ФТОРФЕНИЛ-БЕТА-ГИДРОКСИЭТИЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ Российский патент 2023 года по МПК C07C215/30 C07C215/60 C07C215/68 A61K31/137 A61K45/06 A61P3/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и композициям и их применению для лечения гипергликемии и нарушений, характеризующихся гипергликемией, таких как диабет 2 типа. В частности, изобретение относится к новым соединениям, композициям и способам для лечения состояний, таких как диабет 2 типа, посредством активации β₂-адренергического рецептора. Важно отметить, что указанные соединения, как полагают, обладают благоприятным профилем в отношении побочных эффектов, так как их действие обеспечивается не за счет высвобождения значительных количеств цАМФ.

Уровень техники

В настоящем описании перечисление или обсуждение ранее опубликованных в явном виде документов не следует обязательно принимать как признание того, что данный документ является частью известного уровня техники или общих знаний.

Гипергликемия, или высокий уровень сахара в крови, представляет собой состояние, при котором избыточное количество глюкозы циркулирует в плазме крови. При отсутствии лечения гипергликемия может становиться серьезной проблемой, которая может развиться до угрожающих жизни состояний, таких как кетоацидоз. Например, хроническая гипергликемия может вызывать повреждение сердца и тесно связана с сердечными приступами и гибелью субъектов, у которых отсутствует ишемическая болезнь сердца или сердечная недостаточность в анамнезе. Существуют различные причины гипергликемии, включая диабет и тяжелую инсулинорезистентность.

Тяжелая инсулинорезистентность (SIR) представляет собой состояние, при котором у пациента отмечается очень низкий (или, в крайних случаях, незначительный) уровень ответа на инсулин. Существует несколько синдромов, характеризующихся SIR, включая синдром Рабсона-Менденхолла, синдром Донохью (лепреконизм), синдромы инсулинорезистентности типа А и типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и черный акантоз), псевдоакромегалию и липодистрофию. Большинство из этих состояний вызваны генетическими причинами, такими как мутации в гене инсулинового рецептора. Сообщается, что распространенность синдрома Донохью, синдрома Рабсона-Менденхолла и синдрома инсулинорезистентности типа А варьируется в пределах от примерно 50 зарегистрированных случаев до 1 на 100000 человек. Тем не менее, так как некоторые заболевания являются тяжелыми и крайне редкими, весьма вероятно, что многим пациентам не ставят диагноз до их смерти, в частности, в менее развитых регионах. Таким образом, точное количество пациентов с этими синдромами трудно оценить.

В настоящее время стандартом лечения гипергликемии у пациентов, имеющих SIR, является контролируемая диета, дополненная лекарственными средствами, влияющими на чувствительность инсулинового рецептора, такими как метформин, или инсулиновыми добавками. Тем не менее, особенно при нарушениях, вызванных мутациями в гене инсулинового рецептора, такое лечение недостаточно эффективно и в конечном итоге оказывается безуспешным.

Диабет включает два разных заболевания, 1 типа (или инсулинозависимый диабет) и 2 типа (инсулинонезависимый диабет), оба из которых включают нарушение функции гомеостаза глюкозы. Диабетом 2 типа поражены более 400 миллионов человек по всему миру, и это число быстро растет. Осложнения при диабете 2 типа включают тяжелые сердечно-сосудистые проблемы, почечную недостаточность, периферическую нейропатию, слепоту и, на поздних стадиях заболевания, даже утрату конечностей, а, в конечном итоге, смерть. Диабет 2 типа характеризуется инсулинорезистентностью в скелетных мышцах и жировой ткани, и эффективный способ лечения в настоящее время неизвестен. Большинство используемых в настоящее время способов лечения направлены на устранение нарушений функции инсулиновой сигнализации или подавление выброса глюкозы из печени, но многие из этих способов лечения имеют ряд недостатков и побочных эффектов. Таким образом, существует большой интерес к выявлению новых не зависящих от инсулина способов лечения диабета 2 типа.

При диабете 2 типа путь инсулиновой сигнализации ослабевает в периферических тканях, таких как жировая ткань и скелетные мышцы. Способы лечения диабета 2 типа, как правило, включают изменения образа жизни, а также инъекции инсулина или пероральные лекарственные средства для регуляции гомеостаза глюкозы. У людей с диабетом 2 типа на поздних стадиях заболевания развивается «бета-клеточная недостаточность», т.е. неспособность поджелудочной железы высвобождать инсулин в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. На поздних стадиях заболевания пациентам часто требуются инъекции инсулина в сочетании с пероральными лекарственными средствами для борьбы с диабетом. Кроме того, большинство распространенных лекарственных средств имеют побочные эффекты, включая понижающую регуляцию или десенсибилизацию пути инсулина и/или стимуляцию встраивания липидов в жировую ткань, печень и скелетные мышцы. Таким образом, существует большой интерес к выявлению новых способов лечения метаболических заболеваний, включая диабет 2 типа, которые не включают указанные побочные эффекты.

После приема пищи повышенный уровень глюкозы в крови стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Инсулин является посредником при нормализации уровня глюкозы в крови. Важные эффекты инсулина при метаболизме глюкозы включают облегчение захвата глюкозы скелетными мышцами и адипоцитами и увеличение отложений гликогена в печени. Скелетные мышцы и адипоциты отвечают за опосредованные инсулином захват и использование глюкозы после приема пищи, что делает их очень важными участками для метаболизма глюкозы.

Детали дальнейшей последовательности сигнального пути после инсулинового рецептора сложны для понимания. Вкратце, инсулиновый контроль захвата глюкозы включает активацию инсулинового рецептора (IR), субстрата инсулинового рецептора (IRS), фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и, таким образом, стимуляцию фосфатидилинозитол(3,4,5)-трифосфата (PIP3), мишени рапамицина у млекопитающих (также называемой механистической мишенью рапамицина, mTOR), Akt/PKB (Akt) и TBC1D4 (AS160), что приводит к транслокации транспортера глюкозы 4 (GLUT4) в плазматическую мембрану. Активация Akt считается необходимой для транслокации GLUT4.

Следует отметить, что скелетные мышцы составляют основную часть массы тела млекопитающих и играют жизненно важную роль в регуляции системного метаболизма глюкозы, отвечая за утилизацию вплоть до 85% глюкозы во всем организме. Захват глюкозы скелетными мышцами регулируется несколькими внутри- и внеклеточными сигналами. Инсулин является наиболее хорошо изученным медиатором, но существуют и другие. Например, АМФ-активируемая киназа (АМФК) действует в качестве энергетического датчика в клетке, который может повышать захват глюкозы и окисление жирных кислот. В связи с большим влиянием скелетных мышц на гомеостаз глюкозы, допускается существование и дополнительных механизмов. В свете повышенного распространения диабета 2 типа, большой интерес представляет поиск и описание новых инсулинонезависимых механизмов для повышения захвата мышечными клетками.

Уровни глюкозы в крови могут регулироваться как инсулином, так и катехоламинами, но они высвобождаются в организме в ответ на разные стимулы. Инсулин высвобождается в ответ на повышение уровня сахара в крови (например, после приема пищи), но при этом эпинефрин и норэпинефрин высвобождаются в ответ на разные внутренние и внешние стимулы, такие как физическая нагрузка, эмоции и стресс, а также для поддержания гомеостаза тканей. Инсулин представляет собой анаболический гормон, который стимулирует многие процессы, участвующие в росте, включая захват глюкозы, образование гликогена и триглицеридов, тогда как катехоламины, главным образом, являются катаболическими.

Хотя инсулин и катехоламины обычно оказывают противоположные эффекты, было показано, что они оказывают сходное действие в отношении захвата глюкозы скелетными мышцами (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 137, 9, (2002)). В частности, сообщалось, что катехоламины стимулируют захват глюкозы через адренергические рецепторы (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 147, 446, (2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)) для поставки энергоемкого субстрата в мышечные клетки. Таким образом, представляется вероятным, что у млекопитающих, включая человека, адренергическая и инсулиновая системы могут работать независимо, чтобы регулировать энергетические потребности скелетных мышц в разных ситуациях. Так как инсулин также стимулирует многие анаболические процессы, включая некоторые из числа тех, которые усиливают нежелательные эффекты, такие как стимуляция встраивания липидов в ткани, приводящая, например, к ожирению, было бы полезно иметь возможность стимуляции захвата глюкозы другими средствами; например, путем стимуляции адренергических рецепторов (АР).

Все АР представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR), расположенные в клеточной мембране и характеризующиеся внеклеточным N-концом, следующими за ним семью трансмембранными α-спиралями (от TM-1 до TM-7), соединенными тремя внутриклеточными (от IL-1 до IL-3) и тремя внеклеточными петлями (от EL-1 до EL-3), и, наконец, внутриклеточным C-концом. Существуют три различных класса АР, имеющие разные профили экспрессии и фармакологические профили: α₁-, α₂- и β-АР. α₁-АР включают подтипы α_1A, α_1B и α_1D, при этом α₂-АР делят на α_2A, α_2B и α_2C. β-АР также делят на подтипы β₁, β₂ и β₃, среди которых β₂-АР представляет собой основную изоформу в клетках скелетных мышц. АР представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), сигналы которых передаются классическими вторичными мессенджерами, такими как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и фосфолипаза C (ФЛС).

Многие эффекты, происходящие в последовательности после АР в скелетных мышцах, связывают с сигнальной системой классических вторичных мессенджеров, включая повышение уровня цАМФ, активности ФЛС и уровня кальция. Стимуляция, включающая классические вторичные мессенджеры, имеет множество эффектов в разных тканях. Например, она повышает частоту сердечных сокращений, кровоток, воздушный поток в легких и высвобождение глюкозы из печени, все из которых могут быть вредными для здоровья или рассматриваться в качестве нежелательных побочных эффектов, если стимуляцию АР рассматривают в качестве способа лечения диабета 2 типа. Нежелательными эффектами классических агонистов АР являются, например, тахикардия, учащенное сердцебиение, тремор, потливость, возбуждение и повышенный уровень глюкозы в крови (высвобождение глюкозы из печени). Таким образом, было бы полезно иметь возможность активации АР в отсутствие активации указанных классических вторичных мессенджеров, таких как цАМФ, для повышения захвата глюкозы в периферических тканях без стимуляции нежелательных побочных эффектов.

Захват глюкозы стимулируется, главным образом, посредством благоприятствующих ему транспортеров глюкозы (GLUT), которые выступают в качестве посредников захвата глюкозы в большинстве клеток. GLUT представляют собой транспортные белки, которые являются посредниками при транспорте глюкозы и/или фруктозы через плазматическую мембрану по градиенту концентрации. Известно четырнадцать членов семейства GLUT, называемых GLUT1-14, которые разделены на три класса (класс I, класс II и класс III) в зависимости от их субстратной специфичности и экспрессии в тканях. GLUT1 и GLUT4 являются наиболее тщательно изученными изоформами и вместе с GLUT2 и GLUT3 принадлежат к классу I, который обеспечивает транспорт, главным образом, глюкозы (в отличие от класса II, который также осуществляет транспорт фруктозы). GLUT1 экспрессируется повсеместно и отвечает за базовый транспорт глюкозы. GLUT4 экспрессируется только в периферических тканях, таких как скелетные мышцы, сердечные мышцы и жировые ткани. Также сообщалось, что GLUT4 экспрессируется, например, в мозге, почках и печени. GLUT4 является основной изоформой, задействованной в стимулированном инсулином захвате глюкозы. Механизм, посредством которого инсулиновая сигнализация повышает захват глюкозы, главным образом, включает транслокацию GLUT4 из внутриклеточного хранилища в плазматическую мембрану. Известно, что транслокация GLUT4 индуцируется путем стимуляции β₂-адренергического рецептора.

Таким образом, возможный способ лечения состояния, включающего нарушенную регуляцию гомеостаза глюкозы или захвата глюкозы у млекопитающего, такого как диабет 2 типа, может включать активацию β₂-адренергического рецептора, которая приводит к транслокации GLUT4 в плазматическую мембрану и стимуляции захвата глюкозы скелетными мышцами, что вызывает нормализацию гомеостаза глюкозы в организме. Кроме того, было бы предпочтительно, чтобы способ лечения не включал передачу сигналов через цАМФ, так как это может обеспечивать благоприятный профиль побочных эффектов.

Было обнаружено, что сосудорасширяющее средство 4-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-фенол, который используется при лечении нарушений периферических сосудов, изначально повышает уровень сахара в крови и противопоказан при диабете и преддиабете (см. Unger H., Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete, 16, 742 (1961)).

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что определенные фтор-замещенные β-гидроксиэтиламины, действующие в качестве агонистов β₂-адренергического рецептора, повышают захват глюкозы скелетными мышцами.

Кроме того, авторы обнаружили, что этот эффект опосредуется не за счет значительного высвобождения цАМФ, таким образом можно снижать многие часто описываемые побочные эффекты, наблюдаемые при использовании традиционных β₂-адренергических агонистов (например, тахикардию, учащенное сердцебиение, тремор, потливость, возбуждение и т.д.).

Применение указанных соединений в медицине представляет собой многообещающую стратегию для лечения состояний, характеризующихся высоким уровнем сахара в крови (т.е. гипергликемией), таких как диабет 2 типа.

Соединения согласно изобретению

Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой C_4-12 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;

каждый R² и R³ независимо представляет собой H или C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;

или R² и R³ могут быть объединены с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-6-членного кольца, причем кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена и C₁ алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов;

каждый X независимо представляет собой Cl, Br, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂, -ONO₂, -OR^d, - S(O)_pR^e или -S(O)_qN(R^f)R^g;

R^a представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;

каждый R^b, R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;

или, в качестве альтернативы, любые из R^b и R^c и/или R^f и R^g могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного кольца, причем кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, и кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;

G представляет собой галоген, -CN, -N(R^a1)R^b1, -OR^c1, -S(O)_pR^d1, -S(O)_qN(R^e1)R^f1 или =O;

каждый R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^e1 и R^f1 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;

или, в качестве альтернативы, любые из R^a1 и R^b1 и/или R^e1 и R^f1 могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного кольца, причем кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, и кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;

m равен от 1 до 5;

n равен от 0 до 4;

при условии, что сумма m и n составляет 5 или менее;

каждый р независимо равен 0, 1 или 2; и

каждый q независимо равен 1 или 2;

и указанные соединения (включая фармацевтически приемлемые соли) могут быть названы в настоящем документе «соединениями согласно изобретению».

Во избежание противоречий, специалисту должно быть понятно, что описание в настоящем документе соединений согласно конкретным аспектам изобретения (таким как первый аспект изобретения, например, соединения формулы I) включают ссылки на все варианты реализации и их конкретные отличительные признаки, причем варианты реализации и конкретные отличительные признаки могут использоваться в комбинации с образованием дополнительных вариантов реализации.

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, общепринятое специалистами в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Указанные соли могут быть получены традиционными способами, например, путем приведения во взаимодействие формы свободной кислоты или свободного основания соединения согласно изобретению с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль нерастворима, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды стандартными способами (например, в вакууме, путем лиофилизации или фильтрования). Соли также могут быть получены путем замены противоиона в соединении согласно изобретению в форме соли на другой противоион, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.

Конкретные соли присоединения кислоты, которые можно упомянуть, включают карбоксилатные соли (например, формиатные, ацетатные, трифторацетатные, пропионатные, изобутиратные, гептаноатные, деканоатные, капратные, каприлатные, стеаратные, акрилатные, капроатные, пропиолатные, аскорбатные, цитратные, глюкуронатные, глутаматные, гликолятные, α-гидроксибутиратные, лактатные, тартратные, фенилацетатные, манделатные, фенилпропионатные, фенилбутиратные, бензоатные, хлорбензоатные, метилбензоатные, гидроксибензоатные, метоксибензоатные, динитробензоатные, о-ацетоксибензоатные, салицилатные, никотинатные, изоникотинатные, циннаматные, оксалатные, малонатные, сукцинатные, субератные, себакатные, фумаратные, малатные, малеатные, гидроксималеатные, гиппуратные, фталатные или терефталатные соли), галогенидные соли (например, хлоридные, бромидные или йодидные соли), сульфонатные соли (например, бензолсульфонатные, метил-, бром- или хлор-бензолсульфонатные, ксилолсульфонатные, метансульфонатные, этансульфонатные, пропансульфонатные, гидроксиэтансульфонатные, 1- или 2-нафталинсульфонатные или 1,5-нафталиндисульфонатные соли) или сульфатные, пиросульфатные, бисульфатные, сульфитные, бисульфитные, фосфатные, моногидрофосфатные, дигидрофосфатные, метафосфатные, пирофосфатные или нитратные соли, и т.д.

Конкретные соли присоединения основания, которые можно упомянуть, включают соли, образованные с щелочными металлами (такие как соли Na и K), соли щелочноземельных металлов (такие как соли Mg и Ca), соли органических оснований (таких как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и лизин) и соли неорганических оснований (таких как аммиак и гидроксид алюминия). Более конкретно, соли присоединения оснований, которые могут быть упомянуты, включают соли Mg, Ca и, наиболее конкретно, соли K и Na.

Во избежание противоречий, соединения согласно первому аспекту настоящего изобретения могут существовать в виде твердых веществ, и, таким образом, объем изобретения включает все их аморфные, кристаллические и частично кристаллические формы, а также они могут существовать в виде маслянистых веществ. Если соединения согласно первому аспекту изобретения существуют в кристаллической и частично кристаллической формах, то указанные формы могут включать сольваты, которые включены в объем изобретения. Соединения согласно первому аспекту изобретения также могут существовать в растворе.

