси группу, 5-фенилпентилокси группу, 4-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси группу, 2-хлорбензилокси группу, 2,3-дихлорбензилокси группу, 3,4-дихлорбензилокси группу, 3,5-дихлорбензилокси группу, 2,6-дихлорбензилокси группу, 2,4-дихлорбензилокси группу, 2,5-дихлорбензилокси группу, 2,4,6-трихлорбензилокси группу, 2-фторбензилокси группу, 2,3-дифторбензилокси группу, 3,4-дифторбензилокси группу, 3,5-дифторбензилокси группу, 2,6-дифторбензилокси группу, 2,4-дифторбензилокси группу, 2,5-дифторбензилокси группу, 2,4,6-трифторбензилокси группу, 2-бромбензилокси группу, 2,3-дибромбензилокси группу, 3,4-дибромбензилокси группу, 3,5-дибромбензилокси группу, 2,6-дибромбензилокси группу, 2,4-дибромбензилокси группу, 2,5-дибромбензилокси группу, 2,4,6-трибромбензилокси группу, 2-метилбензилокси группу, 2,3-диметилбензилокси группу, 3,4-диметилбензилокси группу, 3,5-диметилбензилокси группу, 2,6-диметилбензилокси группу, 2,4-диметилбензилокси группу, 2,5-диметилбензилокси группу, 2,4,6-триметилбензилокси группу, 3,5-дитрифторметилбензилокси группу, 2,4,6-трифторметилбензилокси группу, 2-трифторметилбензилокси группу, 3-трифторметилбензилокси группу, 4-трифторметилбензилокси группу, 2-трифторметоксибензилокси группу, 3-трифторметоксибензилокси группу, 4-трифторметоксибензилокси группу, 3-метоксибензилокси группу, 2,3-диметоксибензилокси группу, 3,4-диметоксибензилокси группу, 3,5-диметоксибензилокси группу, 2,6-диметоксибензилокси группу, 2,4-диметоксибензилокси группу, 2,5-диметоксибензилокси группу, 2,4,6-триметоксибензилокси группу, 2,6-дитрифторметоксибензилокси группу, 2,3,4-трифторметоксибензилокси группу, 1-(2-хлорфенил)этокси группу, 1-(3-хлорфенил)этокси группу, 1-(4-хлорфенил)этокси группу, 2-(2-хлорфенил)этокси группу, 2-(3-хлорфенил)этокси группу, 2-(4-хлорфенил)этокси группу, 1-(2-фторфенил)этокси группу, 1-(3-фторфенил)этокси группу, 1-(4-фторфенил)этокси группу, 2-(2-фторфенил)этокси группу, 2-(3-фторфенил)этокси группу, 2-(4-фторфенил)этокси группу, 1-(2-бромфенил)этокси группу, 1-(3-бромфенил)этокси группу, 1-(4-бромфенил)этокси группу, 2-(2-бромфенил)этокси группу, 2-(3-бромфенил)этокси группу, 2-(4-бромфенил)этокси группу, 1-(2-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(3-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(4-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(2-трифторметоксифенил)этокси группу, 1-(3-трифторметоксифенил)этокси группу, 1-(4-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(2-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(3-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(4-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(2-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(3-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(4-трифторметоксифенил)этокси группу, 3-(2-хлорфенил)пропокси группу, 3-(3-хлорфенил)пропокси группу, 3-(4-хлорфенил)пропокси группу, 3-(2-фторфенил)пропокси группу, 3-(3-фторфенил)пропокси группу, 3-(4-фторфенил)пропокси группу, 3-(2-бромфенил)пропокси группу, 3-(3-бромфенил)пропокси группу, 3-(4-бромфенил)пропокси группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(3-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(4-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(3-трифторметоксифенил)пропокси группу, 3-(4-трифторметоксифенил)пропокси группу, 4-(3-хлорфенил)бутокси группу, 4-(3-фторфенил)бутокси группу, 4-(3-бромфенил)бутокси группу, 4-(3-трифторметилфенил)бутокси группу, 5-(4-хлорфенил)пентилокси группу, 4-(4-хлорфенил)пентилокси группу, 5-(4-фторфенил)пентилокси группу, 4-(4-фторфенил)пентилокси группу, 5-(4-бромфенил)пентилокси группу, 4-(4-бромфенил)пентилокси группу, 5-(4-трифторметилфенил)пентилокси группу, 4-(4-трифторметилфенил)пентилокси группу, 4-(4-трифторметоксифенил)пентилокси группу, 6-(3-хлорфенил)гексилокси группу, 6-(4-хлорфенил)гексилокси группу, 6-(3-фторфенил)гексилокси группу, 6-(4-фторфенил)гексилокси группу, 6-(3-бромфенил)гексилокси группу, 6-(4-бромфенил)гексилокси группу, 6-(3-трифторметилфенил)гексилокси группу, 6-(4-трифторметоксифенил)гексилокси группу и 2 трифторметил-3-трифторметоксибензилокси группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце).

Фенильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: фенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,4,6-трихлорфенильную группу, 2-фторфенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,5 дифторфенильную группу, 2,4,6-трифторфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 3,4-дибромфенильную группу, 3,5-дибромфенильную группу, 2,6-дибромфенильную группу, 2,4-дибромфенильную группу, 2,5-дибромфенильную группу, 2,4,6-трибромфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 2,3-диметилфенильную группу, 3,4-диметилфенильную группу, 3,5-диметилфенильную группу, 2,6-диметилфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу, 2,5-диметилфенильную группу, 2,4,6-триметилфенильную группу, 3,5-дитрифторметилфенильную группу, 2,4,6-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметоксифенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2,3-диметоксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 2,6-диметоксифенильную группу, 2,4-диметоксифенильную группу, 2,5-диметоксифенильную группу, 2,4,6-триметоксифенильную группу, 2,6-дитрифторметоксифенильную группу, 2,3,4-трифторметоксифенильную группу и 2-трифторметил-3-трифторметоксифенильную группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце).

Фенил С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: бензильную группу, 1-фенэтильную группу, 2-фенэтильную группу, 3-фенилпропильную группу, 2-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 4-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 2-хлорбензильную группу, 2,3-дихлорбензильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 3,5-дихлорбензильную группу, 2,6-дихлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, 2,5-дихлорбензильную группу, 2,4,6-трихлорбензильную группу, 2-фторбензильную группу, 2,3-дифторбензильную группу, 3,4-дифторбензильную группу, 3,5-дифторбензильную группу, 2,6-дифторбензильную группу, 2,4-дифторбензильную группу, 2,5-дифторбензильную группу, 2,4,6-трифторбензильную группу, 2-бромбензильную группу, 2,3-дибромбензильную группу, 3,4-дибромбензильную группу, 3,5-дибромбензильную группу, 2,6-дибромбензильную группу, 2,4-дибромбензильную группу, 2,5-дибромбензильную группу, 2,4,6-трибромбензильную группу, 2-метилбензильную группу, 2,3-диметилбензильную группу, 3,4-диметилбензильную группу, 3,5-диметилбензильную группу, 2,6-диметилбензильную группу, 2,4-диметилбензильную группу, 2,5-диметилбензильную группу, 2,4,6-триметилбензильную группу, 3,5-дитрифторметилбензильную группу, 2,4,6-трифторметилбензильную группу, 2-трифторметилбензильную группу, 3-трифторметилбензильную группу, 4-трифторметилбензильную группу, 2-трифторметоксибензильную группу, 3-трифторметоксибензильную группу, 4-трифторметоксибензильную группу, 3-метоксибензильную группу, 2,3-диметоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 3,5-диметоксибензильную группу, 2,6-диметоксибензильную группу, 2,4-диметоксибензильную группу, 2,5-диметоксибензильную группу, 2,4,6-триметоксибензильную группу, 2,6-дитрифторметоксибензильную группу, 2,3,4-трифторметоксибензильную группу, 1-(2-хлорфенил)этильную группу, 1-(3-хлорфенил)этильную группу, 1-(4-хлорфенил)этильную группу, 2-(2-хлорфенил)этильную группу, 2-(3-хлорфенил)этильную группу, 2-(4-хлорфенил)этильную группу, 1-(2-фторфенил)этильную группу, 1-(3-фторфенил)этильную группу, 1-(4-фторфенил)этильную группу, 2-(2-фторфенил)этильную группу, 2-(3-фторфенил)этильную группу, 2-(4-фторфенил)этильную группу, 1-(2-бромфенил)этильную группу, 1-(3-бромфенил)этильную группу, 1-(4-бромфенил)этильную группу, 2-(2-бромфенил)этильную группу, 2-(3-бромфенил)этильную группу, 2-(4-бромфенил)этильную группу, 1-(2-трифторметилфенил)этильную группу, 1-(3-трифторметилфенил)этильную группу, 1-(4-трифторметилфенил)этильную группу, 1-(2-трифторметоксифенил)этильную группу, 1-(3-трифторметоксифенил)этильную группу, 1-(4-трифторметоксифенил)этильную группу, 2-(2-трифторметилфенил)этильную группу, 2-(3-трифторметилфенил)этильную группу, 2-(4-трифторметилфенил)этильную группу, 2-(2-трифторметоксифенил)этильную группу, 2-(3-трифторметоксифенил)этильную группу, 2-(4-трифторметоксифенил)этильную группу, 3-(2-хлорфенил)пропильную группу, 3-(3-хлорфенил)пропильную группу, 3-(4-хлорфенил)пропильную группу, 3-(2-фторфенил)пропильную группу, 3-(3-фторфенил)пропильную группу, 3-(4-фторфенил)пропильную группу, 3-(2-бромфенил)пропильную группу, 3-(3-бромфенил)пропильную группу, 3-(4-бромфенил)пропильную группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропильную группу, 3-(3-трифторметилфенил)пропильную группу, 3-(4-трифторметилфенил)пропильную группу, 3-(2-трифторметоксифенил)пропильную группу, 3-(3-трифторметоксифенил)пропильную группу, 3-(4-трифторметоксифенил)пропильную группу, 4-(3-хлорфенил)бутильную группу, 4-(3-фторфенил)бутильную группу, 4-(3-бромфенил)бутильную группу, 4-(3-трифторметилфенил)бутильную группу, 5-(4-хлорфенил)пентильную группу, 4-(4-хлорфенил)пентильную группу, 5-(4-фторфенил)пентильную группу, 4-(4-фторфенил)пентильную группу, 5-(4-бромфенил)пентильную группу, 4-(4-бромфенил)пентильную группу, 5-(4-трифторметилфенил)пентильную группу, 4-(4-трифторметилфенил)пентильную группу, 4-(4-трифторметоксифенил)пентильную группу, 6-(3-хлорфенил)гексильную группу, 6-(3-хлорфенил)гексильную группу, 6-(4-хлорфенил)гексильную группу, 6-(3-фторфенил)гексильную группу, 6-(4-хлорфенил)гексильную группу, 6-(3-бромфенил)гексильную группу, 6-(4-бромфенил)гексильную группу, 6-(3-трифторметилфенил)гексильную группу, 6-(4-трифторметилфенил)гексильную группу, 6-(4-трифторметоксифенил)гексильную группу и 2-трифторметил-3-трифторметоксибензильную группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце).

