Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 A01N43/56 A61K31/415 A61P31/04 C07D231/08 

Изобретение относится к способу получения новых двухъядерных пиразо- лидинонов, обладающих гербицидными и антибиотическими свойствами.

Цель изобретения - синтез новых пиразолидинонов, представляющих собой новый класс антибиотиков, обладающих свойствами, не характерными для данного ряда соединений.

Пример 1. 4-толуолсульфо- натная соль З-оксо-1,2-диазолид ина.- З-оксо- 1-(дифенилметилен)-1,2- -пир азолидинилид (примерно 5 г, 19 моль) растворили в хлористом ме10

тилене (100 мл), добавили моногидрат паратолуолсульфокислоты (19 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Появившийся осадок собрали фильтрацией и высушили в вакууме над молекулярными ситами ЗА. Получили 1,9 -г паратолуолсульфонат- ной соли З-оксо-1,27Диазолидина.

ЯМР (90 МГц, димeтшIcyльфoкcид-d ): ,8 (щ,с,3), 7,4 (д,2, J 8), 7,0 (д,2, ), 3,64 (т,2, ), 2,5 (т,2, ), 2,20 с,3).

ИК (КВг): 1750 , МСС: м 258.

4 СП

О)

см

Пример 2. Димер 3-оксо-1- -(метилен)-,2-пиразолидинилида.

3-оксо-1,2-диазолидин (25,8 г, 0,1 моль) растворили в метаноле (200 мл). В раствор добавили водный формальдегид (37%, 10,2 г, 125 моль), а через 1 мин добавили твердый бикарбонат натрия (20 г). Полученную смесь

перемешивали при комнатной температу- ю

ре в течение 45 мин, отфильтровали и маточные растворы сконцентрировали в вакууме. Растворитель азеотропно дистиллировали в вакууме изопропано- лом (ЗХ, 500 мл) и полученный остаток высушили в вакууме. Результирующий концентрат дефлегмировали в хлористом метилене (600 мл) в течение 2 ч отфильтровали, сконцентрировали

Пример 5. 3-оксо-1-(ди(эти карбоксилат)метилен)-1,2-пиразоли- динилид.

П-Толуолсульфонатную соль 3-оксо 15 -1,2-диазолидина (10 г, 38,75ммоль растворили в диметилформамиде (100 мл). R присутствии молекулярны сит (3A,j39 г) в раствор добавили диэтилкетомалонат (5,9 мл,38,75 ммол

в вакууме и получили 6,4 г (выход 5%) 20 Реакционный раствор перемешивали в бесцветного твердого димера 3-оксо-1- -(метилен)-1,2-пиразолидинилида.

ЯМР (90 МГц, CDClj): / 4,7 .(с,4), 3,46 (т,4, )i 2,56 (т,4, ).

ИК: 1700 см-;, МСС: М 196.

Пример 3. 3-оксо-1-(диме- тилметилен)-1,2-пиразолидинш1ид.

п-Толуолсульфонатную соль (3-оксо- 1 ,2-диазолидина (1,29 г, 5 ммоль) суспендировали в этаноле (10 мл). Добавили ацетон (0,5 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 мин. Добавили твердый бикарбонат натрия

течение 2 ч, добавили твердый бикар бонат натрия (7,75 г) и полученный раствор перемешивали в течение 2,5 В этот реакционный раствор добавили

25 воду (80 мл) и хлористый метилен (80 мл). Молекулярные сита удалили фильтрацией и промыли хлористым ме тиленом. Вымытый из этих молекуляр - ных сит хлористый метилен смешали

30 реакционным раствором, соли разде лили и водный слой промыли хлористым метиленом (1000 мл). Органичес слой высушили над сульфатом магния отфильтровали и хлористьй метилен

30 реакционным раствором, соли разделили и водный слой промыли хлористым метиленом (1000 мл). Органически слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и хлористьй метилен

(1 г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в те- 35 в вакууме. Диметилформамид чение 45 мин. Данный раствор отфильт- Удалили в вакууме молекулярной пе- ровали и отфильтрованный осадок

регонкой (колба к колбе), продукт вы сушили в вакууме и получили 3,6 г (выход 38,8%) 3-оксо-1-(ди(этилкарпромыли простым диэтиловым эфиром,

сконцентрировали в вакууме и получи-ч

ли 570 мг бесцветного твердого 3-ок- 40 боксилат)метилен)-1,2-пиразолидини- со-1-(диметилметилен)-1,2-пиразолидинилида .