Соединения согласно первому аспекту изобретения могут содержать двойные связи и, таким образом, могут существовать в виде E- (entgegen) и Z- (zusammen) геометрических изомеров относительно каждой отдельной двойной связи. Все указанные изомеры и их смеси включены в объем изобретения.

Соединения согласно первому аспекту изобретения также могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем изобретения.

Соединения согласно первому аспекту изобретения могут также содержать один или более асимметрических атомов углерода и, таким образом, могут проявлять оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены традиционными способами, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры (т.е. энантиомеры) могут быть выделены разделением рацемической или другой смеси соединений традиционными способами, например, путем фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. В качестве альтернативы, целевые оптические изомеры могут быть получены из соответствующих оптически активных исходных веществ в условиях, которые не вызывают рацемизацию или эпимеризацию (то есть способом «хирального пула»), путем приведения во взаимодействие соответствующего исходного вещества с «хиральным вспомогательным веществом», которое впоследствии может быть удалено на подходящей стадии, путем дериватизации (т.е. разделения, включая динамическое разделение); например, с использованием гомохиральной кислоты и последующего разделения диастереомерных производных традиционными средствами, такими как хроматография, или путем приведения во взаимодействие с подходящим хиральным реагентом или хиральным катализатором в условиях, известных специалисту. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем изобретения.

В настоящем документе описание галогенов и/или галогеновых групп независимо относится к фтору, хлору, брому и йоду (например, фтору (F) и хлору (Cl)).

Если конкретно не указано иное, C_1-z алкильные группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в настоящем документе, могут быть линейными или, если имеется достаточное количество атомов углерода (т.е. как минимум три), могут быть разветвленными и/или циклическими (образуя, таким образом, C_3-z-циклоалкильную группу). Если имеется достаточное количество атомов углерода (т.е. как минимум четыре), то указанные группы также могут быть частично циклическими. Частично циклические алкильные группы, которые можно упомянуть, включают циклопропилметил и циклогексилэтил. Если имеется достаточное количество атомов углерода, то указанные группы также могут быть полициклическими (например, бициклическими или трициклическими) или спироциклическими. Указанные алкильные группы также могут быть насыщенными или, если имеется достаточное количество атомов углерода (т.е. как минимум два), могут быть ненасыщенными (образуя, например, C_2-z алкенильную или C_2-z алкинильную группу). Конкретные алкильные группы, которые можно упомянуть, включают насыщенные алкильные группы.

Во избежание противоречий, в настоящем документе упоминаемые гетероатомы имеют обычное значение, общепринятое специалистами в данной области техники. Конкретные гетероатомы, которые можно упомянуть, включают фосфор, селен, теллур, кремний, бор, кислород, азот и серу (например, кислород, азот и серу).

Во избежание противоречий, описание полициклических (например, бициклических или трициклических) групп (например, при использовании в контексте циклоалкильных групп) относится к системам колец, в которых для превращения таких колец в линейную цепь требуется по меньшей мере два разреза, причем минимальное количество таких разрезов соответствует количеству колец, указанному в определении (например, термин «бициклический» может указывать на то, что для превращения колец в линейную цепь потребуется как минимум два разреза). Во избежание противоречий, термин «бициклический» (например, при использовании в контексте алкильных групп) может относиться к группам, в которых между двумя соседними атомами первого кольца образуется второй кольцо системы из двух колец, и также может относиться к группам, в которых два несоседних атома связаны алкиленовой группой, причем указанные последними группы могут быть названы мостиковыми.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны тем, что перечислены в настоящем документе, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличную(-ое) от атомной массы или массового числа, обычно встречающейся(-егося) в природе (или наиболее распространенной(-ого) в природе). Все изотопы любого конкретного атома или элемента, такие как указано в настоящем документе, включены в объем соединений согласно изобретению. Таким образом, соединения согласно изобретению также включают дейтерированные соединения, т.е. соединения, в которых один или более атомов водорода заменены на изотоп водорода дейтерий.

Во избежание противоречий, в тех случаях, когда два или более заместителей в соединении согласно изобретению могут быть одинаковыми, фактические формы соответствующих заместителей никаким образом не зависят друг от друга. Например, в ситуации, когда присутствуют две или более групп X, указанные группы X могут быть одинаковыми или разными. Аналогично, если присутствуют две или более групп X, и каждая из них представляет собой галоген, то рассматриваемые галогеновые группы могут быть одинаковыми или разными. Аналогично, если присутствует более одного R^a, и каждый из них независимо представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одной или более группами G, то формы каждого G никаким образом не зависят друг от друга.

Специалисту будет понятно, что соединения согласно изобретению, являющиеся объектом настоящего изобретения, включают соединения, которые являются стабильными. То есть соединения согласно изобретению включают соединения, достаточно устойчивые для того, чтобы выдерживать выделение, например, из реакционной смеси, при подходящей степени чистоты.

Все варианты реализации изобретения и конкретные отличительные признаки, упомянутые в настоящем документе, могут применяться по отдельности или в комбинации с любыми другими вариантами реализации и/или конкретными отличительными признаками, упомянутыми в настоящем документе (и, таким образом, описывают более конкретные варианты реализации и конкретные отличительные признаки, такие как описано в настоящем документе), не выходя за рамки изобретения.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения R¹ представляет собой C_4-10 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов, такой как C_4-8 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения R¹ представляет собой C_4-10 алкил, необязательно замещенный одним или более F, такой как C_4-8 алкил, необязательно замещенный одним или более F.

В более конкретных вариантах реализации R¹ представляет собой C_4-10 алкил, такой как C_4-8 алкил.

В дополнительных вариантах реализации R¹ представляет собой C_4-7 алкил (например, C_4-5 алкил). Например, R¹ может представлять собой C₄ алкил (например, линейный C₄ алкил) или C₅ алкил (например, разветвленный C₅ алкил).

В определенных вариантах реализации, где R¹ представляет собой C_4-12 алкил (например, C_4-7 алкил, такой как C_4-5 алкил), атом углерода, связанный с отличительной группой -NH-, не находится у точки разветвления, например, представлен фрагментом -CH₂-.

В альтернативных вариантах реализации, где R¹ представляет собой C_4-12 алкил (например, C_4-7 алкил, такой как C_4-5 алкил), атом углерода, связанный с отличительной группой -NH-, находится у точки разветвления, например, представлен фрагментом -CH(CH₃)-.

Конкретные группы R¹, которые можно упомянуть, включают группы, в которых алкильная группа (например, C_4-10 алкил, такой как C_4-8 алкил) является линейной (например, н-бутилом, н-гексилом или н-октилом).

Определенные дополнительные группы R¹, которые можно упомянуть, включают группы, в которых алкильная группа (например, C_4-10 алкил, такой как C_4-8 алкил или, в частности, C_4-6 алкил) является линейной (например, н-бутилом, н-гексилом или н-октилом, такой как н-бутил), разветвленной (например, трет-бутилом, неопентилом или 2-метилпентанилом) или циклической/частично циклической (например, метилциклобутилом или метилциклопропилом).

Еще более конкретные группы R¹, которые можно упомянуть, включают группы, в которых алкильная группа представляет собой C_4-12 алкил (например, C_4-7 алкил, такой как C_4-5 алкил), где атом углерода, связанный с отличительной группой -NH-, замещен одним заместителем, например, представлен фрагментом -CH(R⁴)-, причем R⁴ представляет собой C_1-2 алкил (например, метил), например, где R¹ представляет собой 2-пентил.

В определенных вариантах реализации R¹ представляет собой н-бутил, трет-бутил или 2-пентил.

В определенных вариантах реализации R¹ представляет собой 2-пентил.

В дополнительных вариантах реализации, которые можно упомянуть, R¹ представляет собой н-бутил, трет-бутил, 2-пентил, 2-метилпент-2-ил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклопропил или неопентил.

В конкретных вариантах реализации R¹ не является трет-бутилом.

Во избежание противоречий, в определенных вариантах реализации R¹ представляет собой трет-бутил.

В конкретных вариантах реализации R¹ представляет собой группу структуры (т.е. подструктуры)

где:

каждый R^x, R^y и R^z независимо представляет собой H или C_1-11 алкил (например, C₁ алкил), необязательно замещенный одним или более F;

или, в качестве альтернативы, R^x и R^z могут быть объединены с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного кольца, причем кольцо необязательно замещено одним или более F.

Специалисту будет понятно, что в настоящем документе связи, концы которых обозначены , представляют собой место присоединения (например, к отличительному атому N в соединениях формулы I, включая все их варианты реализации).

Во избежание противоречий, специалисту должно быть понятно, что если R¹ представлен подструктурой, содержащей группы R^x, R^y и R^z, то общее количество атомов углерода, содержащихся в группах R^x, R^y и R^z, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, не может превышать количество, указанное для соответствующих групп R¹, таких как определено в настоящем документе (включая все варианты реализации).

Во избежание противоречий, группы, образующие часть структур, представляющих R¹ (например, R^x, R^y и R^z, и атом углерода, к которому они присоединены), могут быть необязательно замещены, как определено в настоящем документе для R¹.

В дополнительных конкретных вариантах реализации R¹ может представлять собой

где каждый R^x, R^y и R^z независимо представляет собой H или C_1-11 алкил, в соответствующих случаях.

В более конкретных вариантах реализации R¹ может представлять собой

где каждый R^x и R^z независимо представляет собой H или C_1-11 алкил, в соответствующих случаях (например, н-пропил). В конкретных вариантах реализации, если R^x и R^z не являются H, то они могут быть одинаковыми.

В альтернативных вариантах реализации, если R^x и R^z не являются H, то они могут быть разными (например, R^x может представлять собой пропил, а R^z представляет собой метил, т.е. R¹ может представлять собой 2-пентил).

Специалисту будет понятно, что в подобных случаях атом углерода, к которому присоединены R^x и R^z, представляет собой стереоцентр, и, таким образом, R¹ может быть изображен как

или

Специалисту будет понятно, что указанный стереоцентр может быть описан как имеющий (R)- или (S)-конфигурацию в зависимости от того, R^x или R^z присвоен более высокий приоритет (в соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога, известным специалистам в данной области техники).

В конкретных указанных вариантах реализации каждый R^x и R^z может независимо представлять собой C_1-11 алкил, где R^x представляет собой более крупную алкильную группу (т.е. содержит больше атомов углерода, составляющих указанную алкильную группу) по сравнению с R^z. Например, в указанных вариантах реализации R^z может представлять собой C_1-2 алкил, а R^x может представлять собой C_3-10 алкил.

В конкретных из указанных вариантов реализации R¹ представляет собой группу структуры

где R^z может представлять собой C_1-2 алкил, а R^x может представлять собой C_3-8 алкил.

В конкретных из указанных вариантов реализации:

R^z представляет собой метил; и/или (например, и)

R^x представляет собой н-пропил.

В альтернативных указанных вариантах реализации R¹ представляет собой группу структуры

где R^z может представлять собой C_1-2 алкил, а R^x может представлять собой C_3-8 алкил.

В конкретных из указанных альтернативных вариантов реализации:

R^z представляет собой метил; и/или (например, и)

R^x представляет собой н-пропил.

В дополнительных альтернативных вариантах реализации R¹ может представлять собой

где R^x представляет собой H или C_3-9 алкил, такой как н-пропил (т.е. R¹ может представлять собой н-бутил).

Специалисту будет понятно, что приставки «н-», «втор-» и «трет-», если они относятся к алкильным группам, обозначают термины «нормальный», «вторичный» и «третичный». Термин «нормальный» обозначает линейную алкильную группу, где указанная группа присоединена к остатку молекулы через атом углерода на конце углеродной цепи, и, таким образом, указанный атом углерода связан с одним другим атомом углерода. Термин «вторичный» означает, что алкильная группа присоединена к остатку молекулы через атом углерода по соседству с концом углеродной цепи, и, таким образом, указанный атом углерода связан с двумя другими атомами углерода. Термин «третичный» означает, что алкильная группа присоединена к остатку молекулы через атом углерода, который связан с тремя другими атомами углерода.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения каждый R² и R³ независимо представляет собой H или C_1-2 алкил (например, метил).

В дополнительных вариантах реализации первого аспекта изобретения каждый R² и R³ независимо представляет собой H, метил или этил (например, метил).

В более конкретных вариантах реализации R² представляет собой H, а R³ представляет собой H или метил.

В еще более конкретных вариантах реализации каждый R² и R³ представляет собой H.

В определенных вариантах реализации соединений согласно изобретению m равен 1, 2 или 3. Например, m может быть равен 1 или 2.

В определенных вариантах реализации соединений согласно изобретению, если m равен 3, то атомы F расположены при положениях 2, 3 и 4 или при положениях 3, 4, 5.

В определенных вариантах реализации соединений согласно изобретению, если m равен 2, то атомы F расположены при положениях 2 и 4 или при положениях 3 и 4 или при положениях 3 и 5 (например, при положениях 3 и 4).

В дополнительных вариантах реализации, если m равен 2, то атомы F расположены при положениях 2 и 3, при положениях 2 и 4 или при положениях 3 и 4 или при положениях 3 и 5.

В определенных вариантах реализации соединений согласно изобретению, если m равен 1, то атом F расположен при положении 3 или 4 (например, при положении 3).

Например, специалисту будет понятно, что в определенных вариантах реализации, если m равен 2, то атомы F расположены при положениях 3 и 4, а если m равен 1, то атом F расположен при положении 3 или 4 (например, при положении 3).

В дополнительных вариантах реализации, если m равен 1, то атом F расположен при положении 2, 3 или 4 (например, при положении 3).

В определенных вариантах реализации соединений согласно изобретению, где n равен 0, 1, 2 или 3, каждый X независимо представляет собой Cl, Br, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или -OR^d, причем R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый R^b, R^c и R^d независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F.

Например, каждый X может независимо представлять собой Cl, Br, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или -OR^d, где R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый R^b, R^c и R^d независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O.

В дополнительных вариантах реализации каждый X может независимо представлять собой Cl, Br, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или -OR^d, где R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O, и R^d представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F.

В более конкретных вариантах реализации каждый X независимо представляет собой Cl, R^a, -N(R^b)R^c, -CN или -OH, где R^a представляет собой C_1-4 алкил (например, C_1-2 алкил), необязательно замещенный одним или более F (например, R^a представляет собой -CH₃, -CHF₂ или -CF₃ (например, -CF₃)), а каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O (например, R^c представляет собой -C(O)CH₃).

В еще более конкретных вариантах реализации каждый X независимо представляет собой Cl, R^a, -N(R^b)R^c или -OH, где R^a представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F (например, R^a представляет собой -CHF₂ или -CF₃ (например, -CF₃)), а каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O (например, R^c представляет собой -C(O)CH₃).

В дополнительных конкретных вариантах реализации каждый X независимо представляет собой Cl, R^a, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -CF₃ или -OH, где R^a представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F.

В дополнительных конкретных вариантах реализации каждый X независимо представляет собой Cl, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -CF₃ или -OH. В дополнительном варианте реализации каждый X независимо представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH, например, -NH₂ или -NHC(O)CH₃ (например, -NH₂).

В некоторых вариантах реализации соединений согласно изобретению n равен 0, 1 или 2 (например, 1 или 2, например, 1).

В определенных вариантах реализации соединений согласно изобретению n равен 0, 1 или 2 (например, 0 или 1).

В конкретных вариантах реализации соединений согласно изобретению n равен 1.

В альтернативных вариантах реализации соединений согласно изобретению n равен 0.

В определенных вариантах реализации, где n равен 2, каждый X независимо представляет собой Cl, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -CF₃ или -OH. В дополнительных определенных вариантах реализации, где n равен 2, каждый X независимо представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или - OH. В указанных вариантах реализации группы X могут быть расположены при положениях 2 и 3 или при положениях 2 и 4 или при положениях 3 и 5 (например, при положениях 2 и 3) отличительного бензольного кольца.

В определенных вариантах реализации, где n равен 1, X представляет собой Cl, R^a, -NH₂, - NHC(O)CH₃ или -OH, причем R^a представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F (например, CF₃). В дополнительных определенных вариантах реализации, где n равен 1, X представляет собой Cl, -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH. В конкретных вариантах реализации, где n равен 1, X представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH. В указанных вариантах реализации группа X может быть расположена при положении 3, 4 или 5 отличительного бензольного кольца. В дополнительных из указанных вариантов реализации группа X также (или вместо этого) может быть расположена при положении 2 отличительного бензольного кольца.

В определенных вариантах реализации, где n равен 1, X представляет собой -NH₂ или - NHC(O)CH₃ (например, -NH₂). В указанных вариантах реализации группа X может быть расположена при положениях 3 или 4 отличительного бензольного кольца. В дополнительных из указанных вариантов реализации группа X может быть расположена при положении 2 или 3 (например, при положении два) отличительного бензольного кольца.

В определенных вариантах реализации, где n равен 1, X представляет собой -OH. В указанных вариантах реализации группа X может быть расположена при положении 3, 4 или 5 отличительного бензольного кольца. В дополнительных из указанных вариантов реализации группа X может быть расположена при положении 2 или 3 (например, при положении два) отличительного бензольного кольца.

В определенных вариантах реализации, который можно упомянуть, если n равен 2 или более (т.е. если содержится более чем один заместитель X ), то не более чем один X может представлять собой группу, выбранную из -N(R^b)R^c и -OR^d (в частности, где R^b, R^c и R^d представляют собой H).