Фенокси С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) представляет собой группу, состоящую из фенокси группы, незамещенной или замещенной 1-5, предпочтительно 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы и галогена, как определено выше, и С_1-6 алкильной группы, и может включать, например: феноксиметильную группу, 2-феноксиэтильную группу, 3-феноксипропильную группу, 4-феноксибутильную группу, 5-феноксипентильную группу, 6-феноксигексильную группу, 4-фторфеноксиметильную группу, 2-фтор-4-бромфеноксиметильную группу, 4-хлор-3-фторфеноксиметильную группу, 2,3,4-трихлорфеноксиметильную группу, 3,4,5-трихлорфеноксиметильную группу, 2,4,6-трихлорфеноксиметильную группу, 4-изопропилфеноксиметильную группу, 4-н-бутилфеноксиметильную группу, 4-метилфеноксиметильную группу, 2-метилфеноксиметильную группу, 3-метилфеноксиметильную группу, 2,4-диметилфеноксиметильную группу, 2,3-диметилфеноксиметильную группу, 2,6-диметилфеноксиметильную группу, 3,5-диметилфеноксиметильную группу, 2,5-диметилфеноксиметильную группу, 2,4,6-триметилфеноксиметильную группу, 3,5-дитрифторметилфеноксиметильную группу, 2,3,4,5,6-пентафторфеноксиметильную группу, 4-изопропоксифеноксиметильную группу, 4-н-бутоксифеноксиметильную группу, 4-метоксифеноксиметильную группу, 2-метоксифеноксиметильную группу, 3-метоксифеноксиметильную группу, 2,4-диметоксифеноксиметильную группу, 2,3-диметоксифеноксиметильную группу, 2,6-диметоксифеноксиметильную группу, 3,5-диметоксифеноксиметильную группу, 2,5-диметоксифеноксиметильную группу, 2,4,6-триметоксифеноксиметильную группу, 3,5-дитрифторметоксифеноксиметильную группу, 2-изопропоксифеноксиметильную группу, 3-хлор-4-метоксифеноксиметильную группу, 2-хлор-4-трифторметоксифеноксиметильную группу, 3-метил-4-фторфеноксиметильную группу, 4-бром-3-трифторметилфеноксиметильную группу, 2-(4-фторфенокси)этильную группу, 3-(4-фторфенокси)пропильную группу, 4-(4-фторфенокси)бутильную группу, 5-(4-фторфенокси)пентильную группу, 6-(4-фторфенокси)гексильную группу, 4-хлорфеноксиметильную группу, 2-(4-хлорфенокси)этильную группу, 3-(4-хлорфенокси)пропильную группу, 4-(4-хлорфенокси)бутильную группу, 5-(4-хлорфенокси)пентильную группу, 6-(4-хлорфенокси)гексильную группу, 4-метилфеноксиметильную группу, 2-(4-метилфенокси)этильную группу, 3-(4-метилфенокси)пропильную группу, 4-(4-метилфенокси)бутильную группу, 5-(4-метилфенокси)пентильную группу, 6-(4-метилфенокси)гексильную группу, 4-трифторметилфеноксиметильную группу, 2-(4-трифторметилфенокси)этильную группу, 3-(4-трифторметилфенокси)пропильную группу, 4-(4-трифторметилфенокси)бутильную группу, 5-(4-трифторметилфенокси)пентильную группу, 6-(4-трифторметилфенокси)гексильную группу, 4-трифторметоксифеноксиметильную группу, 2-(4-трифторметоксифенокси)этильную группу, 3-(4-трифторметоксифенокси)пропильную группу, 4-(4-трифторметоксифенокси)бутильную группу, 5-(4-трифторметоксифенокси)пентильную группу, 6-(4-трифторметоксифенокси)гексильную группу, 2-(4-метоксифенокси)этильную группу, 3-(4-метоксифенокси)пропильную группу, 4-(4-метоксифенокси)пентильную группу и 6-(4-метоксифенокси)гексильную группу.

Бензофурил С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в бензофурановом кольце) может включать, например: бензофурил С_1-6 алкильную группу (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в бензофурановом кольце), в котором алкильный фрагмент представляет собой С_1-6 линейную или разветвленную алкильную группу, такую как [(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]метильную группу, 1-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]бутильную группу, 5-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пентильную группу, 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пентильную группу, 6-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]гексильную группу, 2-хлор-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-дихлор-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-фтор-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-дифтор-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-бром-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-дибром-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-метил-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]пропильную группу, 1,1-диметил-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурил]этильную группу, 2-трифторметил-(3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 5-трифторметил-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 4-метил-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4-диметил(3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4,6-триметил-(3-, 5- или 7)бензофурилметильную группу, 4-трифторметил-(2-, 3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 6-трифторметил-(2-, 3-, 4-, 5- или 7-)бензофурилметильную группу, 2-метокси-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурил]пропильную группу, 1,1-диметокси-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7)бензофурил]этильную группу, 2-трифторметокси-(3-, 4-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 5-трифторметокси-(2-, 3-, 4-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 4-метокси-(2-, 3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4-диметокси-(3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу, 2,4,6-триметокси-(3-, 5-, или 7-)бензофурилметильную группу, 4-трифторметокси-(2-, 3-, 5-, 6- или 7-)бензофурилметильную группу и 6-трифторметокси-(2-, 3-, 4-, 5- или 7-)бензофурилметильную группу.

