ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(2-АМИНО-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)ФЕНОЛА, КАК АГОНИСТЫ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА Российский патент 2012 года по МПК C07C217/10 C07C217/26 C07C233/43 C07C275/32 C07D215/26 C07D233/74 A61K31/135 A61K31/4166 A61K31/4704 A61P11/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, обладающим активностью в отношении β2 адренергического рецептора. В формуле (I) R¹ обозначает группу, выбранную из -СН₂ОН, -NHC(O)H, и R² обозначает атом водорода; или R¹ вместе с R² образуют группу -NH-C(O)-CH=CH-, где атом азота связан с атомом углерода фенильного кольца, содержащего R¹, и атом углерода связан с атомом углерода фенильного кольца, содержащего R²; R³ выбран из группы, включающей атомы водорода и галогена, или обозначает группу, выбранную из -NH-CO-NH₂, гидантоиновой группы, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкоксигруппы; R⁴ выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы галогена и С₁-С₄алкильные группы; n, р и q независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; m и s независимо равны 0, 1, 2 или 3; r равно 0, 1 или 2; при условиях, что по меньшей мере одно из m и r не равно 0, сумма n+m+p+q+r+s равна 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, сумма q+r+s равна 2, 3, 4, 5 или 6. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способам лечения и модуляции. 4 н. и 16 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из группы, включающей -СН₂ОН, -NHC(O)H, и
R² обозначает атом водорода; или
R¹ вместе с R² образуют группу -NH-C(O)-CH=CH-, где атом азота связан с атомом углерода фенильного кольца, содержащего R¹, и атом углерода связан с атомом углерода фенильного кольца, содержащего R²;
R³ выбран из группы, включающей атомы водорода и галогена, или обозначает группу, выбранную из группы, включающей -NH-CO-NH₂, гидантоиновую группу, С₁-С₄алкил и С₁-С₄алкоксигруппу;
R⁴ выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы галогена и С₁-С₄алкильные группы;
n, р и q независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4;
m и s независимо равны 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1 или 2;
при условиях, что:
по меньшей мере одно из m и r не равно 0,
сумма n+m+p+q+r+s равна 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13,
сумма q+r+s равна 2, 3, 4, 5 или 6,
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

2. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере одно из m и r равно 1.

3. Соединение по п.2, в котором сумма m+r равна 1.

4. Соединение по п.1, в котором сумма n+m+p+q+r+s равна 8, 9 или 10.

5. Соединение по п.1, в котором сумма q+r+s равна 2, 3 или 4.

6. Соединение по п.1, в котором s равно 0 или 1.

7. Соединение по п.1, в котором сумма n+р равна 4, 5 или 6.

8. Соединение по п.1, в котором сумма q+s равна 1, 2, 3 или 4.

9. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает атом водорода, атом галогена или метильную группу.

10. Соединение по п.9, в котором R³ обозначает атом хлора или фтора.

11. Соединение по п.9, в котором R³ обозначает метильную группу.

12. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает атом водорода.

13. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает атом хлора.

14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он,
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
4-((1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5,5-тетрафтор-6-(3-фенил-пропокси)гексил]амино}этил)фенол,
(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид,
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-N-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевину,
(R,S)-3-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,
5-((1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он,
4-((1R)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
(R)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,
гидрохлорид (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола,
и их фармацевтически приемлемые соли.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении β2 адренергического рецептора, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.15 в форме, пригодной для введения путем ингаляции.

17. Способ лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.15.

18. Способ по п.17, в котором заболеванием или патологическим состоянием является заболевание легких.

19. Способ по п.18, в котором заболеванием легких является астма или хроническое обструктивное заболевание легких.

20. Способ модуляции активности β2 адренергического рецептора, включающий стимулирование β2 адренергического рецептора модулирующим количеством соединения по любому из пп.1-14.