В дополнительных вариантах реализации:

m равен 1 или 2 (например, 1);

n равен 1;

X представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH;

в частности, где атомы F расположены при положениях 2, 3, 4 или 5 отличительного бензольного кольца; и

в частности, где группа X расположена при положениях 3, 4 и 5 отличительного бензольного кольца.

В конкретных вариантах реализации, которые можно упомянуть, сумма m и n составляет не более 2.

В дополнительных вариантах реализации предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где отличительное бензольное кольцо не замещено по положениям 2, 3, 5 и 6. Например, в определенных вариантах реализации отличительное бензольное кольцо не замещено по положениям 5 и 6.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения:

m равен 1;

атом F расположен при положении 3 или 4 (например, при положении 3) отличительного бензольного кольца; и

n равен 0.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения:

m равен 1;

атом F расположен при положении 3 отличительного бензольного кольца; и

n равен 1;

X представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH; и

группа X расположена при положениях 4 или 5 отличительного бензольного кольца.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения:

m равен 1;

атом F расположен при положении 4 отличительного бензольного кольца; и

n равен 1;

X представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH; и

группа X расположена при положении 3 отличительного бензольного кольца.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения:

m равен 2;

атомы F расположены при положениях 3 и 5 отличительного бензольного кольца; и

n равен 0.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения:

m равен 2;

атомы F расположены при положениях 3 и 4 отличительного бензольного кольца; и

n равен 0.

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения:

m равен 2;

атомы F расположены при положениях 2 и 4 отличительного бензольного кольца;

n равен 1;

X представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH; и

группа X расположена при положении 3 отличительного бензольного кольца.

Например, в конкретном варианте реализации первого аспекта изобретения:

R¹ представляет собой н-бутил;

R² и R³ представляют собой Н;

m равен 1;

атом F расположен при положении 4 отличительного бензольного кольца;

n равен 1; и

Х представляет собой -NH₂ и находится при положении 3 фенильной группы, к которой он присоединен.

Аналогично, в конкретном варианте реализации:

R¹ представляет собой трет-бутил;

R² и R³ представляют собой Н;

m равен 1; и

атом F расположен при положении 3 отличительного бензольного кольца.

Во избежание противоречий, если R¹ представляет собой н-бутил, R² и R³ представляют собой H, m равен 1, а атом F расположен при положении 4 отличительного бензольного кольца, и n равен 1, X представляет собой -NH₂ и находится при положении 3 отличительного бензольного кольца, то соединение формулы I может быть изображено как:

В дополнительных конкретных вариантах реализации соединений согласно изобретению соединение формулы I представляет собой соединение формулы IA

(IA)

где R¹, R² и R³ такие, как определено в настоящем документе (во избежание противоречий, включая все варианты реализации), и каждый Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо представляет собой H, F или X, причем X такой, как определено в настоящем документе (во избежание противоречий, включая все варианты реализации),

при условии, что по меньшей мере один из Y¹-Y⁵ представляет собой F.

В определенных вариантах реализации предложено соединение формулы IA, где:

каждый Y¹ и Y⁵ независимо представляет собой H или F; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или -OR^d, где R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый R^b, R^c и R^d независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O,

при условии, что по меньшей мере один из Y¹-Y⁵ представляет собой F.

В конкретных вариантах реализации предложено соединение формулы IA, где Y¹ и Y³ представляют собой F (например, где Y² представляет собой X, такой как -NH₂ или - NHC(O)CH₃, а Y⁴ и Y⁵ представляют собой H).

В дополнительных вариантах реализации предложено соединение формулы IA, где Y² представляет собой F (например, где Y³ представляет собой X, такой как -NH₂, а Y¹, Y⁴ и Y⁵ представляют собой H, или где Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ представляют собой H).

В дополнительных вариантах реализации предложено соединение формулы IA, где или Y², Y³, Y² и Y⁴, или Y² и Y³ представляют собой F, а остальные из Y¹-Y⁵ представляют собой H.

В определенных вариантах реализации предложено соединение формулы IA, где один или оба (например, один) из Y² или Y³ представляют собой группу, выбранную из Cl, F и -OH (например, Cl или F, например, F), а остальные из Y¹-Y⁵ представляют собой H.

В конкретных вариантах реализации:

каждый Y¹ и Y⁵ представляет собой H или F; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, R^a, -CN, -N(R^b)R^c или -OH, где R^a представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F (например, R^a может представлять собой -CH₃, -CF₃ или -CHF₂), а каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O (например, R^c может представлять собой -C(O)CH₃),

при условии, что один или два из Y¹-Y⁵ представляют собой F.

В дополнительных конкретных вариантах реализации:

каждый Y¹ и Y⁵ представляет собой H; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -N(R^b)R^c, -CN или -OH, где каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O (например, R^c может представлять собой -C(O)CH₃),

при условии, что один или два из Y², Y³ и Y⁴ представляют собой F.

В более конкретных вариантах реализации:

каждый Y¹ и Y⁵ независимо представляет собой H или F; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH,

при условии, что один или два из Y², Y³ и Y⁴ представляют собой F.

В альтернативных вариантах реализации:

Y¹ представляет собой H или F;

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой F, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или -OR^d; где R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, каждый R^b, R^c и R^d независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O; и

Y⁵ представляет собой Н,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

В дополнительных альтернативных вариантах реализации:

Y¹ представляет собой H или F;

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, Cl, -N(R^b)R^c или -OH, где каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O,

Y⁵ представляет собой Н,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

В еще более конкретных вариантах реализации:

Y¹ представляет собой H или F;

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH; и

Y⁵ представляет собой Н,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

В еще более конкретных вариантах реализации:

каждый Y¹, Y² и Y⁵ представляет собой H; и

каждый Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

В еще более конкретных вариантах реализации:

Y¹, Y², Y³ и Y⁵ представляют собой H; и

Y⁴ представляет собой F.

В еще более конкретных вариантах реализации:

Y¹, Y², Y⁴ и Y⁵ представляют собой H; и

Y³ представляет собой F.

В альтернативных вариантах реализации:

Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ представляют собой H; и

Y² представляет собой F.

В дополнительных альтернативных вариантах реализации:

каждый Y¹ и Y⁵ представляет собой H;

каждый Y² и Y⁴ независимо представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH; и

Y³ представляет собой F.

В дополнительных альтернативных вариантах реализации:

каждый Y¹ и Y⁵ представляет собой H;

каждый Y² и Y⁴ независимо представляет собой H или F; и

Y³ представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH.

В определенных вариантах реализации:

каждый Y¹ и Y³ представляет собой F; и

Y² представляет собой -NH₂ или -NHC(O)CH₃; и

каждый Y⁴ и Y⁵ представляет собой H.

В дополнительных определенных вариантах реализации:

Y¹, Y³ и Y⁵ представляют собой H; и

каждый Y² и Y⁴ представляет собой F.

В альтернативных определенных вариантах реализации:

Y¹, Y⁴ и Y⁵ представляют собой H; и

каждый Y² и Y³ представляет собой F.

Специалисту будет понятно, что конкретные группы X (а также их положения и количество, могут соответствовать группам Y¹-Y⁵ в соединениях формулы IA), которые можно упомянуть, включают группы, приведенные в примерах, предложенных в настоящем документе.

Аналогично, специалисту будет понятно, что конкретные группы R¹, R² и R³, которые можно упомянуть, включают группы, приведенные в примерах, предложенных в настоящем документе.

Например, в конкретном варианте реализации первого аспекта изобретения:

R¹ представляет собой н-бутил или циклопропилметил;

R² и R³ представляют собой Н;

m равен 1;

n равен 0; и

атом F находится при положении 4 фенильной группы, к которой он присоединен (т.е. в соединении формулы IA Y¹, Y², Y⁴ и Y⁵ представляют собой H, а Y³ представляет собой -F).

В альтернативном примере конкретного варианта реализации первого аспекта изобретения:

R¹ представляет собой н-бутил или циклопропилметил;

R² и R³ представляют собой Н;

m равен 1;

n равен 0; и

атом F находится при положении 3 фенильной группы, к которой он присоединен (т.е. в соединении формулы IA Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ представляют собой H, а Y² представляет собой -F).

В дополнительном примере конкретного варианта реализации первого аспекта изобретения:

R¹ представляет собой трет-бутил;

R² и R³ представляют собой Н;

m равен 1;

n равен 0; и

атом F находится при положении 3 фенильной группы, к которой он присоединен (т.е. в соединении формулы IA Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ представляют собой H, а Y² представляет собой -F).

Конкретные соединения согласно первому аспекту изобретения, которые можно упомянуть, включают соединения, предложенные в примерах, приведенных в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые можно упомянуть, включают:

2-(бутиламино)-1-(3,5-дифторфенил)этан-1-ол

2-(бутиламино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ол

1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

N-(3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Более конкретные соединения формулы I включают:

2-(бутиламино)-1-(3,5-дифторфенил)этан-1-ол

2-(бутиламино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые конкретные соединения формулы I включают:

1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

N-(3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Определенные соединения формулы I, которые можно упомянуть, включают:

2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ол

2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ол

2-(бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

1-(4-фторфенил)-2-((пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные соединения формулы I, которые можно упомянуть, включают:

1-(3-фторфенил)-2-((2-метилпентан-2-ил)амино)этан-1-ол

2-(трет-бутиламино)-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

2-(бутиламино)-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

2-(трет-бутиламино)-1-(2-фторфенил)этан-1-ол

2-(бутиламино)-1-(2-фторфенил)этан-1-ол

2-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенол

2-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенол

1-(3-фторфенил)-2-((1-метилциклобутил)амино)этан-1-ол

1-(3-фторфенил)-2-((1-метилциклопропил)амино)этан-1-ол

5-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

5-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

1-(3-амино-2-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ол

1-(3-амино-2-фторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

1-(3-фторфенил)-2-(неопентиламино)этан-1-ол

1-(3-фторфенил)-2-((1-(трифторметил)циклопропил)амино)этан-1-ол

1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ол

2-(трет-бутиламино)-1-(3-фтор-2-метилфенил)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно настоящему описанию соединения согласно первому аспекту изобретения могут также содержать один или более асимметрических атомов углерода и, таким образом, могут проявлять оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Кроме того, было обнаружено, что определенные из указанных оптических изомеров и/или диастереоизомеров могут иметь повышенную эффективность при лечении гипергликемии или нарушений, характеризующихся гипергликемией (таких как диабет 2 типа), таких как описано в настоящем документе.

В конкретном варианте реализации первого аспекта изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, в котором атом углерода, замещенный отличительной группой -OH, имеет (R)-конфигурацию, известную специалистам в данной области техники.

Таким образом, в конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение формулы IB

(IB)

где n, X, R¹, R² и R³ такие, как описано в настоящем документе (т.е. как описано в первом аспекте изобретения, включая все его варианты реализации и конкретные отличительные признаки и их комбинации).

В конкретных вариантах реализации предложено соединение формулы IB, где:

m равен 1;

n равен 0;

R¹ представляет собой C_4-8 алкил (например, C₄ алкил, такой как н-бутил); и/или (например, и)

R² и R³ оба представляют собой Н.

В более конкретных вариантах реализации предложено соединение формулы IB, где:

n равен 1, а атом F находится при положении 4 фенильной группы;

R¹ представляет собой C_4-8 алкил (например, C₄ алкил, такой как н-бутил); и

R² и R³ оба представляют собой Н.

В конкретных вариантах реализации, которые можно упомянуть, отличительная группа -OH в соединениях формулы I имеет (R)-конфигурацию.

В более конкретном варианте реализации соединение формулы I (или соединение формулы IA или IB) представляет собой соединение формулы IC

(IC)

где Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, R¹, R² и R³ такие, как описано в настоящем документе (т.е. как описано в первом аспекте изобретения, включая все его варианты реализации и конкретные отличительные признаки и их комбинации).

Например, предложено соединение формулы IC, где:

каждый Y¹, Y⁴ и Y⁵ представляет собой H;

один из Y² и Y³ представляет собой F, а другой представляет собой H;

R¹ представляет собой C_4-5 алкил; и/или

R² и R³ оба представляют собой Н.

Согласно настоящему описанию конкретные соединения согласно первому аспекту изобретения, которые можно упомянуть, включают соединения, предложенные в примерах, приведенных в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы IB или IC, которые можно упомянуть, включают:

(R)-2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Более конкретные соединения формулы I (например, соединения формулы IB или IC) включают:

(R)-2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые конкретные соединения формулы I включают:

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные соединения формулы I (например, соединения формулы IB или IC), которые можно упомянуть, включают:

(R)-1-(3-фторфенил)-2-((2-метилпентан-2-ил)амино)этан-1-ол

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(бутиламино)-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(2-фторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(бутиламино)-1-(2-фторфенил)этан-1-ол

(R)-2-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенол

(R)-2-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-((1-метилциклобутил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-((1-метилциклопропил)амино)этан-1-ол

(R)-5-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

(R)-5-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

(R)-3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

(R)-3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

(R)-1-(3-амино-2-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ол

(R)-1-(3-амино-2-фторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(неопентиламино)этан-1-ол

(R)-1-(3-фторфенил)-2-((1-(трифторметил)циклопропил)амино)этан-1-ол

(R)-1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ол

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фтор-2-метилфенил)этан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

В определенных вариантах реализации, которые можно упомянуть, соединение согласно изобретению не является соединением, выбранным из списка, состоящего из:

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола; и

(R)-1-(4-фторфенил)-2-((пентан-2-ил)амино)этан-1-ола.

В дополнительных вариантах реализации, которые можно упомянуть, соединение согласно изобретению не является соединением, выбранным из списка, состоящего из:

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола; и

(R)-1-(4-фторфенил)-2-((пентан-2-ил)амино)этан-1-ола,

и их фармацевтически приемлемых солей.

Специалисту будет понятно, что описание конкретного стереоизомера соединения формулы I (например, в случае соединений формулы I, в которых атом углерода, замещенный отличительной группой -OH, имеет (R)-конфигурацию, как показано в соединениях формулы IB и формулы IC) относится к конкретному стереоизомеру, содержащемуся по существу в отсутствие соответствующего противоположного стереоизомера (например, в случае соединений формулы I, где атом углерода, замещенный отличительной группой -OH, имеет (S)-конфигурацию).

Например, описание того, что соединение формулы IC присутствует по существу в отсутствие соответствующего противоположного стереоизомера (т.е. в (S)-конфигурации), относится к отсутствию по существу соответствующего соединения, такого как изображено ниже.

В настоящем документе описание отсутствия по существу других стереоизомеров (например, соответствующего противоположного стереоизомера) относится к целевому стереоизомеру (например, в случае соединений формулы I, где атом углерода, замещенный отличительной группой -OH, имеет (R)-конфигурацию), содержание которого составляет по меньшей мере 80% (например, по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%) по сравнению с другими стереоизомерами (например, в случае соединений формулы I, где атом углерода, замещенный отличительной группой -OH, имеет (S)-конфигурацию). В качестве альтернативы, в подобных случаях может быть указано, что соединения содержатся по существу в отсутствие соединения в другой конфигурации (т.е. (S)-конфигурации), это может означать, что соединение в соответствующей конфигурации присутствует в энантиомерном избытке (э.и.) или в диастереомерном избытке (д.и.), в соответствующих случаях, который составляет по меньшей мере 90% (например, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или, в частности, по меньшей мере 99%, например, по меньшей мере 99,9%).

Во избежание противоречий, соединения, описываемые как имеющие конкретную стереохимию по указанному положению (например, в случае соединений формулы I, где атом углерода, замещенный отличительной группой -OH, имеет (R)-конфигурацию), также могут иметь одно или более других положений с определенной стереохимией, и, таким образом, могут существовать в виде смесей энантиомеров или диастереомеров, если рассматривать стереохимию для указанных положений.

Медицинские применения

Как указано в настоящем документе, соединения согласно изобретению и, таким образом, содержащие их композиции и наборы, подходят для применения в качестве фармацевтических средств.

Таким образом, согласно второму аспекту изобретения предложено соединение согласно первому аспекту изобретения, такое как определено выше в настоящем документе (т.е. соединение, такое как определено в первом аспекте изобретения, включая все его варианты реализации и отличительные признаки), для применения в качестве фармацевтического средства (или для применения в медицине).

Во избежание противоречий, описание соединений, таких как определено в первом аспекте изобретения, включает описание соединений формулы I (включая все их варианты реализации) и их фармацевтически приемлемых солей.

Как указано в настоящем документе, соединения согласно изобретению могут иметь конкретное применение при лечении гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

Таким образом, согласно третьему аспекту изобретения предложено соединение согласно первому аспекту изобретения, такое как определено выше в настоящем документе, для применения для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

Согласно альтернативному третьему аспекту изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

Согласно дополнительному альтернативному третьему аспекту изобретения предложен способ лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Во избежание противоречий, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что термин «гипергликемия» в настоящем документе относится к состоянию, при котором в плазме крови субъекта, испытывающего указанное состояние, циркулирует избыточное количество глюкозы. В частности, он может относиться к субъекту (например, к субъекту-человеку), имеющему уровень глюкозы в крови более чем примерно 10,0 ммоль/л (такой как более чем примерно 11,1 ммоль/л, например, более чем примерно 15 ммоль/л), при этом он также может относиться к субъекту (например, к субъекту-человеку), имеющему уровень глюкозы в крови более чем примерно 7 ммоль/л в течение продолжительного периода времени (например, дольше 24 часов, например, дольше 48 часов).