Фенил С_2-10 алкенильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) включает как транс, так и цис формы и 1-5, предпочтительно, 1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце, которое составляет фенил С_2-10 алкенильную группу. Примеры такой фенил С_2-10 алкенильной группы могут включать, например: 3-фенил-2-пропенильную группу (общепринятое название: циннамильная группа), 4-фенил-2-бутенильную группу, 4-фенил-3-бутенильную группу, 5-фенил-4-пентенильную группу, 5-фенил-3-пентенильную группу, 6-фенил-5-гексенильную группу, 6-фенил-4-гексенильную группу, 6-фенил-3-гексенильную группу, 4-фенил-1,3-бутадиенильную группу, 6-фенил-1,3,5-гексатриенильную группу, 2-н-пентил-3-фенил-2-пропенильную группу, 9-фенил-2-ноненильную группу, 10-фенил-2-деценильную группу, 8-фенил-1,3-октадиенильную группу, 9-фенил-1,3,5-нонатриенильную группу, 10-фенил-2,4,6-декатриенильную группу, 3-(2-хлорфенил)-2-пропенильную группу, 4-(3-фторфенил)-2-бутенильную группу, 4-(4-бромфенил)-3-бутенильную группу, 5-(3-хлорфенил)-4-пентенильную группу, 5-(4-фторфенил)-3-пентенильную группу, 6-(2-бромфенил)-5-гексенильную группу, 6-(4-хлорфенил)-4-гексенильную группу, 6-(2-фторфенил)-3-гексенильную группу, 4-(2-хлорфенил)-1,3-бутадиенильную группу, 6-(3-фторфенил)-1,3,5-гексатриенильную группу, 2-н-пентил-3-(3-бромфенил)-2-пропенильную группу, 9-(3-хлорфенил)-2-ноненильную группу, 10-(4-фторфенил)-2-деценильную группу, 8-(4-бромфенил)-1,3-октадиенильную группу, 9-(4-хлорфенил)-1,3,5-нонатриенильную группу, 10-(2-фторфенил)-2,4,6-декатриенильную группу, 3-(2-метилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,3-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,4-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,5-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,6-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,5-диметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4,6-триметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,5-дитрифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4,6-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(3-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 3-(2-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3-метоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,3-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,4-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(3,5-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,6-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,5-диметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,4,6-триметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,6-дитрифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2,3,4-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 3-(2-трифторметил-3-трифторметоксифенил)-2-пропенильную группу, 4-(3-трифторметилфенил)-2-бутенильную группу, 4-(4-трифторметилфенил)-3-бутенильную группу, 5-(3-трифторметилфенил)-4-пентенильную группу, 5-(4-трифторметилфенил)-3-пентенильную группу, 6-(2-трифторметилфенил)-5-гексенильную группу, 6-(4-трифторметилфенил)-4-гексенильную группу, 6-(2-трифторметилфенил)-3-гексенильную группу, 4-(2-трифторметилфенил)-1,3-бутадиенильную группу, 6-(3-трифторметилфенил)-1,3,5-гексатриенильную группу, 2-н-пентил-3-(3-трифторметилфенил)-2-пропенильную группу, 9-(3-трифторметилфенил)-2-ноненильную группу, 10-(4-трифторметилфенил)-2-деценильную группу, 8-(4-трифторметилфенил)-1,3-октадиенильную группу, 9-(4-трифторметилфенил)-1,3,5-нонатриен и 10-(2-трифторметилфенил)-2,4,6-декатриенильную группу. Они все представляют собой алкенильную группу, в которой 1-2 фенильные группы замещены по С_2-10 алкенильной группе 2-10 атомами углерода и 1-3 двойными связями (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).

Бифенил С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например, бифенил С_1-6 алкильную группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, могут быть замещены в фенильном кольце) такую как 4-бифенилметильную группу, 1-(4-бифенил)этильную группу, 2-(4-бифенил)этильную группу, 3-(4-бифенил)пропильную группу, 2-(4-бифенил)пропильную группу, 4-(4-бифенил)бутильную группу, 5-(4-бифенил)пентильную группу, 4-(4-бифенил)пентильную группу, 6-(4-бифенил)гексильную группу, 2'-хлор-4-бифенилметильную группу, 2',3'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 3',4'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',4'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',5'-дихлор-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трихлор-4-бифенилметильную группу, 2'-фтор-4-бифенилметильную группу, 2',3'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 3',4'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',4'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',5'-дифтор-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трифтор-4-бифенилметильную группу, 2'-бром-4-бифенилметильную группу, 2',3'-дибром-4-бифенилметильную группу, 3',4'-дибром-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',4'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',5'-дибром-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трибром-4-бифенилметильную группу, 2'-метил-4-бифенилметильную группу, 2',3'-диметил-4-бифенилметильную группу, 3',4'-диметил-4-бифенилметильную группу, 3',5'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',6'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',4'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',5'-диметил-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-триметил-4-бифенилметильную группу, 3',5'-дитрифторметил-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 2'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 3'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 4'-трифторметил-4-бифенилметильную группу, 2'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 3'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 4'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 3'-метокси-4-бифенилметильную группу, 2',3'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 3',4'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 3',5'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',6'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',4'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',5'-диметокси-4-бифенилметильную группу, 2',4',6'-триметокси-4-бифенилметильную группу, 2',6'-дитрифторметокси-4-бифенилметильную группу, 2',3',4'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу, 1-(2'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-хлор-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-фтор-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-бром-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-бром-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-бром-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-бром-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 1-(2'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 1-(3'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 1-(4'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-трифторметил-4-бифенил)этильную группу, 2-(2'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 2-(3'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 2-(4'-трифторметокси-4-бифенил)этильную группу, 3-(2'-хлор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-хлор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-хлор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-фтор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-фтор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-фтор-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-бром-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-бром-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-бром-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(2'-трифторметил-4-бифенил)пропильную группу, 3-(3'-трифторметокси-4-бифенил)пропильную группу, 3-(4'-трифторметокси-4-бифенил)пропильную группу, 4-(3'-хлор-4-бифенил)бутильную группу, 4-(3'-фтор-4-бифенил)бутильную группу, 4-(3'-бром-4-бифенил)бутильную группу, 4-(3'-трифторметил-4-бифенил)бутильную группу, 5-(4'-хлор-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-хлор-4-бифенил)пентильную группу, 5-(4'-фтор-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-фтор-4-бифенил)пентильную группу, 5-(4'-бром-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-бром-4-бифенил)пентильную группу, 5-(4'-трифторметил-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-трифторметил-4-бифенил)пентильную группу, 4-(4'-трифторметокси-4-бифенил)пентильную группу, 6-(3'-хлор-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-хлор-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-фтор-4-бифенил)гексильную группу, 6-(3'-бром-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-бром-4-бифенил)гексильную группу, 6-(3'-трифторметил-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-трифторметил-4-бифенил)гексильную группу, 6-(4'-трифторметокси-4-бифенил)гексильную группу и 2'-трифторметил-3'-трифторметокси-4-бифенилметильную группу.

Соединения оксазола, представленные общей формулой (1), включают, например, следующие соединения:

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (A-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (A-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (A-RS)”)

3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил (R)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (далее в данном описании именуемый как “соединение (В-R)”)

3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил (S)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (далее в данном описании именуемый как “соединение (В-S)”)

3-(4-трифторметилфенил)-2-пропенил (RS)-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (далее в данном описании именуемый как “соединение (В-RS)”)

(R)-2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (C-R)”)

(S)-2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (C-S)”)

(RS)-2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (C-RS)”)

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (D-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (D-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (D-RS)”)

(R)-2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (E-R)”)

(S)-2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (E-S)”)

(RS)-2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (E-RS)”)

(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (F-R)”)

(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (F-S)”)

(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (F-RS)”)

(R)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензотиазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (G-R)”)

(S)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензотиазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (G-S)”)

(RS)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензотиазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (G-RS)”)

(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (H-R)”)

(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (H-S)”)

(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (H-RS)”)

(R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (I-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (I-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (I-RS)”)

(R)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (J-R)”)

(S)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (J-S)”)

(RS)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил}феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (J-RS)”)

(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (К-R)”)

(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (К-S)”)

(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (К-RS)”)

(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (L-R)”)

(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (L-S)”)

(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (L-RS)”)

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (М-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (М-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (М-RS)”)

(R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (N-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (N-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (N-RS)”)

(R)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (О-R)”)

(S)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (О-S)”)

(RS)-2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (О-RS)”)

(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Р-R)”)

(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Р-S)”)

(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Р-RS)”)

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Q-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Q-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Q-RS)”)

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (R-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (R-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4- трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (R-RS)”).

(R)-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (S-R)”)

(S)-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (S-S)”)

(RS)-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (S-RS)”)

(R)-5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Т-R)”)

(S)-5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Т-S)”)

(RS)-5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Т-RS)”).

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (U-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (U-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (U-RS)”)

(R)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (далее в данном описании именуемый как “соединение (V-R)”)

(S)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (далее в данном описании именуемый как “соединение (V-S)”)

(RS)-6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (далее в данном описании именуемый как “соединение (V-RS)”)

(R)-6-нитро-2-{4-[4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (W-R)”)

(S)-6-нитро-2-{4-[4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (W-S)”)

(RS)-6-нитро-2-{4-[4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (W-RS)”)

(R)-4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метил]-N-[(Е)-4-трифторметилбензилиден]пиперазин-1-амин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Х-R)”)

(S)-4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метил]-N-[(Е)-4-трифторметилбензилиден]пиперазин-1-амин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Х-S)”)

(RS)-4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метил]-N-[(Е)-4-трифторметилбензилиден]пиперазин-1-амин (далее в данном описании именуемый как “соединение (Х-RS)”)

(R)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил]-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Y-R)”)

(S)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил]-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Y-S)”)

(RS)-2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил]-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (далее в данном описании именуемый как “соединение (Y-RS)”).

В данном изобретении используется, по меньшей мере, одно из группы, состоящей из соединений оксазола, описанных выше, их оптически активных форм и фармакологически приемлемых солей.