ЯМР: (60 МГц, CDGlj): 4,1 (т,2, ); 2,6 (т,2, ); 2,24 и 2,15 (2Х с,6). МСС: М 126, т.п. 115- 125 С.

Пример 4. 3-оксо-1-(дифенил- метилен)-1,2-пиразолидинилид.

Бензофенон-/5-хлорпропионилгидразил (10,04 г, 35 ммоль) растворили в тет- 50 рагидрофуране (110 мл). По ч-астям в раствор добавляли гидрид натрия (55% маслянистого раствора, 1 у52 г, 35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, дефлегмировали в течение 2 ч, охладили и промыли водой. Органическую фазу высушили над сульфатом магния i отфильтровали и

лида,

ЯМР (90 МГц, СВС1з): 4,92 (т,2, ); 4,42 и 4,36 (2 х к, 4, ); 2,84 (т, 2, ); 1,38 (2х т, 6, ,7).

ИК (CHClj): 1739, 171G см МСС: М 242.

Вычислено: С 49,58j Н 5,83-, N 11,56.

Найдено: С 49,31; Н 5,62; N 11,34.

т.пл. 86-89 С.

Пример 6. 3-оксо-1-(2- 55 -(трифторметил)фенилметилен)-1,2- -пиразолидинилид.

п-толуолсульфонатную соль 3-оксо- -1,2-диазолидина (2,58 г, 10 ммоль) растворили в этаноле (абсолютный.

сконцентрировали в вакууме. Растворитель азеотропно дистиллировали в вакууме толуолом и получили примерно 5 г желтого твердого 3-оксо-1- -(дифенилмётилен)-1,2-пиразолидини- лида.

ЯМР: (60 МГц, GDCl}): f 8,1-7,1 (м,10); 4,13 (т,2, ); 3,64.(т,2,

).

Пример 5. 3-оксо-1-(ди(этил- карбоксилат)метилен)-1,2-пиразоли- динилид.

П-Толуолсульфонатную соль 3-оксо- -1,2-диазолидина (10 г, 38,75ммоль) растворили в диметилформамиде (100 мл). R присутствии молекулярных сит (3A,j39 г) в раствор добавили диэтилкетомалонат (5,9 мл,38,75 ммоль) .

0 Реакционный раствор перемешивали в

течение 2 ч, добавили твердый бикарбонат натрия (7,75 г) и полученный раствор перемешивали в течение 2,5 ч В этот реакционный раствор добавили

25 воду (80 мл) и хлористый метилен (80 мл). Молекулярные сита удалили фильтрацией и промыли хлористым метиленом. Вымытый из этих молекуляр- - ных сит хлористый метилен смешали с

30 реакционным раствором, соли разделили и водный слой промыли хлористым метиленом (1000 мл). Органически слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и хлористьй метилен

35 в вакууме. Диметилформамид Удалили в вакууме молекулярной пе-

в вакууме. Диметилформамид Удалили в вакууме молекулярной пе-

регонкой (колба к колбе), продукт высушили в вакууме и получили 3,6 г (выход 38,8%) 3-оксо-1-(ди(этилкарч

0 боксилат)метилен)-1,2-пиразолидини-

50

лида,

ЯМР (90 МГц, СВС1з): 4,92 (т,2, ); 4,42 и 4,36 (2 х к, 4, ); 2,84 (т, 2, ); 1,38 (2х т, 6, ,7).

ИК (CHClj): 1739, 171G см МСС: М 242.

Вычислено: С 49,58j Н 5,83-, N 11,56.