Специалисту будет понятно, что в описании способ лечения конкретного состояния (или, аналогично, лечение указанного состояния) имеет обычное значение в области медицины. В частности, термины могут относиться к достижению снижения тяжести одного или более клинических симптомов, связанных с состоянием. Например, в случае диабета 2 типа термин может относиться к достижению снижения уровня глюкозы в крови. В конкретных вариантах реализации в случае лечения гипергликемии или состояний, характеризующихся гипергликемией, термин может относиться к достижению снижения уровня глюкозы в крови (например, до уровня примерно 10,0 ммоль/л или менее (например, до уровня в диапазоне от примерно 4,0 ммоль/л до примерно 10,0 ммоль/л), например, примерно 7,5 ммоль/л или менее (например, до уровня в диапазоне от примерно 4,0 ммоль/л до примерно 7,5 ммоль/л) или примерно 6 ммоль/л или менее (например, до уровня в диапазоне от примерно 4,0 ммоль/л до примерно 6,0 ммоль/л)).

В настоящем документе описание пациентов относится к живым субъектам, которых лечат, включая пациентов-млекопитающих (например, человека). Таким образом, в конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения проводят лечение млекопитающего (например, человека).

В настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект у пациента, которого лечат. Эффект может быть объективным (т.е. может быть измерен при помощи какого-либо испытания или маркера) или субъективным (т.е. субъект отмечает и/или ощущает эффект).

Несмотря на то, что соединения согласно первому аспекту изобретения могут обладать фармакологической активностью как таковые, могут существовать или могут быть получены определенные фармацевтически приемлемые (например, «защищенные») производные соединений согласно изобретению, которые могут не обладать указанной активностью, но могут быть введены парентерально или перорально и после этого подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений согласно изобретению. Указанные соединения (которые могут обладать некоторой фармакологической активностью при условии, что указанная активность заметно ниже по сравнению с активными соединениями, в которые они превращаются в результате метаболизма), таким образом, могут быть описаны как «пролекарства» соединений согласно изобретению.

В настоящем документе описание пролекарств включает соединения, которые образуют соединение согласно изобретению в экспериментально обнаруживаемом количестве в течение предварительно определенного периода времени после энтерального или парентерального введения (например, перорального или парентерального введения). Все пролекарства соединений согласно первому аспекту изобретения включены в объем изобретения.

Во избежание противоречий, соединения согласно первому аспекту изобретения подходят для применения, так как они обладают фармакологической активностью и/или подвергаются метаболизму в организме после перорального или парентерального введения с образованием соединений, которые обладают фармакологической активностью. В частности, согласно настоящему описанию соединения согласно первому аспекту изобретения подходят для лечения гипергликемии или нарушений, характеризующихся гипергликемией (таких как диабет 2 типа), и указанные термины общеизвестны специалистам в данной области техники (что описано в настоящем документе).

В конкретном варианте реализации способ лечения предназначен для нарушения (которое также можно называть состоянием или заболеванием), характеризующегося гипергликемией.

В конкретных вариантах реализации соединения согласно изобретению (т.е. соединения формулы I, включая все их варианты реализации) предназначены для применения для лечения диабета 2 типа (или подходят для получения лекарственного средства для указанного способа лечения или подходят для способа указанного лечения, как описано в настоящем документе).

В конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения нарушение представляет собой диабет 2 типа, такой как диабет 2 типа, имеющий подтип, выбранный из списка, состоящего из юношеского диабета взрослого типа (MODY), склонного к кетозу диабета взрослых, латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA) и гестационного диабета.

В дополнительных конкретных вариантах реализации способ лечения диабета 2 типа проводят у пациента, не имеющего ожирение.

Во избежание противоречий, специалисту должно быть понятно, что пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 рассматривают как имеющих ожирение.

В конкретных вариантах реализации способ может быть предназначен для лечения гипергликемии у пациента, имеющего риск развития диабета 2 типа, и указанное состояние может быть определено как преддиабет. Таким образом, соединения согласно изобретению можно применять для предупреждения диабета 2 типа (например, у пациента, имеющего преддиабет).

В настоящем документе термин «способ предупреждения» (и, аналогично, «предупреждение») включает профилактику заболевания или нарушения (и наоборот). Таким образом, описание предупреждения также может включать описание профилактики, и наоборот. В частности, термин может относиться к достижению снижения вероятности развития состояния у пациента (или у здорового субъекта) (например, снижение по меньшей мере на 10%, такое как снижение по меньшей мере на 20%, 30% или 40%, например, снижение по меньшей мере на 50%).

В более конкретных вариантах реализации диабет 2 типа характеризуется тем, что у пациента отмечается тяжелая инсулинорезистентность (SIR).

В дополнительных вариантах реализации способ может быть предназначен для лечения гипергликемии у пациента, имеющего диабет 1 типа. Таким образом, соединения согласно изобретению можно применять для лечения гипергликемии при диабете 1 типа.

Специалисту будет понятно, что соединения согласно изобретению можно применять для лечения гипергликемии у пациентов с нарушенной выработкой инсулина, таких как пациенты, имеющие кистозный фиброз. Таким образом, в дополнительных вариантах реализации нарушение, характеризующееся гипергликемией, представляет собой диабет, связанный с кистозным фиброзом.

В конкретных вариантах реализации, которые можно упомянуть, нарушение, характеризующееся гипергликемией, представляет собой (или характеризуется ей) тяжелую инсулинорезистентность (SIR), которая, как должно быть известно специалистам в данной области техники, относится к нарушениям, при которых, как правило, у субъекта имеется нормальная, или в некоторых случаях повышенная, выработка инсулина, но значительно пониженная чувствительность к инсулину. В конкретных случаях указанные пациенты могут не иметь ожирение (например, имеют нормальную массу тела). Таким образом, в конкретных вариантах реализации указанные способы лечения проводят у пациентов, у которых не определено ожирение (например, у пациентов, у которых определена нормальная масса тела).

Например, SIR может быть выявлена у пациента, если указанный пациент имеет уровень инсулина натощак >150 пмоль/л и/или максимальный уровень инсулина в глюкозотолерантном тесте >1500 пмоль/л, в частности, для индивидуумов с ИМТ < 30 кг/м² (где в иных случаях толерантность к глюкозе у указанного пациента может быть пределах нормы).

Более конкретно, SIR может характеризоваться тем, что у пациента отсутствует значительный ответ на имеющийся инсулин, это может возникать в результате нарушения (например, генетического нарушения) функции инсулинового рецептора.

Конкретные нарушения, которые могут быть охарактеризованы SIR, включают: синдром Рабсона-Менденхолла, синдром Донохью (лепреконизм), синдромы инсулинорезистентности типа А и типа В, синдромы HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и черный акантоз), псевдоакромегалию и липодистрофию.

Более конкретные нарушения, которые могут быть охарактеризованы SIR, включают синдром Донохью и синдром инсулинорезистентности типа А, а, еще более конкретно, синдром Рабсона-Менденхолла.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что способ лечения с применением соединений согласно первому аспекту изобретения может дополнительно включать дополнительный(-ые) (т.е. вспомогательный(-ые)/другой(-ие)) способ(-ы) лечения того же состояния (т.е. может быть объединен с ним(-и)). В частности, способ лечения соединениями согласно изобретению можно применять в комбинации с другими средствами для лечения диабета 2 типа, такими как лечение одним или более другими терапевтическими агентами, которые подходят для лечения диабета 2 типа, известными специалистам в данной области техники, такими как способы терапии, требующие изменения диеты пациента и/или выполнения физических упражнений, и/или хирургические процедуры, предназначенные для ускорения снижения массы тела (такие как операция бандажирования желудка).

В частности, способ лечения соединениями согласно изобретению можно проводить в комбинации с (например, у пациента, которого также лечат) одним или более (например, одним) дополнительными соединениями (т.е. терапевтическими агентами), которые:

(i) могут снижать уровень сахара в крови; и/или

(ii) являются сенсибилизаторами инсулина; и/или

(iii) повышают высвобождение инсулина,

все из которых описаны ниже в настоящем документе.

В альтернативных вариантах реализации соединения согласно первому аспекту изобретения (т.е. соединения согласно изобретению) можно применять для лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется чрезмерным накоплением жира в форме триглицеридов (стеатоз) в печени (в гистологии обозначается как накопление более 5% гепатоцитов). Она является наиболее распространенным заболеванием печени в развитых странах (например, ей поражено примерно 30% взрослого населения США) и у большинства пациентов протекает бессимптомно. В отсутствие лечения состояние может постепенно усугубляться и в конечном итоге может приводить к циррозу печени. НАЖБП особенно распространена у пациентов с ожирением, и, как считается, примерно у 80% имеется это заболевание.

У подгруппы пациентов с НАЖБП (например, примерно у 2-5% взрослого населения США) имеется повреждение и воспаление клеток печени помимо избыточного накопления жира. Это состояние, называемое неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), по результатам гистологии практически не отличается от алкогольного стеатогепатита. В то время как простой стеатоз, наблюдаемый при НАЖБП, напрямую не коррелирует с повышением кратковременных показателей заболеваемости или смертности, прогрессирование этого состояния до НАСГ значительно повышает риск цирроза, печеночной недостаточности и печеночноклеточной карциномы. Действительно, в настоящее время НАСГ рассматривается как одна из основных причин цирроза (включая криптогенный цирроз) в развитых странах.

Точную причину НАСГ еще предстоит выяснить, и она почти наверняка не одинакова у каждого пациента. Он наиболее тесно связан с инсулинорезистентностью, ожирением и метаболическим синдромом (который включает заболевания, связанные с сахарным диабетом 2 типа, инсулинорезистентность, центральное (верхнее) ожирение, гиперлипидемию, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертриглицеридемию и гипертензию). Однако не все пациенты с указанными состояниями имеют НАСГ, и не все пациенты с НАСГ страдают от одного из указанных состояний. Тем не менее, с учетом того, что НАСГ является потенциально смертельным состоянием, приводящим к циррозу, печеночной недостаточности и печеночноклеточной карциноме, существует явная потребность в эффективном способе лечения.

В конкретных вариантах реализации соединения согласно изобретению (т.е. соединения формулы I, включая все их варианты реализации) предназначены для применения для лечения неалкогольной жировой болезни печени (или подходят для получения лекарственного средства для указанного способа лечения или подходят для способа указанного лечения, как описано в настоящем документе).

Процесс, в результате которого жир в форме триглицеридов накапливается в клетках печени, называют стеатозом (то есть стеатозом печени). Специалисту будет понятно, что термин «стеатоз» включает нарушенное удерживание жира (т.е. липидов) в клетке. Таким образом, в конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения способ предназначен для лечения или предупреждения жировой болезни печени, характеризующейся стеатозом.

Во время стеатоза избыток липидов накапливается в виде капель, которые заменяют цитоплазму в клетке. Со временем капли могут становиться достаточно большими, чтобы деформировать ядро, и это состояние называют макровезикулярным стеатозом. В иных случаях состояние может быть названо микровезикулярным стеатозом. В легких формах стеатоз практически безвреден; тем не менее, крупные накопления жира в печени могут вызывать значительные проблемы со здоровьем. Факторы риска, связанные со стеатозом, включают сахарный диабет, белковое голодание, гипертензию, ожирение, аноксию, апноэ во сне и присутствие токсинов в клетке.

Согласно настоящему описанию жировая болезнь печени чаще всего связана с употреблением алкоголя или метаболическим синдромом (например, с диабетом, гипертензией, ожирением или дислипидемией). Таким образом, в зависимости от основной причины жировая болезнь печени может быть диагностирована как алкогольная жировая болезнь печени или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

Конкретные заболевания или состояния, связанные с жировой болезнью печени, которые не связаны с употреблением алкоголя, включают метаболические состояния, такие как диабет, гипертензия, ожирение, дислипидемия, абеталипопротеинемия, болезни накопления гликогена, болезнь Вебера-Кристиана, острая жировая дистрофия печени у беременных и липодистрофия. Другие не связанные с употреблением алкоголя факторы, связанные с жировой болезнью печени, включают недостаточное питание, полное парентеральное питание, резкое снижение массы тела, синдром возобновленного кормления, тощеподвздошное шунтирование, шунтирование желудка, синдром поликистозных яичников и дивертикулез.

Как было показано, соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения или предупреждения НАЖБП, которая может быть описана как жировая болезнь печени, не связанная с употреблением алкоголя. Жировая болезнь печени, «не связанная с употреблением алкоголя», может быть диагностирована, если употребление алкоголя пациентов не рассматривают в качестве основного причинного фактора. Как правило, пороговым значением для диагностирования «не связанной с употреблением алкоголя» жировой болезни печени является ежедневное употребление менее 20 г для субъектов-женщин и менее 30 г для субъектов-мужчин.

В отсутствие лечения субъекты, страдающие от жировой болезни печени, могут начать испытывать воспаление печени (гепатит). Было сделано предположение о том, что одной из возможных причин данного воспаления может являться повреждение мембран клеток печени в результате перекисного окисления липидов. Воспаление при жировой болезни печени может приводить к ряду серьезных состояний, и, таким образом, жировую болезнь печени желательно лечить или предупреждать перед появлением воспаления. Таким образом, в конкретных вариантах реализации первого аспекта изобретения способ предназначен для лечения или предупреждения НАЖБП, связанной с воспалением.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является наиболее агрессивной формой НАЖБП и представляет собой состояние, при котором чрезмерное накопление жира (стеатоз) сопровождается воспалением печени. При прогрессировании НАСГ может приводить к развитию рубцовой ткани в печени (фиброз) и, в конечном итоге, к циррозу. Как описано выше, было обнаружено, что соединения согласно изобретению подходят для лечения или предупреждения НАЖБП, в частности, если она сопровождается воспалением печени. Можно сделать вывод о том, что соединения согласно изобретению также можно применять для лечения или профилактики НАСГ. Таким образом, в дополнительном варианте реализации первого аспекта изобретения способ предназначен для лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

Специалистам в данной области техники будет понятно, что способ лечения с применением соединений согласно первому аспекту изобретения может дополнительно включать дополнительный(-ые) (т.е. вспомогательный(-ые)/другой(-ие)) способ(-ы) лечения того же состояния (т.е. может быть объединен с ним(-и)). В частности, способ лечения соединениями согласно изобретению можно применять в комбинации с другими средствами для лечения жировой болезни печени, такими как лечение одним или более другими терапевтическими агентами, которые подходят для лечения жировой болезни печени, известными специалистам в данной области техники; например, со способами терапии, требующими изменения диеты пациента и/или выполнения физических упражнений, и/или с хирургическими процедурами, предназначенными для ускорения снижения массы тела (такими как операция бандажирования желудка).

В частности, способ лечения соединениями согласно изобретению можно проводить в комбинации с (например, у пациента, которого также лечат) одним или более (например, одним) дополнительными соединениями (т.е. терапевтическими агентами), которые могут снижать уровень жира (например, триглицеридов) в печени.

Описание способа лечения жировой болезни печени может относиться к достижению терапевтически значимого снижения уровня жира (например, уровня триглицеридов) в клетках печени (такого как снижение по меньшей мере на 5% по массе, например, снижение по меньшей мере на 10% или по меньшей мере на 20% или даже на 25%).

Фармацевтические композиции

Как было описано в настоящем документе, соединения согласно первому аспекту изобретения (т.е. соединения согласно изобретению) можно применять в качестве фармацевтических средств. Указанные соединения можно вводить отдельно или можно вводить с использованием известных фармацевтических композиций/составов.

Согласно четвертому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, такое как определено во втором или третьем аспекте изобретения, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

Специалистам будет понятно, что в настоящем документе описание того, что соединения согласно первому аспекту изобретения имеют конкретные применения (а также применения и способы применения, связанные с соединениями согласно изобретению), также может относиться к фармацевтическим композициям, содержащим соединения согласно изобретению, такие как описано в настоящем документе.

Согласно пятому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция для применения для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией (как определено в настоящем документе, такого как диабет 2 типа), содержащая соединение, такое как определено в первом аспекте изобретения, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

Согласно альтернативному пятому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция для применения для лечения или предупреждения неалкогольной жировой болезни печени, такой как определено в настоящем документе.

Специалисту будет понятно, что соединения согласно первому аспекту изобретения могут действовать системно и/или местно (т.е. в определенном участке).

Специалисту будет понятно, что соединения и композиции, такие как описано с первого по пятый аспекты изобретения, обычно можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, трансбуккально, ректально, дермально, назально, внутритрахеально, бронхиально, подъязычно, интраназально, местно, любым другим парентеральным способом или путем ингаляции в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. Фармацевтические композиции, такие как описано в настоящем документе, включают композиции в виде таблеток, капсул или эликсиров для перорального введения, суппозиториев для ректального введения, стерильных растворов или суспензий для парентерального или внутримышечного введения и т.д. В качестве альтернативы, если указанные соединения согласно изобретению действуют местно, то фармацевтические композиции могут быть получены с возможностью местного введения.

Таким образом, в конкретных вариантах реализации четвертого и пятого аспектов изобретения предложен фармацевтический состав в фармацевтически приемлемой лекарственной форме, включая таблетки или капсулы, жидкие формы для перорального введения или инъекции, суппозитории, кремы, гели, пенки, ингаляционные препараты (например, для интраназального введения) или формы, подходящие для местного введения. Во избежание противоречий, в указанных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут присутствовать в твердой (например, в виде дисперсии твердых частиц), жидкой (например, в растворе) или других формах, таких как мицеллы.