Оптически активные формы соединений оксазола включают формы R и S.

Фармакологически приемлемые соли включают, например, соли неорганических кислот, такие как сульфат, нитрат, гипохлорит, фосфат и гидробромид, соли сульфоновых кислот, такие как п-толуолсульфонат, метансульфонат и этансульфонат, и соли органических кислот, такие как оксалат, малеат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, сукцинат и бензоат.

К наиболее предпочтительным соединениям оксазола (I) относится, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из соединений (A-R), соединений (Q-R), их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей.

Указанные соединения оксазола, их оптически активные формы и их фармакологически приемлемые соли (I), способ их производства, дозы их применения и т.д. раскрыты в JP-A-2004-149527 и WO2005-042542, содержание которых приобщено к сему ссылкой как часть описания.

Лекарственные средства (II), которые могут быть объединены с соединениями оксазола (I) в данном изобретении, включают, например, лекарственные средства, выбранные из следующих. Одно или несколько лекарственных средств (II) могут быть использованы в комбинации. Предпочтительно, что одно или несколько лекарственных средств, выбранных из противотуберкулезных лекарственных средств следующей группы (1), используют в комбинации.

(1) Первичные противотуберкулезные лекарственные средства

Первичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, например, рифамицин и родственные антибактериальные лекарственные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин и т.д.), изониазид, этамбутол, стрептомицин, пиразинамин и т.д. Такие первичные противотуберкулезные лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как метансульфонат натрия и гидрохлорид. Конкретные примеры включают, например, метансульфонат натрия изониазида, гидрохлорид этамбутола, сульфат стрептомицина и т.п.

(2) Вторичные противотуберкулезные лекарственные средства

Вторичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, например, п-аминосалициловую кислоту, алюмино-п-аминосалициловую кислоту, этионамид, протионамид, энвиомицин, канамицин, капреомицин, циклосерин, тиоацетазон, клофазимин, диафенилсульфон и т.д. Такие вторичные противотуберкулезные лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как кальциевая соль, сульфат и т.п. Конкретные примеры включают, например, п-аминосалицилат кальция, алюмино-п-аминосалицилат кальция, сульфат энвиомицина, сульфат канамицина и т.п.

(3) Хинолоновые антибактериальные лекарственные средства

Хинолоновые антибактериальные лекарственные средства включают, например, гатифлоксацин, моксифлоксацин, грепафлоксацин, надифлоксацин, налидиксовую кислоту, пипемидовую кислоту, пиромидовую кислоту, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тосуфлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин, левофлоксацин, прулифлоксацин, пазуфлоксацин, линезолид и т.д. Такие хинолоновые антибактериальные лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как тозилат, гидрохлорид и мезилат, и гидратов. Конкретные примеры включают, например, тозилат тосуфлоксацина, гидрохлорид ципрофлоксацина, гидрохлорид ломефлоксацина, мезилат пазуфлоксацина, гидрат гатифлоксацина, тригидрат пипемидовой кислоты и т.д.

(4) Макролидные антибактериальные лекарственные средства

Макролидные антибактериальные лекарственные средства включают, например, кларитромицин, азитромицин, эритромицин и т.д. Такие макролидные антибактериальные лекарственные средства могут быть в форме гидратов. Конкретные примеры включают, например, гидрат азитромицина и т.п.

(5) Сульфаниламидные лекарственные средства

Сульфаниламидные лекарственные средства включают, например, сульфаметизол, сульфизоксазол, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфаметизол, салазосульфапиридин, сульфадиазин и т.д. Такие сульфа-лекарственные средства могут быть в форме солей, таких как соль серебра, и т.п. Конкретные примеры включают, например, серебряную соль сульфадиазина и т.п.

(6) Анти-ВИЧ лекарственные средства

Анти-ВИЧ лекарственные средства включают, например,

(а) ингибитор обратной транскриптазы на основе нуклеиновой кислоты (зидовудин, диданозин, залцитабин, ламивудин, ставудин, абакавир, адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин тидоксил и т.д.),

(b) ингибитор обратной транскриптазы на основе ненуклеиновой кислоты (невирапин, делавирдин, эфавиренз, ловиридин, иммунокал, олтипраз и т.д.),

(с) ингибитор протеазы (саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, ралинавир, лазинавир, лопинавир и т.д.) и т.д. Такие анти-ВИЧ лекарственные средства могут быть в форме солей.

Противотуберкулезные терапевтические средства по данному изобретению, объединенные с соединениями оксазола (I) и указанными лекарственными средствами (II), включают предпочтительно следующее (1)-(11):

(1) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) по меньшей мере, с одним, выбранным из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств (предпочтительно рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей) и вторичных противотуберкулезных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей);

(2) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) по меньшей мере, с одним первичным противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), изониазида, метансульфоната натрия изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида;

(3) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина) с (ii) по меньшей мере, одним первичным противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида;

(4) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединения оксазола (I), (i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина) с (ii) пиразинамидом;

(5) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с, по меньшей мере, одним первичным противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), (ii) пиразинамида и (iii) изониазида, метансульфоната натрия изониазида, гидрохлорида этамбутола и стрептомицина;

(6) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) по меньшей мере, с одним хинолоновым антибактериальным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина, моксифлоксацина и грепафлоксацина;

(7) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (A) по меньшей мере, одного хинолонового антибактериального лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина, и (B) по меньшей мере, одного первичного противотуберкулезного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина), изониазида, метансульфоната натрия изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида.

(8) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (A) по меньшей мере, одного хинолонового антибактериального лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина, (B-i) рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств (предпочтительно, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина, и более предпочтительно рифампицина) и (B-ii) по меньшей мере, одного первичного противотуберкулезного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида.

(9) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I), (A) моксифлоксацина, (B-i) рифампицина и (B-ii) пиразинамида.

(10) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с, по меньшей мере, одним хинолоновым антибактериальным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина;

(11) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с, по меньшей мере, одним макролидным антибактериальным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из кларитромицина и гидрата азитромицина; и

(12) противотуберкулезные терапевтические средства, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с анти-ВИЧ лекарственными средствами, которыми являются (a) ингибитор обратной транскриптазы на основе нуклеиновой кислоты, (b) ингибитор обратной транскриптазы на основе ненуклеиновой кислоты или (c) ингибитор протеазы.

Указанные соединения оксазола (I) и указанные лекарственные средства (II) могут быть введены перорально или парентерально.

При этом, когда используют лекарственное средство, содержащее сочетание соединений оксазола (I) по данному изобретению и лекарственных средств (II), описанных выше, период введения соединений оксазола (I) по данному изобретению и лекарственных средств (II), описанных выше, не ограничен, поэтому соединения оксазола (I) по данному изобретению или их фармацевтические композиции и лекарственные средства (II), описанные выше, или их фармацевтические композиции могут быть введены субъекту как сопутствующие или с разницей во времени. При введении соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), хотя они могут быть введены как сопутствующие, лекарственные средства (II) могут быть введены раньше с последующим введением соединений оксазола (I), или соединения оксазола (I) могут быть введены раньше с последующим введением лекарственных средств (II). При введении с разницей во времени разница во времени изменяется в зависимости от активных ингредиентов, составов и способов введения. При введении лекарственных средств (II) раньше, например, способ включает введение соединений оксазола (I) в пределах от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно в пределах от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно в пределах от 15 минут до 1 часа, после введения лекарственных средств (II).

Доза лекарственных средств (II), описанных выше, может соответствовать дозе, применяемой клинически, и может быть соответственно выбрана в зависимости от субъекта, которому она должна быть введена, пути введения, болезни, сочетания и т.д.

Форма введения лекарственных средств по данному изобретению, используемых в комбинации, конкретно не ограничена, если только соединения оксазола (I) по данному изобретению вводят с лекарственными средствами (II), описанными выше. Такие формы введения включают, например, (1) введение отдельных, полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, одновременно, (2) одновременное введение одним и тем же путем введения двух раздельно полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, (3) введение с разницей во времени одним и тем же путем введения двух полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, раздельно (например, введение в порядке: соединения оксазола (I), одно или несколько лекарственных средств (II), описанных выше, или в обратном порядке), (4) одновременное введение разными путями введения двух раздельно полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, (5) введение с разницей во времени разными путями введения одного или нескольких раздельно полученных составлением по рецептуре препаратов соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, (например, введение в порядке: соединения оксазола (I), одно или несколько лекарственных средств (II), описанных выше, или в обратном порядке).

Более того, когда используют лекарственное средство из единственного соединения оксазола (I) или лекарственное средство, содержащее сочетание соединения оксазола (I) с лекарственными средствами для сопутствующего применения, введение осуществляют, например, периодически с перерывами, установленными для того, чтобы облегчить и устранить побочные эффекты имеющихся лекарственных средств для сопутствующего применения, используемых в комбинации. При введении периодически, хотя продолжительность перерыва по данному изобретению будет изменяться соответственно различным ситуациям и будет определяться при необходимости решением лечащего врача, соединения оксазола (I) желательно вводить с регулярными перерывами.