Найдено: С 49,31; Н 5,62; N 11,34.

т.пл. 86-89 С.

Пример 6. 3-оксо-1-(2- 55 -(трифторметил)фенилметилен)-1,2- -пиразолидинилид.

п-толуолсульфонатную соль 3-оксо -1,2-диазолидина (2,58 г, 10 ммоль) растворили в этаноле (абсолютный.

15 мл) и смешали с 2-(трифторметил) бензальдегидом (1,74 г, 1C ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 мин, а затем добавили твердый бикарбонат натрия (2 г). Смесь смешали при комнатной температуре в течение 45 мин, отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме Остаток поместили в хлористьй метилен (2СО мл) высушили над сульфатом магния, отфильтровали, затем сконцентрировали в вакууме и получили 2,22 г (выход 91%) 3-оксо-1-(2- -(трифторметил)фенилметилен)-1,2- -пиразолидинилида.

Я1 (90МГц, CDClj):./ 9,35 (т.д., 1, ); 7,3 (м,А); 4,60 (т,2, ); 2,8 (т,2, ). МСС:М 242. ИК: (CHClj): 1687 см .

П р и м е р 7. 3-оксо-1-(3-три- фторметил)фенилметилен)-1,2-пиразо- лидинилид.

п-Толуолсульфонатную соль 3-оксо -1,2-диазолидина (2,58 г, 10 ммоль) растворили в диметилформамиде (20 мл) и раствор смешали с 3-(три- фторметил)бензальдегидом (1,74 г, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 мин, добавили твердый бикарбонат натрия (2 г) и смесь перемешивали еще 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавили водой (150 мл), затем полученный раствор экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в толуоле (200 мл), затем раствор выпарили в вакууме и получили бесцветно вещество. Это твердое вещество растерли в порошок с простым дизтиловы эфиром, собрали фильтрацией, высущи ли в вакууме в течение ночи и полу560176

Пример 8. (2R, 3S)- и (2S, ЗЕ)-2-(аллилкарбоксилат)-3- -(п-толуолсульфонил)-8-оксо-1,5-ди- g азабицикло (3,3.0)октан.

Димер 3-оксо-1-(метнлен)-1,2- -пиpaзoлидинилидa (1,5 г, 12,9 ммоль), аллил-3-(п-толуолсульфонил)-акрилат (3,35 г, 12,5 ммоль) и 1,2-дихлорэтан

10 (35 мл) смешали и дефлегмировали в течение 8 ч под аргоном. Реакционный .раствор сконцентрировали при пониженном давлении и разделили при помощи хроматографии на силикагеле,

15 элюированном при градиенте растворителя 0-50% этилацетата в гексане. После разделения при помощи хроматографии получили смесь (2R, 3S) и (2S, 3R) стереоизомеров 2-(аллил20 карбоксилат)-3-(п-толуолсульфонил)- -8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) октана.

ЯКР (90 МГц, CDClj) : сС 7,70 ЧД,2)-, 7,38 (д,2); 5,90-5,40 (м,1);

25 5,30-5,0 (M,2)i 4,88 (д,1); 4,6-4,3 (м,1 при наложенном 4,46 . (д,м,2); 3,8-2,5 (M,6)i 2,48 (с,3).

Пример 9. 2,3-ди(аллилкарбо- ксш1ат)-8-оксо-1,5-диазабицикло

30 (3.3.0)окта-2-ен.

Димер 3-оксо-1-(метилен-1,2-пира- золидинилида (196 г, 1 ммоль), ди- аллилбутиндиат (388 мг, 2 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) смешали и дефлег2g мировали в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной темпера-. туры и небольшое количество образовавшегося осадка удалили фильтрацией. Фильтрат сконцентрировали в вакууме

40 и получили 590 мг желтого масла. Это желтое масло разделили на подготовительных пластинах для тонкослойной хроматографии, элюировали при 1:1 гексангэтилацетат и получили 270 мг