Например, при получении фармацевтических составов для перорального введения соединение можно смешивать с твердыми, порошковыми ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин, или с другими подходящими ингредиентами, а также с разрыхлителями и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Затем смесь можно обрабатывать с получением гранул или прессовать в таблетки.

Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены с использованием капсул, содержащих одно или более активных соединений (например, соединений согласно первому, а следовательно и согласно второму и третьему аспекта изобретения и необязательно дополнительных терапевтических агентов) совместно, например, с растительным маслом, жиром или другим подходящим носителем для мягких желатиновых капсул. Аналогично, твердые желатиновые капсулы могут содержать указанное(-ые) соединение(-я) в комбинации с твердыми порошковыми ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Лекарственные формы для ректального введения могут быть получены (i) в виде суппозиториев, которые содержат соединение(-я) в смеси с нейтральной жировой основой; (ii) в виде желатиновых ректальных капсул, которые содержат активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (iii) в виде готовой к использованию микроклизмы; или (iv) в виде сухого состава для микроклизмы, предназначенного для перерастворения в подходящем растворителе непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения могут быть получены в виде сиропов или суспензий, например, растворов или суспензий, содержащих соединение(-я), при этом остальная часть состава состоит из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если это требуется, указанные жидкие препараты могут содержать красители, вкусоароматические добавки, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения также могут быть получены в виде сухого порошка, который необходимо перерастворять в подходящем растворителе перед использованием.

Растворы для парентерального введения могут быть получены в виде раствора соединения(-й) в фармацевтически приемлемом растворителе. Полученные растворы также могут содержать стабилизаторы и/или буферные ингредиенты и вводятся в виде стандартных доз из ампул или пробирок. Растворы для парентерального введения также могут быть получены в виде сухого препарата, который необходимо перерастворять в подходящем растворителе непосредственно перед использованием.

Специалисту будет понятно, что соединения согласно изобретению и его фармацевтически приемлемые соли можно вводить (например, в виде составов, таких как описано выше в настоящем документе) в различных дозах, причем подходящие дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Пероральные, внутрилегочные и местные дозировки (а также подкожные дозировки, хотя они могут быть относительно более низкими) могут находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг массы тела в день (мкг/кг/день) до примерно 200 мкг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мкг/кг/день и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 5,0 мкг/кг/день. Например, в случае перорального введения способ лечения указанными соединениями может включать введение составов, как правило, содержащих от примерно 0,01 мкг до примерно 2000 мг, например, от примерно 0,1 мкг до примерно 500 мг или от 1 мкг до примерно 100 мг (например, от примерно 20 мкг до 80 мг) активного(-ых) ингредиента(-ов). В случае внутривенного введения наиболее предпочтительные дозы находятся в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 10 мкг/кг/час при постоянной скорости инфузии. Предпочтительно способ лечения может включать введение указанных соединений и композиций в виде одной дневной дозы, или же общую дневную дозу можно вводить в виде дробных доз два, три или четыре раза в день (например, два раза в день в случае доз, описанных в настоящем документе, таких как доза в 10 мг, 20 мг, 30 мг или 40 мг два раза в день, или 10 мкг, 20 мкг, 30 мкг или 40 мкг два раза в день).

В любом случае, специалист (например, лечащий врач) сможет определить фактическую дозировку, которая наиболее подходит для конкретного пациента, которая может изменяться в зависимости от способа введения, типа и тяжести состояния, подвергающегося лечению, а также вида, возраста, массы тела, пола, почечной функции, печеночной функции и ответа конкретного пациента, которого лечат. Вышеуказанные дозировки являются типовыми для усредненного случая; безусловно, в отдельных случаях уместны дозировки в более высоком или низком диапазоне, и они включены в объем настоящего изобретения.

Как было описано выше в настоящем документе, специалистам в данной области техники будет понятно, что способ лечения с применением соединений согласно первому аспекту изобретения может дополнительно включать дополнительный(-ые) (т.е. вспомогательный(-ые)/другой(-ие)) способ(-ы) лечения того же состояния (т.е. может быть объединен с ним(-и)). В частности, способ лечения соединениями согласно изобретению можно применять в комбинации с другими средствами для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией (как определено в настоящем документе, такого как диабет 2 типа), такими как лечение одним или более другими терапевтическими агентами, которые подходят для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией (как определено в настоящем документе, такого как диабет 2 типа).

В конкретных вариантах реализации четвертого и пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция может содержать один или более дополнительных (т.е. других) терапевтических агентов.

В более конкретных вариантах реализации один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой агент для лечения диабета 2 типа, известный специалистам в данной области техники, такой как метформин, сульфонилмочевины (например, карбутамид, ацетогексамид, хлорпропамид, толбутамид, глипизид (глюкотрол), гликлазид, глибенкламид, глибурид (Micronase), глиборнурид, гликвидон, глизоксепид, гликлопирамид, глимепирид (Amaryl), глимиприм, JB253 или JB558), тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, розиглитазон (Avandia), лобеглитазон (Duvie) и троглитазон (Rezulin)), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, гемиглиптин, дутоглиптин и омариглиптин), ингибиторы SGLT2 (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин, серглифлозина этабонат, ремоглифлозина этабонат и эртуглифлозин) и аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1).

Специалисту будет понятно, что указанные комбинации терапевтических агентов также могут быть описаны как комбинационный продукт и/или могут быть обеспечены в виде составных наборов.

Согласно шестому аспекту изобретения предложен комбинированный продукт, содержащий:

(A) соединение, такое как определено в первом аспекте изобретения; и

(B) один или более дополнительных терапевтических агентов,

где каждый из компонентов (A) и (B) получен в виде смеси необязательно совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

Согласно седьмому аспекту изобретения предложен составной набор, содержащий:

(a) соединение, такое как определено в первом аспекте изобретения, (или содержащую его фармацевтическую композицию) или фармацевтическую композицию, такую как определено в четвертом или пятом аспекту изобретения; и

(b) один или более других терапевтических агентов необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями,

где каждый из компонентов (a) и (b) обеспечен в форме, которая подходит для введения совместно с другим компонентом.

В конкретных вариантах реализации (например, шестого и седьмого аспектов изобретения) дополнительный терапевтический агент представляет собой терапевтический агент, который можно применять для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией (например, диабета 2 типа), известный специалистам в данной области техник (такой как описано в настоящем документе).

Например, в конкретных вариантах реализации четвертого-седьмого аспектов изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой агент, который:

(i) может снижать уровень сахара в крови; и/или

(ii) является сенсибилизатором инсулина; и/или

(iii) может повышать высвобождение инсулина,

и указанные агенты могут быть легко выявлены специалистами в данной области техники и включают, в частности, терапевтические агенты, которые являются коммерчески доступными (например, агенты, которые имеют регистрационное удостоверение на одной или более территориях, такое как регистрационное удостоверение в Европе или США).

Специалисту будет понятно, что описание терапевтических агентов, которые могут снижать уровень глюкозы в крови, может относиться к соединениям, которые могут снижать уровень в крови по меньшей мере на 10% (например, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30% или по меньшей мере на 40%, например, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 80%, например, по меньшей мере на 90%) по сравнению с уровнем глюкозы в крови перед лечением соответствующим соединением.

В альтернативных вариантах реализации шестого и седьмого аспектов изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой агент для лечения или предупреждения неалкогольной жировой болезни печени (такой как НАСГ), и указанные агенты могут быть легко выявлены специалистами в данной области техники и включают, в частности, терапевтические агенты, которые являются коммерчески доступными (например, агенты, которые имеют регистрационное удостоверение на одной или более территориях, такое как регистрационное удостоверение в Европе или США).

Получение соединений/композиций

Фармацевтические композиции/составы, комбинационные продукты и наборы, такие как описано в настоящем документе, могут быть получены в соответствии со стандартной и/или общепринятой фармацевтической практикой.

Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ получения фармацевтической(-ого) композиции/состава, такой(-ого) как определено выше в настоящем документе, включающий приведение соединения согласно изобретению, такого как определено выше в настоящем документе, в контакт с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

Согласно дополнительным аспектам изобретения предложен способ получения комбинированного продукта или составного набора, таких как определено выше в настоящем документе, включающий приведение соединения согласно изобретению, такого как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в контакт с другим терапевтическим агентом, который можно применять для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией (например, диабета 2 типа), и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В настоящем документе описание приведения в контакт означает, что двум компонентам придают формы, подходящие для совместного введения друг с другом.

Таким образом, в случае способа получения составного набора, такого как определено выше в настоящем документе, под приведением двух компонентов «в контакт» друг с другом понимают, что два компонента составного набора могут быть:

(i) обеспечены в виде отдельных составов (т.е. независимо друг от друга), которые впоследствии объединяют для использования совместно друг с другом в комбинационной терапии; или

(ii) упакованы и обеспечены вместе в качестве отдельных компонентов «комбинационной упаковки» для использования совместно друг с другом в комбинационной терапии.

Соединения, такие как определено в первом аспекте изобретения (т.е. соединения согласно изобретению), могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как те, что описаны в примерах, приведенных далее в настоящем документе.

Например, предложен способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, такого как определено в первом аспекте изобретения (который можно применять для получения, например, соединения, такого как определено во втором аспекте изобретения), включающий:

(i) приведение во взаимодействие соединения формулы II

(II)

где X¹, X², X³, X⁴, R² и R³ такие, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы III

(III)

где R¹ такой, как определено выше в настоящем документе, необязательно в присутствии подходящего растворителя, известного специалистам в данной области техники;

(iia) приведение во взаимодействие соединения формулы IV

(IV)

где m, n, X, R¹, R² и R³ такие, как определено выше в настоящем документе, а Y¹ представляет собой H или PG¹, причем PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники (например, -C(O)OtBu или -SO₂CH₃), с подходящим восстановителем, известным специалистам в данной области техники (таким как NaBH₄ или LiAlH₄ или подходящий хиральный восстановитель), или гидрирование в присутствии подходящего катализатора (такого как хиральный катализатор или добавка);

(iib) в случае соединений формулы IB (и, аналогично, соединений формулы IC), приведение во взаимодействие соединения формулы IV, такого как определено выше в настоящем документе, но в котором Y¹ представляет собой PG¹, где PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники (например, -C(O)OtBu), в присутствии подходящего катализатора (такого как комплекс (1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина с [Ru(цимол)Cl₂]₂)) и водорода или подходящего донора водорода (такого как муравьиная кислота) и необязательно в присутствии основания (например, Et₃N) и в присутствии подходящего растворителя (такого как CH₂Cl₂);

(iii) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой -OH, удаление защитных групп в соединении формулы V

(V)

где m, n, R¹, R² и R³ такие, как определено выше в настоящем документе, Y² представляет собой H или PG², причем PG² представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, и PG³ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники (например, бензил или алкил, такую как метил), в условиях, известных специалистам в данной области техники (например: в случае бензила в присутствии водорода и подходящего катализатора или подходящей кислоты; в случае алкила, такого как метил, в присутствии BBr₃, HBr или алкилсульфидов);

(iv) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой NH₂ или NHC(O)CH₃, удаление защитных групп в соединении формулы VI

(VI)

где m, n, X, R¹, R² и R³ такие, как определено выше в настоящем документе, Y³ представляет собой H или PG⁵, причем PG⁵ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, Y⁴ представляет собой H, C(O)CH₃ или PG⁶, причем PG⁶ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, и PG⁴ представляет собой подходящую защитную группу, известную в данной области техники (например, карбаматные защитные группы (такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и карбоксибензил (Cbz), и амидные защитные группы (такие как ацетил и бензоил)), в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, в случае Boc в присутствии подходящей кислоты (например, трифторуксусной кислоты или HCl). Все из PG⁴, PG⁵ (если присутствует) и PG⁶ (если присутствует) могут представлять собой одинаковые защитные группы, и, таким образом, они могут быть удалены с использованием одной группы условий;

(v) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой NH₂, восстановление соединения формулы VII

(VII)

где m, n, X, R¹, R² и R³ такие, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, путем гидрирования, такого как гидрирование с использованием газообразного водорода и подходящего катализатора, известного специалистам в данной области техники (например, Pd-C, PtO₂, никель Ренея), Fe или Zn в кислой среде (например, AcOH), боргидридов совместно с подходящим катализатором (например, NaBH₄ и никель Ренея) или агентов, таких как SnCl₂, TiCl₃, SmI₂ и т.д.). Специалистам в данной области техники будет понятно, что для определенных функциональных групп, таких как отличительные -OH и/или -NHR¹ группы, может требоваться введение (и удаление) защитных групп один или более раз во время взаимодействия, причем указанное введение (и удаление) защитных групп можно проводить способами, известными специалистам в данной области техники.

Соединения формулы II, III, IV, V, VI и VII коммерчески доступны, известны в литературе или могут быть получены либо аналогично способам, описанным в настоящем документе, либо традиционными способами синтеза согласно стандартным методикам из доступных исходных веществ (например, соответствующих замещенных бензальдегидов, стиролов или фенацилбромидов (или фенацилхлорида и т.д.) с использованием подходящих реагентов и реакционных условий. Для этого специалист может обратиться, помимо прочего, к “Comprehensive Organic Synthesis”, авторы B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Дополнительные источники, которые можно использовать, включают “Science of Synthesis”, Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.

Заместители X, R¹, R² и R³, такие как определено выше в настоящем документе, могут быть модифицированы один или более раз после или во время проведения способов, описанных выше, для получения соединений формулы I способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Примеры указанных способов включают замещение, восстановление, окисление, дегидрирование, алкилирование, деалкилирование, ацилирование, гидролиз, этерификацию, образование простых эфиров, галогенирование и нитрование. Группы-предшественники могут быть изменены на другие подобные группы или на группы, определенные в формуле I, в любой момент реакционной последовательности. Специалист также может обратиться к “Comprehensive Organic Functional Group Transformations”, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995, и/или “Comprehensive Organic Transformations”, R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999.

Указанные соединения могут быть выделены из содержащих их реакционных смесей и, при необходимости, очищены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники. Таким образом, способы получения соединений согласно изобретению, такие как описано в настоящем документе, могут включать в качестве конечной стадии выделение и необязательно очистку соединения согласно изобретению (например, выделение и необязательно очистку соединения формулы I или IA).

Специалисту будет понятно, что соединения формулы I, имеющие конкретную стереохимию (такие как соединения формулы IB и IC), могут быть получены в результате приведения во взаимодействия подходящих исходных веществ, имеющих требуемую стереохимию, способами, такими как описано в настоящем документе.

Например, соединения формулы IB и IC могут быть получены в результате приведения во взаимодействия соединений, имеющих требуемую стереохимию, способами, такими как описано на стадии (i) или стадии (iii) способов, описанных выше в настоящем документе.

Кроме того, специалисту будет понятно, что подходящие исходные вещества, имеющие требуемую стереохимию (такие как подходящие соединения формулы II и V, в которых атом углерода, замещенный отличительным атомом кислорода, имеет (R)-конфигурацию, которые требуются для получения соединений формулы IB и IC), могут быть получены аналогично способу, описанному выше в настоящем документе на стадии (iib).

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в способах, описанных выше и ниже в настоящем документе, может требоваться защита функциональных групп в промежуточных соединениях с использованием защитных групп. Введение и удаление защиты функциональных групп можно проводить до или после взаимодействия согласно указанным выше схемам.

Защитные группы можно вводить и удалять в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники и описанными далее в настоящем документе. Например, защищенные соединения/промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, могут быть превращены химическими способами в незащищенные соединения с использованием стандартных методик удаления защитных групп. Тип используемого химического превращения определяет необходимость введения и тип защитных групп, а также последовательность проведения синтеза. Использование защитных групп в полной мере описано в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3е издание, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Соединения, такие как описано в настоящем документе (в частности, соединения, такие как определено в первом, а следовательно и во втором и третьем аспектах изобретения), могут обладать преимуществом, заключающимся в том, что они являются более эффективными, являются менее токсичными, имеют более продолжительный период действия, являются более активными, вызывают меньшее количество побочных эффектов, легче всасываются и/или имеют улучшенный профиль фармакокинетики (например, повышенную пероральную биодоступность и/или пониженный клиренс) и/или имеют другие более полезные фармакологические, физические или химические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, независимо от того, используют их при указанных выше показаниях или для иных задач. В частности, указанные соединения могут обладать преимуществом, заключающимся в том, что они являются более эффективными и/или обладают предпочтительными свойствами in vivo.

Не желая быть связанными теорией, полагают, что соединения, такие как описано в настоящем документе, являются высокоактивными агонистами β₂-адренергического рецептора, который обеспечивает повышенный захват глюкозы клетками скелетных мышц.

Кроме того, как полагают, соединения, такие как описано в настоящем документе, являются агонистами β₂-адренергического рецептора и не вызывают выработку цАМФ (или оказывают минимальное действие на его выработку). Как полагают, это обеспечивает повышенный захват глюкозы клетками скелетных мышц и пониженный уровень побочных эффектов, которые могут возникать при других способах лечения. Кроме того, предполагается, что объединение соединений, таких как описано в настоящем документе, с терапевтическими агентами, которые могут снижать уровень глюкозы в крови, обеспечивает эффективную комбинационную терапию.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут иметь особенную устойчивость к метаболизму (например, пресистемному метаболизму), т.е. к процессу, посредством которого происходит биотрансформация фармацевтических агентов, что способствует их выведению.

Примеры

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Химические вещества и реагенты получали у коммерческих поставщиков и использовали в том виде, в котором их получали, если не указано иное. Все взаимодействия с использованием восприимчивых к влаге реагентов проводили в лабораторной посуде, высушенной в печи или в пламени, при положительном давлении азота или аргона.