Поэтому в варианте осуществления данного изобретения соединения оксазола (I) вводят с перерывами около 48 часов или более (предпочтительно около 72 часов или более, более предпочтительно около 7 дней или более).

Кроме того, в варианте осуществления данного изобретения соединения оксазола (I) вводят не более чем 5 раз, предпочтительно не более чем 3 раза, предпочтительно не более чем 2 раза, более предпочтительно один раз в неделю. Схема применения лекарственного средства 3 раза в неделю включает такую 7-дневную процедуру, когда лекарственное средство применяют непрерывно в течение 3 дней от начала введения с перерывом в течение следующих 4 дней. Схема применения лекарственного средства 2 раза в неделю включает такую 7-дневную процедуру, когда лекарственное средство применяют непрерывно в течение 2 дней от начала введения с перерывом в течение следующих 5 дней. Кроме того, схема применения лекарственного средства 5 раз в неделю включает такую процедуру, когда лекарственное средство применяют непрерывно в течение 3 дней в неделю с перерывом в течение следующих 2 дней.

Какие-либо соединения оксазола (I), которые являются компонентами данного изобретения, лекарственные средства (II) и/или лекарственные средства по данному изобретению, содержащие сочетание соединений оксазола (I) с лекарственными средствами (II), имеют низкую токсичность, и соединения оксазола (I) и/или лекарственные средства (II) могут быть смешаны с фармакологически приемлемыми носителями согласно известным способам и введены безопасно как фармацевтические композиции, например таблетки (включая покрытые сахаром и покрытые пленкой таблетки), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), растворы, препараты для инъекций, суппозитории, лекарственные средства с замедленным высвобождением, вводимые перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и т.д.). Препараты для инъекций могут быть введены внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрь органа, или непосредственно на место поражения. Фармакологически приемлемые носители, которые могут быть использованы при производстве лекарственных средств для сопутствующего применения по данному изобретению, включают наполнители, дезинтегрирующие вещества, связующие, вещества, улучшающие скольжение, смазки, пленкообразующие агенты, окрашивающие агенты, суспендирующие агенты, подслащиватели или поверхностно-активные вещества, которые используют, как нужно, чтобы получить общераспространенные формы фармацевтических препаратов согласно известным методам. Формы фармацевтических препаратов включают, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы и т.д.

Наполнители включают, например, лактозу, безводную лактозу, сукрозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, ксилит, эритрит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, безводный гидрофосфат кальция и т.д.

Дезинтегрирующие вещества включают, например, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль кармеллозы, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, частично предварительно клейстеризованный крахмал и т.д.

Связующие включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, предварительно клейстеризованный крахмал, сироп, крахмальный сироп и т.д.

Вещества, улучшающие скольжение, включают, например, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия, водный диоксид кремния, стеарат кальция, метасиликат, алюминат магния, тальк и т.д.

Смазки включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, силикат магния, оксид магния, тальк, гидрогенизированное масло, жирнокислотный сложный эфир сукрозы, стеарилфумарат натрия и т.д.

Пленкообразующие агенты включают, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полисорбат, макроголь, тальк и т.д.

Окрашивающие агенты включают, например, желтый сесквиоксид железа, бурый оксид железа, сесквиоксид железа, оксид титана, пищевой голубой № 1, пищевой красный № 2, пищевой красный № 3, пищевой желтый № 4 и т.д.

Суспендирующие агенты включают, например, полисорбат, полиэтиленгликоль, камедь акации, глицерин, желатин и т.д.

Подслащивающие агенты включают, например, аспартам, сахарин, натриевую соль сахарина, крахмальный сироп, фруктозу и т.д.

Поверхностно-активные вещества включают, например, лаурат натрия, полисорбат, полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло и т.д.

Капсулы получают упаковкой в твердые, включая желатиновые капсулы, капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы и капсулы из поливинилового спирта, а также в желатиновые мягкие капсулы согласно известным методам. Фармацевтические материалы включают традиционные различные органические и неорганические несущие вещества, например наполнители, смазки, связующие и дезинтегрирующие вещества в твердых препаратах или диспергаторы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, агенты для изотоничности, буферные агенты и агенты для обезболивания в жидких препаратах. Кроме того, добавки, включая общераспространные консерванты, антиоксиданты, окрашивающие агенты, подсластители, адсорбенты, смачивающие агенты, могут быть использованы в соответствующем количестве при необходимости.

В данном изобретении используемое отношение соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II), описанных выше, может быть обычно около 0,01-100 частей по массе последнего на 1 часть по массе предыдущего, предпочтительно около 0,1-60 частей по массе, более предпочтительно около 1-60 частей по массе.

Кроме того, в случае, когда лекарственные средства (II), описанные выше, содержат в комбинации (i) рифампицин с (ii) по меньшей мере, одним противотуберкулезным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из изониазида, гидрохлорида этамбутола, стрептомицина и пиразинамида, используемое отношение (i) рифампицина и противотуберкулезного лекарственного средства (ii) может быть около 0,1-10 частей по массе последнего на 1 часть по массе предшествующего, предпочтительно около 0,3-2,5 частей по массе.

Кроме того, в случае, когда лекарственные средства (II), описанные выше, содержат в комбинации (i) рифампицин, (ii) пиразинамид и (iii) по меньшей мере, одно противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина, используемое отношение (i) рифампицина и (ii) пиразинамида может быть обычно около 1-10 частей по массе последнего на 1 часть по массе предшествующего, предпочтительно около 1,5-4 части по массе, и используемое отношение (i) рифампицина и противотуберкулезных лекарственных средств (iii) может быть обычно около 0,1-10 частей по массе последнего на 1 часть по массе предшествующего, предпочтительно около 0,1-5 частей по массе, более предпочтительно около 0,3-3 частей по массе.

Объединенное отношение соединений оксазола (I) к лекарственным средствам (II) в противотуберкулезных терапевтических средствах по данному изобретению может быть соответственно выбрано в зависимости от субъекта, которому их собираются вводить, пути введения, болезни и т.д. Например, хотя общее отношение соединений оксазола (I) и лекарственных средств (II) в противотуберкулезных терапевтических средствах по данному изобретению варьируется в зависимости от формы препаратов, обычно оно находится в пределах около 0,01-99,99% по массе, предпочтительно около 0,1-99,9% по массе, более предпочтительно около 1-30% по массе, на основе всего препарата. Остальную часть составляют фармакологически приемлемые носители, описанные выше.

Дополнительно, в случаях, когда соединения оксазола (I) и лекарственного средства (II) готовят в виде отдельных форм, их содержимое может быть подобным.

Хотя доза противотуберкулезных терапевтических средств по данному изобретению будет изменяться в зависимости от типа соединений оксазола (I), возраста, массы тела, симптома, дозированной формы, способа введения, периода введения и т.д., обычно, например, от около 0,01 до около 1000 мг/кг, предпочтительно от около о,01 до около 100 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг/кг, особенно от около 0,1 до около 50 мг/кг, наиболее предпочтительно от около 1,5 до около 30 мг/кг, в сутки на пациента (взрослый, масса около 60 кг) как соединения оксазола (I) и лекарственного средства (II) вводят внутривенно от одного до нескольких раз в разделенных количествах в сутки. Доза, конечно, будет изменяться в зависимости от различных состояний, которые описаны выше, количества, менее чем указанная доза, могут быть достаточными, или могут потребоваться количества, превышающие предел. Для лекарственных средств (II) возможно установить любое количество в пределах, где побочные эффекты не являются проблематичными. Хотя суточная доза в отношении лекарственных средств (II) будет изменяться в зависимости от симптомов, возраста субъекта, которому ее назначают, пола, массы, различий в чувствительности, периода введения, перерыва, свойств фармацевтических препаратов, типа дозирования, типа активных ингредиентов и т.д., ее вводят как количество лекарственного средства обычно в пределах, но без ограничения указанными, около 0,001-2000 мг на кг массы млекопитающего, например, перорально, предпочтительно около 0,01-500 мг, более предпочтительно около 0,1-100 мг, 1-4 раза в день в дробных количествах.

Поэтому данное изобретение относится к набору для лечения туберкулеза, содержащему лекарственное средство, содержащее соединения оксазола (I), описанные выше, в качестве активных ингредиентов и одно или несколько лекарственных средств (II), выбранных из группы, состоящей из противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств и анти-ВИЧ лекарственных средств, и используемому для введения их с перерывами 48 часов или более.

Дозированные формы лекарственного средства, содержащие соединения оксазола (I) в качестве активных ингредиентов и лекарственного средства (II), носители, используемые в них, относительная доля каждого ингредиента, перерыв между введениями могут быть использованы подобно тому, как описано выше.