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению двухъядерных пиразолиди- нонов формулы I Г о R, i R где R и R J - каждый группа COORy; Rj - аллил, низший алкил, неорганический катион, фенил, Н, группа R - замещенный фенил, трифторметил; R2 и R - одинаковые или различные и каждьш - Н, (С, - С)-алкил, группа COOR-,; R - низкий алкил, замещенный фенил при условии, когда R, и Rj - группа формулы COOCHj, R и не метил, которые обладают гербицидными и антибиотическими свойствами. Цель- разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из соответствующего пиразолидинона и ацетилена формулы R С±С - R где R и R 2 - указано вьппе. Целевой продукт вьщеляют в свободном виде. 2 табл. g СО

чили 2,08 г 3-оксо-1-(3-трифторметил) 45 (выход 46%) 2,3-ди-(аллилкарбокси- фенилметилен)1,2-пиразолидинилида, , .лат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)

ЯМР (CDClj, 90 МГц) cf 8,66 (д,1, окта-2-ена. ); 8,32 (шир.с., 1); 7,6 (м,2);

ЯМР (90 МГц, CDClj): d 6,1-5,7 (м,2); 5,6-5,1 (M,4)i 4,84 (д.м.,2, ); 4,64 (д.м., 2, )i 4,15

7,16 (с,1); 4,6 (т,2, ); 2,8 (т,2, ). МСС:М 242. .

ИК (CHCi.): 1684, 1594 см .

УФ: (95% этанол) Л 342 ( 27800), 329 ( Е 2840С).

Вычислено: С 54,55; Н 3,75i N 57; F 23,53.

C,,HjNiOF3

Найдено: С 54,77; Н 3,49, N 72; F 23,38.

Т.Ш1. 166-168°С.

50

(c,2)i 3,20 (т,2, );2,95 (т,2, ). МСС: М 292.

УФ (метанол): А 340 ( 55 39°0).

ИК (CHClj): 1749, 1731, 1705 .

Пример 10. 2,3-ди(натрий- карбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

(c,2)i 3,20 (т,2, );2,95 (т,2, ). МСС: М 292.

УФ (метанол): А 340 ( 39°0).

ИК (CHClj): 1749, 1731, 1705 .

Пример 10. 2,3-ди(натрий- карбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

71

Трифёнилфосфин (18 мг, 0,07 ммоль и тетракис(трифенипфоефин)палладий (0) (81 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в ацетоне (5 мл). К этой суспензии добавили раствор натрий-2-этш1- гексаноата (745 мг, 4,5 ммоль) в ацетоне (5 мл), Смесь перемешивали около 1 мин, добавили раствор 2,3- -ди(аллш1карбоксилат)-8-оксо-1,5- -диазабицикло(3.3.0)окта-2-ена (690 мг, 2,36 ммоль) в ацетоне (10 мл) и реакционную смесь п ереме- шивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок соб- рали фильтрацией под поверхностным слоем азота, высушили в вакууме и получили 580 мг 2,3-ди(натрийкарбо- ксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, DjO): « 3,82 (с,2,С-4 протоны); 3,30 (т,2, ); 2.80 (т,2, ).

УФ (метанол); „«кс 3600).

ИК (КВг):.1671, 1646, 1635, 1624, 1594, 1580 см.

Пример 11.2,3-ди(aллилкap- бoкcйлaт) -4 , 4-диметил-8-оксо-1 , 5- -диаз абицикло(3.3.0)окта-2-ен.

Диаллилбутиндиоат (800 мг, 4,1 ммоль), хлористый метилен (5 мл) и 3-оксо-1-(диметипметилен)-1,2-пи- разолидинилид (520 мг, 4,1 ммоль) смешали и перемешивали при комнат- ной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и получили желтое масло. Это масло разделили на подготовительных (толщиной 2 мм) пластинах для тонко- слойной хроматографии, элюированных гексан:этилацетатом в отношении 1:1 Из трех элюентов получили 600 мг (выход 45%) 2,3-ди(-аллилкарбокси- лат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазаби цикло(3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 КГц, CDCls): f 6,1-5,6 (M,2)i 5,4-5,1 (м.,4); 4,70 (д.м.,2, ); 4,62 (д.м., 2, ); 3,20 (т,2, ); 2,76 (т,2, ); 1,4 (с,6). МСС: M- 320.