Сокращения

Сокращения, используемые в настоящем документе, известны специалистам в данной области техники. В частности, в настоящем документе могут использоваться следующие сокращения.

AcOH - уксусная кислота

водн. - водный

атм. - атмосфера

Boc₂O - ди-трет-бутилдикарбонат

DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин

DMAP - 4-диметиламинопиридин

ДМФ - диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

экв. - эквивалент

EtOAc - этилацетат

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

iPrOH - изопропанол

MeCN - ацетонитрил

MeOH - метанол

Pd-C - палладий на углеродной подложке

к.т. - комнатная температура

нас. - насыщенный

ТФУК - трифторуксусная кислота

ТГФ - тетрагидрофуран

Типовые соединения

В случае, если имеется несоответствие между номенклатурой и структурой соединений, изображенных графически, предпочтение отдается последней (если это не противоречит каким-либо экспериментальным деталям, которые могут быть приведены, и/или если это явным образом не следует из контекста).

Пример 1: 2-(бутиламино)-1-(3,5-дифторфенил)этан-1-ол

(a) 2-(3,5-дифторфенил)оксиран

В ледяную суспензию NaH (2,1 ммоль, получен из 84 мг 60% NaH в минеральном масле путем промывки Et₂O) в ТГФ (6 мл) по каплям добавляли раствор йодида триметилсульфония (413 мг, 2,02 ммоль) в ДМСО (6 мл). Перемешивали ледяную смесь в течение 30 минут и медленно добавляли раствор 3,5-дифторбензальдегида (250 мг, 1,76 ммоль) в ТГФ (2,45 мл). Перемешивали смесь в течение 20 минут, убирали охлаждающую баню и продолжали перемешивать при к.т. в течение 2 часов. Выливали смесь в лед и экстрагировали Et₂O. Промывали объединенные экстракты водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения (257 мг, 1,65 ммоль, 94%), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

(b) 2-(бутиламино)-1-(3,5-дифторфенил)этан-1-ол

Смесь 2-(3,5-дифторфенил)оксирана (100 мг, 0,64 ммоль), н-бутиламина (158 мкл, 1,60 ммоль) и MeOH (1 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 часов. Концентрировали смесь и очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 0,43 ммоль, 67%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 6,97 - 6,84 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,64 (dd, J = 8,7, 3,6 Гц, 1H), 2,92 (dd, J = 12,0, 3,6 Гц, 1H), 2,72 - 2,55 (m, 3H), 1,52 - 1,27 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 2: 2-(бутиламино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ол

(a) 2-(бензил(бутил)амино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ол

Указанное в подзаголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадии (a) и (b), из 3,4-дифторбензальдегида и N-бензилбутиламина.

(b) 2-(бутиламино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ол

Смесь 2-(бензил(бутил)амино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ола (70 мг, 0,22 ммоль), 10% Pd-C (23,3 мг, 0,022 ммоль) и AcOH (2 мл) гидрировали при 6,5 атм. при к.т. в течение 2 часов, фильтровали через Celite и концентрировали. К остатку, который экстрагировали Et₂O, добавляли NaHCO₃ (водн., нас.). Промывали объединенные экстракты водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,13 ммоль, 60%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,24-7,19 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,67 (dd, J=9,2, 3,5 Гц, 1H), 2,89 (dd, J=12,2, 3,6 Гц, 1H), 2,86-2,69 (шир.s, 2H, перекрывающийся), 2,74-2,58 (m, 3H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,35 (h, J=7,2 Гц, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Гц, 3H).

Пример 3: (R)-2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ол

(a) Трет-бутил-бутил(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)карбамат

В смесь н-бутиламина (205 мкл, 2,07 ммоль), DIPEA (239 мкл, 1,38 ммоль) и CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли раствор 4-фторфенацилбромида (300 мг, 1,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) в течение 10 минут при 0°C. Перемешивали смесь при к.т. в течение 2 часов, добавляли Boc₂O (3,4 мл, 15 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 2 часов. Промывали смесь H₂O и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Концентрировали фильтрат и очищали путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (270 мг, 0,87 ммоль, 63%).

(b) Трет-бутил-(R)-бутил(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат

В смесь трет-бутил-бутил(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)карбамата (200 мг, 0,65 ммоль) в смеси муравьиная кислота/Et₃N (5:2, 2 мл) добавляли (S,S)-N-(п-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтандиамин(хлор)(п-цимол)рутений (II) (16,4 мг, 0,026 ммоль) (получен согласно описанию Kawamato, A.M. and Wills, M., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1916 (2001)). Перемешивали смесь при к.т. в течение 64 часов и добавляли H₂O (15 мл) и CH₂Cl₂ (15 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой CH₂Cl₂. Промывали объединенные органические фазы H₂O, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (164 мг, 0,53 ммоль, 82%).

(c) (R)-2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ол

В раствор трет-бутил-(R)-бутил(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамата (164 мг, 0,53 ммоль) в EtOH (1,5 мл) добавляли раствор NaOH (421 мг, 10,5 ммоль) в воде (1,5 мл). Грели смесь при 120°C в закрытой пробирке в течение 16 часов. После охлаждения доводили pH до 6 при помощи HCl (1 M, водн.) и экстрагировали смесь EtOAc. Сушили объединенные экстракты (Na₂SO₄), концентрировали и очищали путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 0,30 ммоль, 58%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 10,5, 2,6 Гц, 1H), 3,19 (dd, J = 12,5, 2,6 Гц, 1H), 3,09 (dd, J = 12,5, 10,5 Гц, 1H), 3,06 - 3,01 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 4: (R)-2-(бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, из 3-фторфенацилбромида.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 7,00 - 6,82 (шир.s, 3H), 4,93 (dd, J = 9,9, 3,1 Гц, 1H), 2,99 (dd, J = 12,3, 3,1 Гц, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 1,40 - 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Гц, 3H).

Пример 5: (R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

(a) (R)-2-бром-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

В смесь (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (1 M в толуоле, 0,85 мл, 0,85 ммоль) и ТГФ (0,8 мл) по каплям добавляли боран (1 M в ТГФ, 0,68 мл, 0,68 ммоль) при к.т. Перемешивали смесь в течение 15 минут при к.т. и по каплям добавляли раствор 3-фторфенацилбромида (185 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (1,9 мл) (0,09 мл/мин). После выдерживания в течение 6 часов при к.т. добавляли MeOH (10 мл). Перемешивали смесь в течение 30 минут и концентрировали. Очистка путем хроматографии приводила к получению указанного в подзаголовке соединения (150 мг, 0,68 ммоль, 80%).

(b) (R)-2-(3-фторфенил)оксиран

В смесь (R)-2-бром-1-(3-фторфенил)этан-1-ола (145 мг, 0,66 ммоль) в MeOH (6,8 мл) добавляли K₂CO₃ (137 мг, 0,99 ммоль) при к.т. Перемешивали смесь в течение 30 минут, фильтровали и концентрировали. Экстрагировали остаток CH₂Cl₂. Концентрировали объединенные экстракты с получением указанного в подзаголовке соединения (70 мг, 0,51 ммоль, 77%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(c) (R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ол

Смесь (R)-2-(3-фторфенил)оксирана (30 мг, 0,22 ммоль), трет-бутиламина (66 мг, 0,90 ммоль) в MeOH (0,2 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали и растворяли в Et₂O. Добавляли смесь Et₂O/пентан (1:3) и выдерживали раствор при -20°C в течение ночи. Собирали полученное твердое вещество с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,12 ммоль, 54%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 8,4, 3,6 Гц, 1H), 2,92 (dd, J = 12,0, 4,0 Гц, 1H), 2,55 (dd, J = 12,0, 8,4 Гц, 1H), 1,10 (s, 9H).

Пример 6: 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

(a) 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)этан-1-он

В смесь 3,6-дифтор-4-йоданилина (2,00 г, 7,84 ммоль), ZnO (830 мг, 10,2 ммоль), бромида тетрабутиламмония (3,79 г, 11,8 ммоль), Et₃N (0,37 мл, 2,67 ммоль) и ДМСО (20 мл) добавляли PdCl₂(MeCN)₂ (102 мг, 0,39 ммоль) при к.т. Перемешивали смесь при 100°C в атмосфере окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли еще одну порцию Et₃N (0,37 мл, 2,67 ммоль) и продолжали нагревать в течение 3 часов. Оставляли смесь охлаждаться, разбавляли Et₂O и промывали H₂O. Разделяли фазы и экстрагировали водн. слой Et₂O. Промывали объединенные органические фазы солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (270 мг, 1,58 ммоль, 20%).

(b) 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-бромэтан-1-он

В смесь 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)этан-1-она (270 мг, 1,58 ммоль) и CHCl₃ (15 мл) добавляли смесь брома (0,16 мл, 3,15 ммоль) и CHCl₃ (10 мл)в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником. После выдерживания в течение 15 минут при нагревании с обратным холодильником оставляли смесь охлаждаться и концентрировали. Растворяли остаток в ТГФ (6 мл) и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли раствор диэтилфосфита (0,22 мл, 1,74 ммоль) и Et₃N (0,24 мл, 1,74 ммоль) в ТГФ (9 мл). Оставляли смесь медленно нагреваться до к.т., перемешивали при к.т. в течение 17 часов и концентрировали. К остатку добавляли смесь лед/вода и экстрагировали смесь EtOAc. Промывали объединенные экстракты солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (250 мг, 1,00 ммоль, 63%).

(c) Гидрохлорид 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-она

.HCl

В раствор 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-бромэтан-1-она (100 мг, 0,40 ммоль) в CHCl₃ (1 мл) добавляли DIPEA (83 мкл, 0,48 ммоль), затем н-бутиламин (47 мкл, 0,48 ммоль) при к.т. Грели смесь при 75°C в течение 1 часа и оставляли охлаждаться до 40-50°C, после чего добавляли HCl (1 M в Et₂O, 560 мкл, 0,56 ммоль). Охлаждали смесь до к.т. и собирали твердое вещество с получением указанного в подзаголовке соединения (44 мг, 0,16 ммоль, 40%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(d) 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

В смесь гидрохлорида 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-она (40 мг, 0,14 ммоль), MeOH (0,2 мл) и H₂O (0,3 мл) добавляли NaOH (1 M, ~0,15 мл), доводя pH до 9. По каплям добавляли раствор NaBH₄ (10,9 мг, 0,29 ммоль) в H₂O и перемешивали смесь при к.т. в течение 2 часов. Концентрировали смесь для удаления МеОН. Добавляли воду и экстрагировали смесь CH₂Cl₂. Промывали объединенные экстракты солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Растворяли остаток в Et₂O (1 мл). Добавляли пентан (5 мл) и собирали твердое вещество с получением указанного в подзаголовке соединения (20 мг, 0,082 ммоль, 57%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,89-6,80 (m, 2H), 4,54 (dd, J=8,8, 3,4 Гц, 1H), 3.75-3.60 (шир.s, 2H), 2,84 (dd, J=12,1, 3,4 Гц, 1H), 2,70-2,57 (m, 3H), 2,73-2,03 (шир.s, 2H, перекрывающийся), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 7: 1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

(a) N-(2,6-дифтор-3-метилфенил)ацетамид

Смесь 2,6-дифтор-3-метиланилина (4 г, 27,9 ммоль) и ангидрида уксусной кислоты (5,3 мл) грели при 60°C в течение 2 часов. Добавляли воду и экстрагировали смесь CH₂Cl₂. Промывали объединенные экстракты солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка путем хроматографии приводила к получению указанного в подзаголовке соединения (5,1 г, 27,5 ммоль, 99%).

(b) 3-ацетамидо-2,4-дифторбензойная кислота

В смесь N-(2,6-дифтор-3-метилфенил)ацетамида (2,5 г, 13,5 ммоль), пиридина (20 мл) и H₂O (70 мл) осторожно добавляли KMnO₄ (10,7 г, 67,7 ммоль) при 70°C. Смесь нагревании с обратным холодильником в течение 10 часов, фильтровали в горячем виде через подложку с Celite и промывали подложку горячей H₂O. Охлаждали фильтраты до к.т., концентрировали и осторожно подкисляли HCl (водн., 6 M). Охлаждали смесь на ледяной бане и фильтровали. Промывали твердые вещества холодной H₂O, сушили и очищали путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (2,1 г, 9,76 ммоль, 72%).

(c) N-(3-(2-бромацетил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

Смесь 3-ацетамидо-2,4-дифторбензойной кислоты (1,1 г, 5,11 ммоль), SOCl₂ (8 мл) и CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 часов, концентрировали и сушили в вакууме. Растворяли остаток в CH₂Cl₂ (60 мл) и по каплям добавляли триметилсилилдиазометан (5,1 мл, 10,2 ммоль) при 0°C. Оставляли смесь нагреваться до к.т. на 4 часа и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли HBr (33% в AcOH, 2,8 мл). Оставляли смесь нагреваться до к.т. на 2,5 часа, разбавляли CH₂Cl₂ и промывали NaHCO₃ (водн., нас.) и NH₄Cl (водн., нас.) и сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, с количественным выходом.

(d) 1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-бромэтан-1-он

К N-(3-(2-бромацетил)-2,6-дифторфенил)ацетамиду (70 мг, 0,24 ммоль) добавляли HBr (водн., 48%, 0,05 мл) при к.т. Нагревали смесь до 100°C и перемешивали при указанной температуре в течение 40 минут, охлаждали и выливали в H₂O. Экстрагировали смесь EtOAc и промывали объединенные экстракты H₂O, NaHCO₃ (водн., нас.), солевым раствором и сушили над MgSO₄. Концентрирование приводило к получению указанного в подзаголовке соединения (50 мг, 0,20 ммоль, 83%).

(e) 2,6-дифтор-3-(оксиран-2-ил)анилин

В смесь 1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-бромэтан-1-она (50 мг, 0,20 ммоль) добавляли NaBH₄ (3,78 мг, 0,10 ммоль) при 0°C. Убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 часа. Добавляли MeOH (1 мл) и K₂CO₃ (41,5 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 3 часов и концентрировали. К остатку добавляли воду и экстрагировали смесь CH₂Cl₂ и промывали объединенные экстракты H₂O, солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали через нейтральный оксид алюминия. Концентрирование приводило к получению указанного в подзаголовке соединения (20 мг, 0,12 ммоль, 58%).

(f) 1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

Смесь 2,6-дифтор-3-(оксиран-2-ил)анилина (30 мг, 0,18 ммоль), н-бутиламина (12,8 мг, 0,18 ммоль) и EtOH (0,9 мл) перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Концентрировали смесь и очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 0,09 ммоль, 51%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,90 - 6,72 (m, 2H), 4,97 (dd, J = 8,8, 3,6 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,94 (dd, J = 13,0, 3,6 Гц, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 3H), 1,52 - 1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 8: N-(3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали из N-(3-(2-бромацетил)-2,6-дифторфенил)ацетамида (см. пример 7, стадия (c)) в соответствии со способами, описанными в примере 7, стадии (e) и (f).

¹H ЯМР (400 МГц, ТГФ-d₈): δ 8,69 (шир.s, 1H), 7,41 (q, J = 8,2 Гц, 1H), 6,92 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 4,93 (dd, J = 8,6, 3,2 Гц, 1H), 2,76 (ddd, J = 8,4, 4,8, 3,6 Гц, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,48 - 1,29 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 9: 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

(a) 3-амино-2-фторацетофенон

В раствор 2-фтор-3-нитроацетофенона добавляли порошок Fe (595 мг, 10,6 ммоль), затем NH₄Cl (570 мг, 10,6 ммоль) в H₂O (1,2 мл) при 55°C. Смесь нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 часа, охлаждали до к.т. и фильтровали через Celite. В фильтрат добавляли NaHCO₃ (водн., нас.), а затем экстрагировали EtOAc. Промывали объединенные экстракты солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Экстрагировали остаток гексаном и концентрировали экстракт. Экстрагировали остаток смесью гексан/Et₂O (10:1) и концентрировали экстракт с получением указанного в подзаголовке соединения (350 мг, 2,28 ммоль, 84%).

(b) N-(3-ацетил-2-фторфенил)ацетамид

Указанное в подзаголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 7, стадия (a), из 3-амино-2-фторацетофенона.

(c) N-(3-(2-бромацетил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

В раствор N-(3-ацетил-2-фторфенил)ацетамида (380 мг, 1,95 ммоль) в EtOAc (4,8 мл) добавляли CuBr (652 мг, 2,92 ммоль) при к.т. Смесь нагревании с обратным холодильником в течение 20 часов, оставляли охлаждаться и экстрагировали EtOAc. Промывали объединенные экстракты солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали через нейтральный оксид алюминия и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (135 мг, 0,49 ммоль, 25%).

(d) 1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали из N-(3-(2-бромацетил)-2,6-дифторфенил)ацетамида в соответствии со способами, описанными в примере 7, стадии (d), (e) и (f).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,93 (dd, J = 11,0, 8,2 Гц, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,67 - 6,64 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 9,0, 3,8 Гц, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,86 (dd, J = 12,0, 3,6 Гц, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 3H), 1,51 - 1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 10 и 11: (R)-1-(4-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол и (R)-1-(4-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

и

(a) Трет-бутил-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)(пентан-2-ил)карбамат

В раствор 2-аминопентана (301 мг, 3,46 ммоль) и DIPEA (298 мг, 2,31 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,6 мл) добавляли раствор 4-фторфенацилбромида (500 мг, 2,31 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,6 мл) в течение 10 минут при 0°C. Убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь при к.т. в течение 2 часов. Добавляли раствор Boc₂O (1,26 г, 5,76 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 2 часов, промывали H₂O, солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Концентрирование и очистка путем хроматографии приводили к получению указанного в подзаголовке соединения (520 мг, 1,61 ммоль, 70%).