Предпочтительные лекарственные средства (II) включают, например, первичные противотуберкулезные лекарственные средства, вторичные противотуберкулезные лекарственные средства и хинолоновые антибактериальные лекарственные средства, описанные выше. Здесь предпочтительные первичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из изониазида, метансульфоната натрия изониазида, пиразинамида, рифампицина, стрептомицина, сульфата стрептомицина, этамбутола и гидрохлорида этамбутола, более предпочтительно, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, пиразинамида, изониазида, этамбутола и стрептомицина. Предпочтительные вторичные противотуберкулезные лекарственные средства включают, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, сульфата энвиомицина, канамицина, сульфата канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона и клофазимина. Предпочтительные хинолоновые антибактериальные лекарственные средства включают, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидрата гатифлоксацина и моксифлоксацина.

В данном изобретении сочетание соединений оксазола (I) с лекарственными средствами (II), которые являются противотуберкулезными лекарственными средствами, используемыми как сопутствующие, имеющие отличающийся механизм действия, привносит эффекты, показанные ниже, по сравнению с эффектами в случае, когда соединения оксазола (I) или противотуберкулезные лекарственные средства для сопутствующего применения вводят поодиночке.

(1) Пероральное введение возможно и доза может быть уменьшена.

(2) Более короткий период лечения может быть установлен, то есть становится возможной краткосрочная химиотерапия.

(3) Побочные эффекты могут быть уменьшены.

(4) Продолжительный терапевтический эффект может быть достигнут.

(5) Синергические эффекты могут быть достигнуты.

(6) Противотуберкулезные лекарственные средства для сопутствующего применения, которые должны быть использованы в комбинации с соединениями оксазола (I), могут быть выбраны в соответствии с симптомами у пациентов (слабые, тяжелые или другие).

(7) Это является активным против Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью и против атипических кислотоустойчивых бактерий.

(8) Эффективность проявляется против латентного заражения Mycobacterium tuberculosis (latent Mycobacterium tuberculosis).

Такие превосходные эффекты могут быть достигнуты. Кроме того, путем применения лекарственного средства из отдельных соединений оксазола (I) или средства, содержащего сочетание соединений оксазола (I) с лекарственными средствами для сопутствующего применения, возможно, например, вводить описанные выше лекарственные средства для сопутствующего применения периодически, устанавливая продолжительность перерыва, по меньшей мере, около 48 часов, для того, чтобы облегчить или устранить побочные эффекты имеющихся противотуберкулезных лекарственных средств, используемых в комбинации.

Следующие примеры иллюстрируют более ясно данное изобретение в деталях.

Пример 1

Эксперимент in vitro по поводу объединенного эффекта соединения оксазола (I) и другого агента

Синергический эффект соединения оксазола (I) и известного противотуберкулезного лекарственного средства, рифампицина (RFP) или этамбутола (EB) на клинический изолят туберкулезной палочки был исследован. Специально готовили каждую агаровую пластинку 7H11, содержащую соединение (A-R) при конечной концентрации 0,1-0,0002 мкг/мл (серии 2-кратных разбавлений), каждую агаровую пластинку такого же агара, содержащую рифампицин при конечной концентрации 1,56-0,0015 мкг/мл, и каждую агаровую пластинку, содержащую оба лекарственных средства при каждом наборе концентраций. Суспензию туберкулезной палочки готовили при около 10⁶ КОЕ/мл (для клинических изолятов туберкулезной палочки, TBT-9 и TBT-14). Ее аликвотные пробы около 10 мкл инокулировали на соответствующие пластинки с помощью многоточечного инокулятора. Пластинки инкубировали при 37°С в течение 2 недель, чтобы определить минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для клеточного роста. Подобное испытание проводили, используя этамбутол в концентрациях 12,5-0,024 мкг/мл, и MIC определяли для каждого набора концентраций. Из этих результатов рассчитывали индекс FIC ((MIC для сочетания соединения (A-R) плюс RFP или EB)/(MIC одного соединения (A-R)) + (MIC для сочетания RFP или EB плюс соединение (A-R))/(MIC только RFP или EB)) для каждого набора концентраций, по меньшей мере, с MIC. Результаты показаны в таблице 1.

Когда соединение (A-R) и рифампицин или этамбутол объединяли друг с другом, индекс FIC был 0,375 в обоих случаях, как результат, сильный синергический эффект был продементрирован в комбинации обоих агентов.

Таблица 1
Минимальная ингибирующая концентрация (MIC)
против туберкулезной палочки Соединение (A-R) + RFP Индекс FIC Соединение (A-R) RFP 0,375 0,006(0,024) 0,05(0,39 Соединение (A-R) + EB Индекс FIC Соединение (A-R) EB 0,375 0,003(0,012) 0,2(1,56) . Единица измерения: мкг/мл
. Числовые величины в таблице: MIC в комбинации (MIC в одном)
. Индекс FIC: Синергический эффект ≤0,5

Пример 2-1

Эксперименты in vivo по поводу объединенного эффекта соединения оксазола (I) и других агентов

Терапевтический эффект в комбинациях различных агентов

Туберкулезную палочку, штамм Kurono с 455 КОЕ инокулировали через трахею мышам ICR и давали им возможность жить в течение 4 недель, чтобы получить экспериментальную мышиную модель хронического туберкулеза. Сочетание 2,5 мг/кг соединения (A-R) (на фиг. 1-1 показано как "О") с 5 мг/кг рифампицина (на фиг. 1-1 показано как "R") и 100 мг/кг пиразинамида (на фиг. 1-1 показано как "Z") давали этой модели. Дозирование проводили раз в сутки в течение 56 дней и результаты сравнивали с результатами традиционного режима, используемого для лечения туберкулеза. Традиционным режимом было дозирование рифампицина, изониазида (на фиг. 1-1 показано как "H"), этамбутола (на фиг. 1-1 показано как "E") и пиразинамида, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 100 мг/кг и 100 мг/кг соответственно, раз в сутки в течение 56 дней указанным модельным мышам. Чтобы подтвердить снижение количества жизнеспособных клеток легочной туберкулезной палочки со временем, мышей подвергали эвтаназии кровопусканием из полой нижней вены под анестезией на следующий день после дозирования в течение 28 дней (4 W) и 56 дней (8W) и легкие полностью извлекали в асептических условиях. Извлеченное легкое в 2 мл стерилизованной воды гомогенно измельчали стеклянным гомогенизатором и постепенно разбавляли. Затем 0,1 мл каждого разбавленного образца намазывали на среду агаровой пластинки 7H11 и инкубировали до появления колоний, чтобы подсчитать количества жизнеспособных клеток в легком после лечения.

Как показано на фиг. 1-1, тройной терапией, содержащей соединение (A-R) (на фиг. 1-1, показано как "ORZ") подтверждено проявление более сильного эффекта, несмотря на меньшее число объединенных лекарственных средств, чем при известном режиме учетверенной терапии (на фиг. 1-1 показано как "RHEZ"). Кроме того, так как количество жизнеспособных клеток туберкулезной палочки снижалось на ранней стадии, химиотерапия, как можно предположить, должна быть эффективной при более коротком времени ее проведения, чем при применении традиционных противотуберкулезных лекарственных средств.

Пример 2-2

Эксперименты in vivo по поводу объединенного эффекта соединения оксазола (I) и других агентов

Терапевтический эффект при комбинациях нескольких агентов (2)

Туберкулезную палочку, штамм H37Rv с 2750 КОЕ, инокулировали мышам ICR и давали им возможность жить в течение 4 недель, чтобы приготовить экспериментальную мышиную модель хронического туберкулеза. Три лекарственных сочетания "ORZ", "OREZ" и "ORZM", выбранные из 2,5 мг/кг соединения (A-R) (на фиг. 1-2 показано как "О"), 10 мг/кг рифампицина (на фиг. 1-2 показано как "R"), 150 мг/кг пиразинамида (на фиг. 1-2 показано как "Z"), 100 мг/кг этамбутола (на фиг. 1-2 показано как "E") и 100 мг/кг моксифлоксацина (на фиг. 1-2 показано как "M"), давали этой модели. Дозирование проводили раз в сутки в течение 56 дней и результаты сравнивали с результатами традиционного режима, используемого для лечения туберкулеза. Традиционным режимом было дозирование рифампицина, изониазида (на фиг. 1-1 показано как "H"), этамбутола и пиразинамида, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 100 мг/кг и 150 мг/кг соответственно, раз в сутки в течение 56 дней указанным модельным мышам. Чтобы подтвердить снижение количества жизнеспособных клеток легочной туберкулезной палочки со временем, мышей подвергали эвтаназии кровопусканием из полой нижней вены под анестезией на следующий день после дозирования в течение 56 дней (8W) и легкие полностью извлекали в асептических условиях. Извлеченное легкое в 2 мл стерилизованной воды гомогенно измельчали стеклянным гомогенизатором и постепенно разбавляли. Затем 0,1 мл каждого разбавленного образца намазывали на среду агаровой пластинки 7H11 и инкубировали до появления колоний, чтобы подсчитать количества жизнеспособных клеток в легком после лечения.