(b) (R)-1-(4-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол и (R)-1-(4-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

Титульные соединения получали способом, описанным в примере 3, стадия (b), с последующим хроматографическим разделением и гидролизом отдельных Boc-защищенных промежуточных соединений в соответствии со способом, описанным в примере 3, стадия (c).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,34 (dd, J = 8,4, 5,6 Гц, 2H), 7,03 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 4,61 (dd, J = 9,4, 3,4 Гц, 1H), 2,91 (dd, J = 12,0, 3,6 Гц, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 1,47 - 1,28 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,0 Гц, 3H), 0,91 (t, J = 6,8 Гц, 3H).

и

7,42 (dd, J = 8,4, 5,6 Гц, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 5,40 (dd, J = 10,4, 2,4 Гц, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,99 (t, J = 11,2 Гц, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,51 - 1,34 (m, 5H), 0,91 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Примеры 12 и 13: (R)-1-(3-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол и (R)-1-(3-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ол

и

Титульные соединения получали в соответствии с примерами 10 и 11 из 3-фторфенацилбромида.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 8,8, 3,6 Гц, 1H), 2,97 - 2,92 (m, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 3H), 1,47 - 1,26 (m, 4H), 1,07 (dd, J = 6,4, 1,2 Гц, 3H), 0,93 - 0,89 (m, 3H).

и

7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 10,4, 2,4 Гц, 1H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 2,98 (t, J = 11,4 Гц, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 5H), 0,91 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 14: (R)-1-(3-фторфенил)-2-((2-метилпентан-2-ил)амино)этан-1-ол

Смесь (R)-2-(3-фторфенил)оксирана (40 мг, 0,29 ммоль), гидрохлорида 2-метилпентан-2-амина (80 мг, 0,58 ммоль), DIPEA (0,1 мл, 0,58 ммоль) и MeOH (0,3 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии и кристаллизации из смеси Et₂O/гексан (1:4) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,042 ммоль, 14%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 9,2, 3,2 Гц, 1H), 4,07 (шир.s, 1H), 2,99 (dd, J = 11,8, 3,4 Гц, 1H), 2,66 (dd, J = 12,2, 9,4 Гц, 1H), 1,48 - 1,27 (m, 4H), 1,18 (d, J = 3,6 Гц, 6H), 0,91 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 15: (R)-2-(трет-бутиламино)-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

(a) 2-бром-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-он

В перемешиваемый раствор 2,3-дифторацетофенона (0,60 г, 3,84 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) по частям добавляли трибромид триметилфениламмония (1,59 г, 4,22 ммоль) при к.т. Перемешивали смесь при к.т. в течение ночи, разбавляли CH₂Cl₂ и выливали в воду. Разделяли слои и экстрагировали водн. фазу CH₂Cl₂. Сушили объединенные экстракты (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (0,80 г, 3,40 ммоль, 89%).

(b) 2-хлор-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-он

В раствор 2-бром-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-она (600 мг, 2,55 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaCl (водн., нас., 4 мл) при к.т. Грели смесь в герметичной пробирке при 70°C в течение 16 часов и оставляли охлаждаться. Разбавляли смесь EtOAc (100 мл) и солевым раствором и разделяли слои. Экстрагировали водн. фазу EtOAc и сушили объединенные органические фазы (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (350 мг, 1,84 ммоль, 72%).

(c) (R)-2-хлор-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

В смесь 2-хлор-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-она (500 мг, 2,62 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂]/HCl.Et₃N (20,4 мг, 26 мкмоль), полученный из димера дихлор(пентаметилциклопентадиенил)родия (III), (1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина и Et₃N согласно описанию WO 2008/054155. Добавляли смесь муравьиная кислота/Et₃N (5:2, 1 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 80 минут. Разбавляли смесь EtOAc, дважды промывали H₂O, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (420 мг, 2,18 ммоль, 83%, э.и. = 88%).

(d) (R)-2-(2,3-дифторфенил)оксиран

В раствор (R)-2-хлор-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ола (380 мг, 1,97 ммоль) в iPrOH (4 мл) по каплям добавляли NaOH (водн., 1 M, 5,9 мл, 5,9 ммоль) при 0°C. Разбавляли смесь Et₂O и разделяли слои. Экстрагировали водн. фазу Et₂O и сушили объединенные органические фазы (Na₂SO₄), фильтровали и осторожно концентрировали. Продукт является летучим, и вещество представляло собой смесь ~1:1 указанного в подзаголовке соединения и iPrOH, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(e) (R)-2-(трет-бутиламино)-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

Смесь (R)-2-(2,3-дифторфенил)оксирана (200 мг, 1,28 ммоль, содержащего iPrOH) и трет-бутиламина (0,30 мл, 2,8 ммоль) перемешивали при 70°C в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали. Обрабатывали остаток смесью Et₂O/пентан (3+10 мл) при -20°C и собирали твердые вещества и промывали холодной смесью Et₂O/пентан с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 0,59 ммоль, 46%, э.и. = 88%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 8,4, 3,7 Гц, 1H), 3,00 (ddd, J = 12,0, 3,7, 1,1 Гц, 1H), 3,0-2,0 (шир.s 2H), 2,55 (ddd, J = 12,1, 8,4, 0,7 Гц, 1H), 1,11 (s, 9H).

Пример 16: (R)-2-(бутиламино)-1-(2,3-дифторфенил)этан-1-ол

Смесь (R)-2-(2,3-дифторфенил)оксирана (200 мг, 1,28 ммоль, содержащего iPrOH) и н-бутиламина (2,5 мл, 25,6 ммоль) грели при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 часа. Концентрировали остаток и очищали путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,96 ммоль, 75%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,34-7,27 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 5,01 (dd, J = 8,8, 3,5 Гц, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,40 (шир.s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 1,54 - 1,41 (m, 2H), 1,41 - 1,27 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Гц, 3H).

Пример 17: (R)-2-(трет-бутиламино)-1-(2-фторфенил)этан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 15, стадия (f), из (R)-2-(2-фторфенил)оксирана и трет-бутиламина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,97 - 7,05 (ddd, J = 10,5, 8,1, 1,3 Гц, 1H), 4,92 (dd, J = 8,5, 3,8 Гц, 1H), 3,00 (ddd, J = 11,9, 3,8, 0,9 Гц, 1H), 2,57 (dd, J = 11,7, 8,5 Гц, 1H), 1.85 - 2.57 (шир.s, 2H), 1,12 (s, 9H).

Пример 18: (R)-2-(бутиламино)-1-(2-фторфенил)этан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 16, из (R)-2-(2-фторфенил)оксирана и н-бутиламина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,00 (ddd, J = 10,6, 8,1, 1,3 Гц, 1H), 5,02 (dd, J = 8,8, 3,6 Гц, 1H), 2,99 (ddd, J = 12,2, 3,6, 1,1 Гц, 1H), 2,80 - 2,54 (m, 3H), 2,52 - 2,09 (шир.s, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 19: Ацетат (R)-2-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенола

.AcOH

(a) 1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)этан-1-он

Смесь 4-фтор-2-гидроксиацетофенона (319 мг, 2,07 ммоль), бензилбромида (0,29 мл, 2,48 ммоль), K₂CO₃ (572 мг, 4,14 ммоль) и ацетона (12 мл) перемешивали при к.т. в течение 24 часов и фильтровали. Концентрировали фильтрат и очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (501 мг, 2,05 ммоль, 99%).

(b) 1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-бромэтан-1-он

В смесь 1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)этан-1-она (562 мг, 2,30 ммоль) в Et₂O (20 мл) по частям добавляли бром (0,12 мл, 2,30 ммоль) при к.т. Через 30 минут добавляли еще одну порцию брома (0,06 мл, 1,15 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 90 минут. Концентрировали смесь и добавляли ТГФ (5 мл). Охлаждали смесь на ледяной бане и добавляли смесь диэтилфосфита (0,30 мл, 2,30 ммоль) и Et₃N (0,32 мл, 2,30 ммоль). Убирали ледяную баню и перемешивали смесь при к.т. в течение 60 минут. В смесь добавляли лед и оставляли перешиваться на ночь. Разбавляли смесь CH₂Cl₂ и разделяли фазы. Экстрагировали водн. фазу CH₂Cl₂ и сушили объединенные органические фазы (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (700 мг, 2,17 ммоль, 94%).

(c) (R)-1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-бромэтан-1-ол

Указанное в подзаголовке соединение получали из 1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-бромэтан-1-она в соответствии со способом, описанным в примере 5, стадия (a).

(d) (R)-2-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)оксиран

Указанное в подзаголовке соединение получали из (R)-1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-бромэтан-1-ола в соответствии со способом, описанным в примере 5, стадия (b).

(e) (R)-1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ол

Смесь (R)-2-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)оксирана (190 мг, 0,78 ммоль), н-бутиламина (0,180 мл, 1,71 ммоль) и MeOH (0,6 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Концентрировали смесь и очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (135 мг, 0,42 ммоль, 55%).

(f) Ацетат (R)-2-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенола

.AcOH

Смесь (R)-1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ола (157 мг, 0,49 ммоль), Pd-C (10%, 52,6 мг, 0,05 ммоль) и AcOH (4 мл) гидрировали при 6 бар (600 кПа) в течение 2 часов. Фильтровали смесь через Celite, концентрировали и очищали путем хроматографии. Растворяли вещество в AcOH (1%) в MeOH и добавляли Et₂O. Выдерживали смесь при -20°C в течение 2 дней и собирали твердые вещества и промывали Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,21 ммоль, 42%).

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 7,40 (dd, J = 8,6, 6,7 Гц, 1H), 6,84 - 6,65 (m, 2H), 5,21 (dd, J = 9,4, 3,2 Гц, 1H), 3,37 (dd, J = 12,8, 3,2 Гц, 1H), 3,25 (dd, J = 12,7, 9,4 Гц, 1H), 1,94 (s, 0H), 1,41 (s, 9H).

Пример 20: Ацетат (R)-2-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенола

.AcOH

(a) (R)-(1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-бромэтокси)триэтилсилан

В смесь (R)-1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-бромэтан-1-ола (215 мг, 0,66 ммоль) (см. пример 19, стадия (c)), имидазола (58,5 мг, 0,86 ммоль) и ДМФ (5 мл) одной порцией добавляли хлортриэтилсилан (0,12 мл, 0,73 ммоль) при 5°C. Оставляли нагреваться до 15°C и перемешивали смесь при указанной температуре в течение 1 часа. Разбавляли смесь петролейным эфиром, трижды промывали H₂O, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения (270 мг, 0,61 ммоль, 93%).

(b) (R)-N-(2-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-((триэтилсилил)окси)этил)бутан-1-амин

Смесь (R)-(1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-бромэтокси)триэтилсилана (270 мг, 0,61 ммоль), н-бутиламина (0,30 мл, 3,07 ммоль) и диоксана (2 мл) грели при 80°C в течение 16 часов. Добавляли еще одну порцию н-бутиламина (0,30 мл, 3,07 ммоль) и грели смесь при 105°C в течение 48 часов. Оставляли смесь охлаждаться и добавляли H₂O и Et₂O. Собирали органический слой и трижды промывали NH₄Cl (водн., нас.), NaHCO₃ (водн., нас.) и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Растворяли остаток в ТГФ (3 мл) и по каплям добавляли фторид трибутиламмония (1 M в ТГФ, 0,74 мл, 0,74 ммоль) при 5°C. Перемешивали смесь при 50°C в течение 20 минут, оставляли охлаждаться и добавляли H₂O и Et₂O. Собирали органический слой и промывали H₂O (водн., нас.) и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (94 мг, 0,30 ммоль, 48%).

(c) Ацетат (R)-2-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-5-фторфенола

.AcOH

Указанное в заголовке соединение получали из (R)-1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола в соответствии со способом, описанным в примере 19, стадия (f).

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 7,40 (dd, J = 8,6, 6,7 Гц, 1H), 6,80 - 6,68 (m, 2H), 5,26 (dd, J = 8,7, 3,9 Гц, 1H), 3,38 (dd, J = 13,0, 4,0 Гц, 1H), 3,32 (dd, J = 12,9, 8,7 Гц, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,71 (tt, J = 7,9, 6,5 Гц, 2H), 1,41 (h, J = 7,4 Гц, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 21: (R)-1-(3-фторфенил)-2-((1-метилциклобутил)амино)этан-1-ол

Смесь (R)-2-(2-фторфенил)оксирана (130 мг, 0,94 ммоль), гидрохлорида (1-метилциклобутил)амина (298 мг, 2,45 ммоль), DIPEA (0,33 мл, 1,88 ммоль) и iPrOH (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов, охлаждали и выливали в NaHCO₃ (водн., нас.). Экстрагировали смесь EtOAc и сушили объединенные экстракты (Na₂CO₃) и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,27 ммоль, 29%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,30 (td, J = 8,1, 5,9 Гц, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 8,7, 3,6 Гц, 1H), 2,90 (dd, J = 12,1, 3,7 Гц, 1H), 2,56 (dd, J = 12,1, 8,7 Гц, 1H), 2,5-2,0 (шир.s, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 4H), 1,28 (s, 3H).

Пример 22: (R)-1-(3-фторфенил)-2-((1-метилциклопропил)амино)этан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 21 из (R)-2-(2-фторфенил)оксирана и гидрохлорида (1-метилциклопропил)амина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,95 (td, J = 8,5, 2,6 Гц, 1H), 4,60 (dd, J = 8,7, 3,6 Гц, 1H), 3,08 (dd, J = 12,1, 3,7 Гц, 1H), 2,67 (dd, J = 12,1, 8,7 Гц, 1H), 2,6-2,0 (шир.s, 2H), 1,25 (s, 3H), 0,70 - 0,53 (m, 2H), 0,48 - 0,33 (m, 2H).

Пример 23: Ацетат (R)-5-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенола

.AcOH

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 7,25 - 7,14 (m, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 1H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 3,2, 9,8 Гц, 1H), 3,33 - 3,14 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

Пример 24: Ацетат (R)-5-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенола

.AcOH

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 7,25 - 7,13 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 4,0, 9,0 Гц, 1H), 3,37 - 3,20 (m, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 25: (R)-3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

(a) 1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)этан-1-он

Указанное в подзаголовке соединение получали из 4-фтор-2-гидроксиацетофенона и бензилбромида в соответствии со способом, описанным в примере 20, стадия (a).

(b) 1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-бромэтан-1-он

В смесь 1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)этан-1-она (599 мг, 2,45 ммоль) и Et₂O (18 мл) по каплям добавляли смесь брома (0,13 мл, 2,45 ммоль) и Et₂O (2 мл) при к.т. Через 10 минут промывали смесь NaHSO₄ (водн., нас.) и солевым раствором и сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (600 мг, 1,86 ммоль, 76%).

(c) (R)-1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-бромэтан-1-ол

Указанное в подзаголовке соединение получали из 1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-бромэтан-1-она в соответствии со способом, описанным в примере 5, стадия (a).

(d) (R)-1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ол

В смесь (R)-1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-бромэтан-1-ола (150 мг, 0,46 ммоль), трет-бутиламина (0,49 мл, 4,61 ммоль) и MeOH (0,2 мл) добавляли NaOH (18,45 мг, 0,46 ммоль) при к.т. Грели смесь при 70°C в течение 16 часов, охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (120 мг, 0,38 ммоль, 82%).

(e) (R)-3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

В смесь (R)-1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ола (120 мг, 0,38 ммоль), Pd-C (10%, 80,5 мг, 0,08 ммоль) и MeOH (1 мл) по каплям добавляли Et₃SiH (0,60 мл, 3,78 ммоль) при к.т. Перемешивали смесь при к.т. в течение 10 минут, фильтровали через Celite, концентрировали и очищали путем хроматографии. Растирали вещество с Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 0,25 ммоль, 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,14 (dd, J = 9,7, 3,3 Гц, 1H), 3,00 (ddd, J = 12,0, 3,3, 0,6 Гц, 1H), 2,91 (dd, J = 12,0, 9,7 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H).

Пример 26: (R)-3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

(a) (R)-1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ол

Указанное в подзаголовке соединение получали из (R)-1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-бромэтан-1-ола в соответствии со способом, описанным в примере 25, стадия (d).

(b) (R)-3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенол

Указанное в заголовке соединение получали из (R)-1-(3-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола в соответствии со способом, описанным в примере 25, стадия (e).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 8,9, 3,6 Гц, 1H), 4,43 (шир.s, 3H), 2,92 (dd, J = 12,1, 3,6 Гц, 1H), 2,78 (dd, J = 12,1, 8,8 Гц, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Гц, 3H).

Пример 27: (R)-1-(3-амино-2-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ол

(a) 2-фтор-3-изобутирамидобензойная кислота

Смесь 3-амино-2-фторбензойной кислоты (2,00 г; 12,9 ммоль), ангидрида изомасляной кислоты (4,3 мл, 25,8 ммоль) и CH₂Cl₂ грели при 50°C в течение 2 часов. Оставляли смесь охлаждаться и концентрировали. Очистка остатка путем хроматографии приводила к получению указанного в подзаголовке соединения (1,24 г, 5,51 ммоль, 43%).