Как показано на фиг. 1-2, все комбинированные группы, содержащие соединение (A-R) (на фиг. 1-2, показано как "ORZ", "OREZ" и "ORZM"), подтвердили проявление более сильного эффекта, несмотря на меньшее число объединенных лекарственных средств, чем при известном режиме учетверенной терапии (на фиг. 1-1 показано как "RHEZ"). Кроме того, так как количество жизнеспособных клеток туберкулезной палочки снижалось на ранней стадии, химиотерапия, как можно предположить, должна быть эффективной при более коротком времени ее проведения, чем при применении традиционных противотуберкулезных лекарственных средств.

Пример 3

Оценка воздействия соединения оксазола (I) на внутриклеточную паразитическую туберкулезную палочку

Оценку воздействия соединения оксазола (I) на внутриклеточную паразитическую туберкулезную палочку проводили далее.

3-1. Инфекция туберкулезной палочки в THP-l

Суспензию клеток THP-1 с плотностью клеток, доведенной до 10⁶ клеток/0,9 мл среды RPMI1640-10% FBS (сокращенно называемой здесь далее как среда RPMI1640), добавляли в каждую лунку 24-луночного планшета для культивирования клеток. Раствор форбол 12-миристат 13-ацетата (PMA) (0,1 мл) добавляли в лунку, содержащую добавленные клетки, до конечной концентрации 100 нг/мл. Планшет инкубировали при 37°С в течение 48 часов в атмосфере с 5% CO₂, чтобы дифференцировать клетки THP-1 в клетки, подобные макрофагам. Дифференцированные клетки THP-й промывали один раз средой RPMI1640, чтобы удалить раствор PMA. После замены среды в каждой лунке 0,9 мл свежей среды RPMI1640 0,1 мл приготовленной микробной суспензии (M. tuberculosis H37Rv) добавляли в каждую лунку. Планшет инкубировали при 37°С в течение 4 часов в атмосфере с 5% CO₂, чтобы заразить клетки бактериями. Каждую лунку промывали дважды средой RPMI1640 для удаления неинфицированных бактерий, остающихся в среде RPMI1640. Далее среду RPMI1640, содержащую стрептомицин (здесь далее обозначена как SM), в количестве 20 мкг/мл добавляли и инкубировали в течение 20 часов для того, чтобы удалить остающиеся внешние бактерии. После инкубации каждую лунку планшета промывали дважды средой RPMI1640, чтобы удалить SM. После удаления промывочной среды из каждой лунки ее замещали свежей средой RPMI1640 в количестве 0,99 мл, этот момент времени принимали за время 0 часов. Для подсчета количества внутриклеточных жизнеспособных микроорганизмов перед добавлением испытуемого соединения намеченную лунку на планшете промывали три раза физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS). После удаления конечного промывочного раствора PBS в каждую лунку добавляли 0,5 мл 0,1% раствора SDS и давали возможность отстаиваться при комнатной температуре в течение 10 минут или более, чтобы разрушить клетки. После нейтрализации SDS добавлением в каждую лунку 0,5 мл среды RPMI1640 и перемешиванием клеточный лизат собирали в пробирки для испытания. Готовили серии 10-кратных разбавлений дистиллированной водой собранного клеточного лизата и 0,1 мл каждого разбавленного раствора намазывали на агаровую пластинку 7Н11, чтобы приготовить 3 пластинки, которые намазывали собранным клеточным лизатом с бактериями, имеющим серии различных разбавлений. Намазанные пластинки герметизировали виниловой лентой, чтобы избежать высыхания, и затем инкубировали при 37°С в течение 2-3 недель. Число появившихся колоний подсчитывали, чтобы рассчитать количества внутриклеточных жизнеспособных бактерий на время 0 часов, согласно принятому критерию.

3-2. Добавление испытуемого вещества

Разбавленный раствор испытуемого вещества добавляли в количестве 0,01 мл в каждую лунку 24-луночного планшета, содержащего инфицированные клетки. Планшет, пополненный испытуемым веществом, инкубировали при 37°С в атмосфере с 5% CO₂ и после воздействия в течение 2 или 4 часов добавлением испытуемого вещества каждую лунку промывали три раза средой RPMI1640 для удаления испытуемого вещества. После удаления испытуемого вещества 1 мл свежей среды RPMI1640 добавляли в каждую лунку и продолжали инкубирование.

3-3. Извлечение, разбавление и нанесение на агаровую пластинку 7H11 внутриклеточных бактерий

Внутриклеточные бактерии собирали с планшетов, инкубированных в течение 3 суток (72 часов) после добавления испытуемого вещества, путем следующих процедур.

А именно, каждую лунку в планшете промывали три раза PBS. После удаления конечного промывочного раствора PBS в каждую лунку добавляли 0,5 мл 0,1% раствора SDS и оставляли при комнатной температуре на 10 минут или более, чтобы разрушить клетки. Раствор SDS нейтрализовали добавлением в каждую лунку 0,5 мл среды RPMI1640 и клеточный лизат, общий объем 1 мл, собирали в пробирки для испытания. Готовили серии 10-кратных разбавлений собранного клеточного лизата, используя дистиллированную воду. 0,1 мл каждого разбавленного раствора намазывали на агаровую пластинку 7Н11, чтобы приготовить 3 пластинки, которые намазывали собранным клеточным лизатом с бактериями, имеющим серии различных разбавлений. Намазанные пластинки герметизировали виниловой лентой, чтобы избежать высыхания, и затем инкубировали при 37°С в течение 2-3 недель, чтобы подсчитать число появившихся колоний.

Log уменьшение численности бактерий в сравнении с подсчитанными количествами бактерий на время 0 часов перед добавлением испытуемого вещества показано на основе экспериментальных результатов (Фиг. 2). Как результат, в группе с добавлением соединения (A-R) подтверждается более сильный эффект против внутриклеточной паразитической туберкулезной палочки, чем в группе с добавлением других противотуберкулезных лекарственных средств. Хотя RFP показал наиболее сильный эффект в традиционных лекарственных средствах, соединение (A-R), как было обнаружено, проявляет эквивалентный эффект максимальной концентрации 3 мкг/мл RFP даже при самой низкой испытуемой дозе соединения (A-R) 0,1 мкг/мл в концентрации, используемой в исследовании. В дополнение сильный эффект подтверждается даже при краткосрочном воздействии в течение 2 часов, и этот результат говорит о том, что соединение (A-R) имеет сильный антибиотический пост-эффект (PAE) против туберкулезной палочки. Следовательно, возможно, что соединение (A-R) может быть лекарственным средством, имеющим достаточный эффект даже при периодическом введении в клинической области.

Пример 4

Оценка лекарственного взаимодействия между соединением оксазола (I) и другими лекарственными средствами

Так как существует много случаев в метаболизме, когда родственное лекарственное взаимодействие затрагивает фермент цитохром Р450 (CYP), выявление молекулярных разновидностей CYP, вовлекаемых в метаболизм противотуберкулезного лекарственного соединения оксазола (I), является существенным для безопасного применения описанного выше лекарственного средства. В дополнение, так как существует возможность возникновения лекарственного взаимодействия при условии, что обычно применяют составную комбинацию противотуберкулезных лекарственных средств, ингибирующее действие соединения оксазола (I) против каждого фермента CYP является важным для исследования. Различные ферменты CYP подтверждены в печеночном микросомальном ферменте, и лекарственный метаболизм с участием печеночного микросомального фермента и ингибирующее действие лекарственного средства против каждого фермента CYP могут быть испытаны in vitro. Поэтому метаболизм in vitro соединения оксазола (I) с участием печеночного микросомального фермента человека и различных животных (мышей, крыс, собак, кроликов и обезьян) и in vitro ингибиторующее действие соединения оксазола (I) против каждого фермента CYP с использованием печеночного микросомального фермента человека были исследованы.

4-1. Метаболизм in vitro соединения оксазола (I)

Исследования in vitro метаболизма соединения оксазола (I) (соединение (A-R)) проводили с использованием печеночного микросомального фермента человека и различных животных (мыши, крысы, собаки, кролика и обезьяны). Микросому человека получали из Attached Primate Research Institute, HAB Discussion Group (Chiba, Japan). Реакционную композицию (0,5 мл) составляли из 100 мМ фосфатного буфера (pH 7,4), 100 мкМ соединения (A-R), 2,5 мМ β-NADPH, 2,5 мМ β-NADH и белка микросомы 1 мг/мл и реакцию проводили при 37°С в течение 2 часов. Реакцию прекращали добавлением органического растворителя (ацетонитрила или этилацетата) и образовавшиеся метаболиты экстрагировали. Экстрагированные метаболиты выявляли с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения и жидкостно-хроматографической электрораспылительной ионизационной тамдемной масс-спектроскопии, чтобы подтвердить количество полученного.