(b) N-(3-(2-бромацетил)-2-фторфенил)изобутирамид

Смесь 2-фтор-3-изобутирамидобензойной кислоты (300 мг, 1,33 ммоль), SOCl₂ (1,9 мл) и диоксана (3 мл) грели при 50°C в течение 12 часов, концентрировали и сушили в вакууме. Растворяли остаток в CH₂Cl₂ (15 мл) и по каплям добавляли триметилсилилдиазометан (1,33 мл, 2,66 ммоль) при 0°C. Перемешивали смесь при к.т. в течение 2 часов и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли HBr (33% в AcOH, 0,91 мл). Перемешивали смесь при 0°C в течение 30 минут и при к.т. в течение 2 часов. Добавляли NaHCO₃ (водн., нас.) до pH ~7. Очистка остатка путем хроматографии приводила к получению указанного в подзаголовке соединения (0,22 мг, 0,73 ммоль, 55%).

(c) (R)-N-(3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-2-фторфенил)изобутирамид

Указанное в подзаголовке соединение получали из N-(3-(2-бромацетил)-2-фторфенил)-изобутирамида в соответствии со способом, описанным в примере 5, стадия (a).

(d) (R)-N-(3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенил)изобутирамид

Смесь (R)-N-(3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-2-фторфенил)изобутирамида (240 мг, 0,79 ммоль), трет-бутиламина (0,83 мл, 7,89 ммоль), NaOH (31,6 мг, 0,79 ммоль) и iPrOH (0,60 мл, 7,89 ммоль) грели при 65°C в течение 3 часов, охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (180 мг, 0,61 ммоль, 77%).

(e) Дигидрохлорид (R)-1-(3-амино-2-фторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола

Смесь (R)-N-(3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2-фторфенил)изобутирамида (55 мг, 0,19 ммоль) и HCl (1 M, водн., 1 мл) грели при 85°C в течение 3 часов, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,17 ммоль, 90%). э.и. = 94%.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 6,94 (td, J = 7,8, 1,0 Гц, 1H), 6,81 (dddd, J = 14,7, 9,4, 7,2, 1,8 Гц, 2H), 5,05 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 2,78 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 1,17 (s, 9H).

Пример 28: Дигидрохлорид (R)-1-(3-амино-2-фторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола

.2HCl

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами, описанными в примере 27, с использованием н-бутиламина и MeOH на стадии (d).

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 7,62 (td, J = 7,4, 6,7, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (td, J = 7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 5,39 (dd, J = 9,4, 3,6 Гц, 1H), 3,42 (dd, J = 13,2, 3,8 Гц, 1H), 3,36 (dd, J = 13,2, 9,5 Гц, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 1,72 (tt, J = 7,9, 6,5 Гц, 2H), 1,42 (h, J = 7,4 Гц, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 29: Гидрохлорид (R)-1-(3-фторфенил)-2-(неопентиламино)этан-1-ола

.HCl

Смесь (R)-2-(3-фторфенил)оксирана (60 мг, 0,43 ммоль) и неопентиламина (379 мг, 4,34 ммоль) грели при 75°C в течение ночи и концентрировали. Растворяли остаток в Et₂O (5 мл) и добавляли HCl (2 M в Et₂O, 0,17 мл, 0,35 ммоль). Собирали твердые вещества и сушили с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 0,35 ммоль, 81%).

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 7,50-7,44 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 10,0, 3,7 Гц, 1H), 3,38 (dd, J = 13,2, 3,8 Гц, 1H), 3,32 (dd, J = 13,2, 10,0 Гц, 1H), 3,05, 3,00 (ABq, JAB=12,5 Гц, 2H), 1,08 (s, 9H).

Пример 30: Гидрохлорид (R)-1-(3-фторфенил)-2-((1-(трифторметил)циклопропил)амино)-этан-1-ола

.HCl

Смесь (R)-2-(3-фторфенил)оксирана (60 мг, 0,43 ммоль) и 1-трифторметил-1-циклопропиламина (54 мг, 0,43 ммоль) грели при 75°C в течение ночи. Добавляли еще одну порцию 1-трифторметил-1-циклопропиламина (54 мг, 0,43 ммоль) и ДМФ (0,33 мл) и продолжали нагревать. Добавляли H₂O (77 мкл, 4,3 ммоль) и 1-трифторметил-1-циклопропиламин (54 мг, 0,43 ммоль) и продолжали нагревать в течение 3 дней, каждый день добавляя порции 1-трифторметил-1-циклопропиламина (54 мг, 0,43 ммоль). Общее количество 1-трифторметил-1-циклопропиламина составляло 326 мг, 2,60 ммоль. Концентрировали смесь и растворяли в Et₂O (2 мл). Добавляли HCl (2 M в Et₂O, 0,21 мл, 0,43 ммоль) и собирали твердые вещества и сушили с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 67 мкмоль, 15%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 10,4, 3,1 Гц, 1H), 3,47 (dd, J = 12,7, 3,4 Гц, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H, перекрывающийся с CD₃OD), 1,65 - 1,44 (m, 4H).

Пример 31: Гидрохлорид (R)-1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ола

.HCl

(a) N-(2,6-дифтор-3-метилфенил)ацетамид

Указанное в подзаголовке соединение получали из 2,6-дифтор-3-метиланилина в соответствии со способом, описанным в примере 6, стадия (a).

(b) 3-ацетамидо-2,4-дифторбензойная кислота

Указанное в подзаголовке соединение получали из N-(2,6-дифтор-3-метилфенил)ацетамида в соответствии со способом, описанным в примере 7, стадия (b).

(c) N-(3-(2-хлорацетил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

Смесь 3-ацетамидо-2,4-дифторбензойной кислоты (250 мг, 1,16 ммоль) и SOCl₂ (2,6 мл) грели при 60°C в течение 4 часов и оставляли охлаждаться. Добавляли толуол и концентрировали смесь. Трижды повторяли процедуру добавления толуола и последующего концентрирования. Растворяли остаток в CH₂Cl₂ и по каплям добавляли триметилсилилдиазометан (1,16 мл, 2,32 ммоль) при 0°C. Оставляли смесь нагреваться до к.т. на 18 часов и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли HCl (4 M в диоксане, 1,45 мл, 5,81 ммоль). Оставляли смесь нагреваться до к.т. на 1 час, разбавляли EtOAc и промывали Na₂CO₃ (водн., нас.), сушили над MgSO₄ и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в подзаголовке соединения (198 мг, 0,80 ммоль, 69%).

(d) (R)-N-(3-(2-хлор-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

В смесь N-(3-(2-хлорацетил)-2,6-дифторфенил)ацетамида (160 мг, 0,65 ммоль) в ДМФ (2,7 мл) добавляли RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂]/HCl.Et₃N (5,02 мг, 0,0065 ммоль), получен из димера дихлор(пентаметилциклопентадиенил)родия (III), (1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина и Et₃N согласно описанию WO 2008/ 054155. Добавляли смесь муравьиная кислота/Et₃N (5:2, 0,90 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 20 минут. Разбавляли смесь EtOAc, промывали H₂O и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Кристаллизовали остаток из смеси CH₂Cl₂/гексан с получением указанного в подзаголовке соединения (101 мг, 0,41 ммоль, 63%, э.и. = 97%).

(e) (R)-N-(3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамид

Указанное в подзаголовке соединение получали из (R)-N-(3-(2-хлор-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамида в соответствии со способом, описанным в примере 25, стадия (d).

(f) Гидрохлорид (R)-1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(трет-бутиламино)этан-1-ола

В раствор (R)-N-(3-(2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамида (52 мг, 0,18 ммоль) в EtOH (0,52 мл) добавляли NaOH (водн., 10%, 0,52 мл) и грели смесь при 75°C в течение 20 часов. Удаляли EtOH в вакууме и экстрагировали остаток CH₂Cl₂. Промывали объединенные экстракты водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Растворяли остаток в Et₂O. Добавляли HCl (2 M в Et₂O, 0,13 мл, 0,27 ммоль). Собирали твердые вещества и сушили с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,11 ммоль, 63%).

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 7,11 - 7,01 (m, 2H), 5,29 - 5,15 (dd, J = 9,6, 3,2 Гц, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Пример 32: (R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фтор-2-метилфенил)этан-1-ол

В 3-фтор-2-метилбензальдегид (50 мг, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,34 мл) добавляли N,N“-бис[(11bS)-3,5-дигидро-3,5-диметил-4-оксидо-4H-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диазафосфепин-4-ил]-N,N'-диметил-1,5-пентандиамин (15 мг, 18 мкмоль) и свежеперегнанный SiCl₄ (45,6 мкл, 0,40 ммоль) при -78°C. Добавляли раствор трет-бутилизоцианида (49,1 мкл, 0,43 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,34 мл) в течение 4 часов при -78°C и перемешивали смесь при -78°C в течение 2 часов. Добавляли BH₃NH₃ (22,3 мг, 0,72 ммоль), убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь в течение 1 часа при к.т. и разбавляли CH₂Cl₂ (2,5 мл). Смесь осторожно [выделение газа] добавляли к Na₂CO₃ (водн., 10%, 5 мл), перемешивали при к.т. в течение 30 минут и фильтровали через Celite. Промывали твердые вещества CH₂Cl₂ (5 мл), собирали водн. фазу и экстрагировали CH₂Cl₂. Сушили объединенные органические фазы (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали остаток путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 0,24 ммоль, 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 8,8, 3,6 Гц, 1H), 2,88 (dd, J = 12,4, 3,6 Гц, 1H), 2,49 (dd, J = 12,0, 8,8 Гц, 1H), 2,22 (d, J = 1,6 Гц, 3H), 1,11 (s, 9H).

Биологические примеры

Миобласты L6 выращивали в среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM), содержащей 4,5 г/л глюкозы и дополненной 10% эмбриональной бычьей сывороткой, 2 мМ L-глутамина, 50 ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ HEPES. Высеивали клетки в количестве 1x 10⁵ клеток на мл в 24-луночные планшеты. После достижения 90% конфлюентности выращивали клетки в среде, содержащей 2% ЭБС, в течение 7 дней, за которые происходила их дифференцировка в миотрубки.

Биологический пример 1: Захват глюкозы

После дифференцировки миотрубки L6 оставляли на ночь в бессывороточной среде, содержащей 0,5% БСА, не содержащего жирные кислоты, и стимулировали агонистом в конечной концентрации 1x10^-5. Через 1 ч 40 мин промывали клетки теплой не содержащей глюкозу средой или ФБР и в не содержащую глюкозу среду добавляли еще одну порцию агониста. Через 20 минут проводили воздействие на клетки с использованием 50 нМ ³H-2-дезоксиглюкозы в течение еще 10 минут, после чего промывали ледяной не содержащей глюкозу средой или ФБР и проводили лизис в 0,2 M NaOH в течение 1 часа при 60°C. Смешивали клеточный лизат со сцинтилляционным буфером (Emulsifier Safe, Perkin Elmer) и измеряли радиоактивность в β-счетчике (Tri-Carb 2800TR, Perkin Elmer). Сравнивали активность каждого соединения с активностью изопротеренола. Если соединение имело активность, которая составляла более 75% активности изопреналина, то активность обозначали +++, если она составляла от 75 до 50%, то ее обозначали ++; если она составляла от 50 до 25%, то ее обозначали +; а если она составляла менее 25%, то ее обозначали -.

Биологический пример 2: Измерение внутриклеточного уровня цАМФ

После дифференцировки клетки выдерживали в течение ночи в бессывороточной среде и стимулировали агонистом в конечной концентрации 1x10^-5 в течение 15 минут в стимулирующем буфере (HBSS, дополненный 1% БСА, 5 мМ HEPES и 1 мМ IBMX, pH 7,4). Затем откачивали среду и для завершения реакции в каждую лунку 24-луночного планшета добавляли 100 мкл 95 % EtOH и выдерживали клетки при -20°C в течение ночи. Оставляли для испарения EtOH и в каждую лунку добавляли 500 мкл лизисного буфера (1% БСА, 5 мМ HEPES и 0,3% Tween-20, pH 7,4), после чего выдерживали при -80°C в течение 30 минут, а затем при -20°C. Измеряли внутриклеточный уровень цАМФ с использованием набора Alpha Screen cAMP (6760635D производства Perkin Elmer). Сравнивали активность каждого соединения с активностью изопротеренола. Если соединение имело активность, которая составляла более 75% активности изопреналина, то активность обозначали +++, если она составляла от 75 до 50%, то ее обозначали ++; если она составляла от 50 до 25%, то ее обозначали +; а если она составляла менее 25%, то ее обозначали -.

В исследованиях, описанных в биологических примерах 1 и 2, были получены следующие результаты.

Соединение, № примера Биологический
пример 1 Биологический
пример 2 1 ++ - 2 ++ - 3 + - 4 +++ - 5 +++ - 6 +++ +++ 7 +++ - 8 + - 9 ++ - 10 ++ - 11 + - 12 +++ - 13 ++ - 14 +++ - 15 +++ + 16 +++ - 17 ++ - 18 +++ - 19 ++ - 20 +++ - 21 +++ + 22 +++ - 23 +++ ++ 24 +++ - 25 ++ ++ 26 +++ + 27 +++ + 28 ++ - 29 + - 30 ++ - 31 +++ - 32 +++ -

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией β₂-адренергического рецептора, содержащей соединение формулы IC или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей. В формуле 1С: каждый Y¹, Y⁴ и Y⁵ представляет собой H; один из Y² и Y³ представляет собой F и другой представляет собой H; R¹ представляет собой C_4-5 алкил; и R² и R³ оба представляют собой Н, где алкил может быть линейным или, если имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленными и/или циклическим или частично циклическим. При этом соединение присутствует в энантиомерном избытке (э.и.), составляющем по меньшей мере 90%. Также предложены применение соединения формулы IC или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией β₂-адренергического рецептора, и способ лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией β₂-адренергического рецептора. Предложенная композиция применяется для лечения состояний, таких как диабет 2 типа, посредством активации β₂-адренергического рецептора, и обладает благоприятным профилем в отношении побочных эффектов, так как ее действие обеспечивается не за счет высвобождения значительных количеств цАМФ. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 34 пр.

(IC)

1. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией β₂-адренергического рецептора, содержащая соединение формулы IC

(IC)

или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей, где:

каждый Y¹, Y⁴ и Y⁵ представляет собой H;

один из Y² и Y³ представляет собой F и другой представляет собой H;

R¹ представляет собой C_4-5 алкил; и

R² и R³ оба представляют собой Н,

где алкил может быть линейным или, если имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленными и/или циклическим или частично циклическим, и

где соединение присутствует в энантиомерном избытке (э.и.), составляющем по меньшей мере 90%.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное соединение формулы IC выбрано из группы, состоящей из:

(R)-2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ола;

(R)-2-(бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола;

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола;

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола;

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола;

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола; и

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола,

и их фармацевтически приемлемых солей.

3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что заболевание или состояние, опосредованное активацией β₂-адренергического рецептора, представляет собой гипергликемию или нарушение, характеризующееся гипергликемией.

4. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что заболевание или состояние, опосредованное активацией β₂-адренергического рецептора, представляет собой диабет 2 типа.

5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что гипергликемия или нарушение, характеризующееся гипергликемией, имеется, или определена, у пациента, у которого имеются проявления тяжелой инсулинорезистентности.

6. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанное нарушение, характеризующееся гипергликемией, выбрано из группы, состоящей из синдрома Рабсона-Менденхолла, синдрома Донохью (лепреконизма), синдромов инсулинорезистентности типа А и типа В, синдромов HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и черный акантоз), псевдоакромегалии и липодистрофии.

7. Применение соединения формулы IC или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п. 1 или 2, для лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией β₂-адренергического рецептора.

8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что заболевание или состояние, опосредованное активацией β₂-адренергического рецептора, представляет собой гипергликемию или нарушение, характеризующееся гипергликемией.

9. Применение по п. 7, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние, опосредованное активацией β₂-адренергического рецептора, представляет собой диабет 2 типа.

10. Применение по п. 8, отличающееся тем, что гипергликемия или нарушение, характеризующееся гипергликемией, имеется, или определена, у пациента, у которого имеются проявления тяжелой инсулинорезистентности.

11. Применение по п. 8, отличающееся тем, что указанное нарушение, характеризующееся гипергликемией, выбрано из группы, состоящей из синдрома Рабсона-Менденхолла, синдрома Донохью (лепреконизма), синдромов инсулинорезистентности типа А и типа В, синдромов HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и черный акантоз), псевдоакромегалии и липодистрофии.

12. Применение соединения формулы IC, как определено в п. 1 или 2, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией β₂-адренергического рецептора.

13. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией β₂-адренергического рецептора, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы IC, как определено в п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что заболевание или состояние, опосредованное активацией β₂-адренергического рецептора, представляет собой гипергликемию или нарушение, характеризующееся гипергликемией.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние, опосредованное активацией β₂-адренергического рецептора, представляет собой диабет 2 типа.

16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что гипергликемия или нарушение, характеризующееся гипергликемией, имеется, или определена, у пациента, у которого имеются проявления тяжелой инсулинорезистентности.

17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное нарушение, характеризующееся гипергликемией, выбрано из группы, состоящей из синдрома Рабсона-Менденхолла, синдрома Донохью (лепреконизма), синдромов инсулинорезистентности типа А и типа В, синдромов HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и черный акантоз), псевдоакромегалии и липодистрофии.