Как результат, метаболизм in vitro соединения (A-R) с использованием печеночного микросомального фермента человека и различных животных (мыши, крысы, собаки, кролика и обезьяны) почти не подтвердил никаких генерированных метаболитов. Следовательно, соединение (A-R) не может быть метаболизировано под действием фермента CYP.

4-2. Воздействие соединения оксазола (I) на ферментативную активность каждой молекулярной разновидности цитохрома P450 (CYP)

Ингибирующее действие соединения оксазола (I) (соединение (A-R) : 1-100 мкM) на каждую молекулярную разновидность CYP в печеночной микросоме человека оценивали путем измерения этоксирезорфуриновой деэтилирующей активности (CYP1A1/2), кумариновой гидроксилирующей активности (CYP2A6), 7-бензилоксирезофуриновой дебензилирующей активности (CYP2B6), толбутамидной гидроксилирующей активности (CYP2C8/9), S-мефенитоиновой гидроксилирующей активности (CYP2C19), буфарололовой гидроксилирующей активности (CYP2D6), хлорозоксазоновой гидроксилирующей активности (CYP2E1), тестостероновой 6β-гидроксилирующей активности (CYP3A4) и нифедипиновой окислительной активности (CYP3A4).

Основной реакционной композицией (0,5 мл) была состоящая из 0,2-1 мг/мл белка микросомы, 100 мМ фосфатного буфера (pH 7,4), 0,1 мМ EDTA, образующей NADPH системы (2,5 мМ β-NADP, 25 мМ глюкоза-6-фосфата, 2 единиц дегидрогеназы глюкоза-6-фосфата и 10 мМ хлорида магния) с субстратом и ингибитором или без них, и реакцию проводили при 37°С в течение 10-60 минут. Каждый используемый субстрат и его концентрация были следующие: 7-этоксирезофурин (0,5 мкM), кумарин (2 мкM), 7-бензилоксирезофурин (1,5 мкM), толбутамид (400 мкM), S-мефенитоин (100 мкM), буфаралол (2,0 мкM), хлорзоксазон (100 мкM), тестостерон (10,0 мкM) и нифедипин (50 мк). 7,8-бензофлавон (1A1), фурафиллин (1A2), орфенадрин (2B6), кверцитин (2C8), сульфафеназол (2C9), транилципромин (2C19), хинидин (2D6), диэтилдитиокарбамин (2A6 и 2E1) и кетоканазол (3A4) использовали в качестве специфических ингибиторов для каждой активности CYP.

Образовавшиеся продукты после метаболической ответной реакции измеряли с применением жидкостной хроматографии высокого разрешения после экстракции.

Результаты этих экспериментов показали, что соединение (A-R) не проявляет ингибирующего действия и стимулирующего действия на активность каждого фермента CYP (CYP1A/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) вплоть до 100 мкM (Таблица 2). Таблица 2 показывает влияние соединения оксазола (I) на ферментативную активность отдельных молекулярных разновидностей цитохрома P450 (CYP).

Таблица 2
Влияние соединения (A-R) на метаболическую активность CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в печеночной микросоме человека CYP Реакция фермента Соединение (A-R)
или ингибитор Относительная активность (%) для контрольной активности
Концентрация (мкМ) 1 3 10 30 100 1000 CYP1A1/2 этоксирезорфуриновая деэтилирующая активность Соединение (A-R) фурафиллин 7,8-бензофлавон 99,8 101,4 98,4 102,5 98,6
32,3
3,8   CYP2A6 кумариновая гидроксилирующая активность Соединение (A-R) диэтилдитиокарбамин 103,3 102,4 103,1 97,8 100,8
38,2   CYP2B6 7-бензилоксирезофуриновая дебензилирующая активность Соединение (A-R) орфенадрин 110,6 108,9 118,3 112,8 122,3
118,8 72,0 CYP2C8/9 толбутамидная гидроксилирующая активность Соединение (A-R) сульфафеназол кверцитин 106,8 111,4 107,2 107,8 108,5
25,5
30,6   CYP2C19 S-мефенитоиновая гидроксилирующая активности Соединение (A-R) транилципромин 115,6 109,0 113,3 106,5 107,6
16,6   CYP2D6 буфарололовая гидроксилирующая активность Соединение (A-R) хинидин 102,2 102,4 99,1 103,3 97,8
0,0   CYP2E1 хлорозоксазоновая гидроксилирующая активность Соединение (A-R) диэтилдитиокарбамин 107,8 110,3 110,8 112,4 112,5
55,0   CYP3A4 тестостероновая 6β-гидроксилирующая активность Соединение (A-R) кетоканазол 110,8 110,7 117,7 117,7 115,6
0,5   CYP3A4 нифедипиновая окислительная активность Соединение (A-R) кетоканазол 100,4 102,8 101,3 99,9 100,3
3,4   Отдельный субстрат и концентрация: 7-этоксирезорфурин (0,5 мкМ), кумарин (2 мкМ), 7-бензилоксирезофурин (1,5 мкМ), толбутамид (400 мкМ), S-мефенитоин (100 мкМ), буфаролол (20 мкМ), хлорозоксазон (100 мкМ), тестостерон (100 мкМ) и нифедипин (50 мкМ).
Особенности контроля для CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 (тестостероновая 6β-гидроксилирующая активность) и CYP3A4 (нифедипиновая окислительная активность) были 9,094, 142,3, 1,595, 32,75, 7,331, 14,43, 81,49, 840,9 и 1127 пмоль/мин/мг.
Анализы реакции фермента и метаболитов проводили с n=2. Все данные представлены средними величинами.

Принимая во внимание приведенные выше данные, когда соединение оксазола (I) и другое лекарственное средство, которое метаболизируется гланым образом CYP, применяют в комбинации при концентрации соединения оксазола при клиническом применении, при которой можно ожидать проявление эффекта, существует небольшая возможность ингибировать метаболическую активность объединенного лекарственного средства (II) воздействием соединения оксазола (I) и увеличить уровень содержания в крови объединенного лекарственного средства (II), то есть способствовать лекарственному взаимодействию.

Пример 5

Эксперименты in vivo по поводу периодического введения

Экспериментальную мышиную модель туберкулеза подготавливали и лечили введением раз в сутки соединения (A-R) одного или в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами. Поддерживая индекс терапевтического эффекта эквивалентным такому эффекту, соединение (A-R) одно или в комбинации с другими традиционными противотуберкулезными лекарственными средствами вводили, например, три раза в неделю, дважды в неделю или один раз в неделю для того, чтобы достичь такого же эффекта, как выше. Было подтверждено, что эквивалентный эффект проявляется и соединение (A-R) пригодно для применения для периодического введения in vivo.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается противотуберкулезного лекарственного средства, содержащего (I) (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1 -ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол и одно или более лекарственных средства (II), включающих одно или более первичных противотуберкулезных лекарственных средств, выбранных из рифамицина, рифабутина, рифапентина, изониазида, этамбутола, пиразинамида и из солей. Средство обладает повышенной активностью. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

1. Противотуберкулезное лекарственное средство, содержащее: (I) (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол или его фармакологически приемлемую соль и одно или более лекарственных средств (II), включающих одно или более первичных противотуберкулезных лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина, рифапентина, изониазида, этамбутола, пиразинамида и их солей.

2. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, изониазида, этамбутола, пиразинамида и их солей.

3. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.2, в котором (II) содержит в комбинации
(i) рифампицин или его соли,
(ii) по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, пиразинамида и их солей.

4. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.3, в котором (II) содержит в комбинации
(i) рифампицин или его соли,
(ii) пиразинамид или его соли.

5. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.4, в котором (II) содержит в комбинации
(i) рифамицин или его соли,
(ii) пиразинамид или его соли, и
(iii) этамобутол или его соли.

6. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.4, в котором (II) дополнительно содержит хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина, их солей и их гидратов.

7. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, в котором (II) включает пиразинамид или его соли в качестве первичного противотуберкулезного средства; и дополнительно содержит хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина, их солей и их гидратов.

8. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, в котором (II) дополнительно содержит хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина, грепафлоксацина, надифлоксацина, налидиксовой кислоты, пипемидовой кислоты, пиромидовой кислоты, эноксацина, норфлоксацина, офлоксацина, тосуфлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина, левофлоксацина, прулифлоксацина, пазуфлоксацина, линезолида, их солей и их гидратов;
и, по меньшей мере, одно вторичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из п-аминосалициловой кислоты, алюмино-п-аминосалициловой кислоты, этионамида, протионамида, энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина, диафенилсульфона и их солей.

9. Набор для лечения туберкулеза, включающий противотуберкулезное лекарственное средство по любому из п.1-8 и где набор используют для дозирования противотуберкулезного лекарственного средства с интервалом 48 ч или более.