УФ (метанол): Л „оке 355 ( 8400) i 220 ( 9000)..

ИК (CHClj): 1751, 1702 . Вычислено: С 59,99; Н 6,29;

N 8,74.

Найдено: С 59,96; Н 6,24; N8,72,

0

5

017

5

0

5 0 5

8

Пример 12. 2,3-ди-(натрий- карбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5- диазабицикла(3.3.0)окта-2-ен.

Трифёнилфосфин (39 мг, 0,-15 ммоль) растворили в ацетоне (5 мл) и в раствор добавили тетракис(трифенилфос- фин)палладий (0) (173 мг, 0,15 ммоль). Добавили раствор 2-этилгексаноата натрия (1,66 г, 10 ммоль) в ацетоне (10 мл), а затем раствор 2,3-ди(ал- лилкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо- 1,5-диазабицикло(3.3.0)окта-2-ена (1,6 г, 5 ммоль) в ацетоне (10 мл) и весь раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем полученный осадок собрали фильтрацией, высушили сначала в вакууме при комнатной температуре, затем в вакууме при в течение 3 ч. Осадок растворили в дистиллированной воде (100 мл), промыли хлористым метиленом и простым метиловым эфиром, j. лиофилизировали и получили 1,25 г - 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-диме- тил-8-оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0) окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, )i f 3,50 (т,2, ); 3,10 (т,2, J-7); 1,56 (с,6).

УФ (вода): 31С ( 4100)

ИК (КВг): 1684, 1629, 1610, 1576 см- .

Пример 13. 2,3-ди(аллилкар- боксилат)-4,4-дифенил-8-оксо-1,5- диазабицикло(3.3.0)окта-2-ен.

Диаллилбутиндиоат (776 мг, 4ммоль) 3-оксо-1-(дифенилметилен)-1,2-пиразо- лидинилид 3 (1,0 г, 4 ммоль) и хлористый метилен (5 мл) смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 сут, затем сконцентрировали в вакууме. Из концентрата сделали порошок с абсолютным этанолом (ЗХ, 5 мл) при , высушили в ва-, кууме и получили 1,33 г (выход 75%) 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-дифе- НИЛ-8-ОКСО-1,5-диазабицикло(3.3.0) окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDClj): 7,38 (м, 10, ароматические протоны)j 6,2-4,9 (м,6, ненасыщенные протоны аллиль- ных групп), 4,84 (м,2, С-1 протоны аллильной группы на месте С-2 кар- боксилатной группы), 4,45 (м,2, С-1 протоны аллильной группы на месте С-3 карбоксилатной группы, 2,66 (м,4, С-6 и С-7-протоны). МСС: М 444.

УФ (метанол): лд,„к, 350 ( 5450), 237 ( г 10100).

ИК (CHClp: 1759, 1720 см .

Вычислено: С 70,36; Н 5,44: N 6,30.

CJ.HJ.

Найдено: С 70,50i Н 5,49} N6,40.

Пример 14. 2,3-ди(натрий- карбоксилат)-4,4-дифенш1-1,5-диаза- бицикло(3.3.0)окта-2-ен.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (58 иг, 0,05 ммоль) суспендирот вали в ацетоне (5 мл), затем добави145601710

(т,2, ); 1,25 (т,6, ): МСС: М 363 (M-CO,,Et).

350 (г 3000). 215

УФ (метанол) : ,е,с 6800)i 260 (плечо (t 8400).

ИК (СНСЬ): 1742, 1716 . Вычислено: С 55,04 Н 5,54- N 6,42.

10

,

Найдено: С 54,88- Н 5,35- N 6,27. Пример 16. 2,3-ди(натрийкар- боксилат)-4,4ди(этш1карбоксилат)-8- -оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0)окта- ли трифенилфосфин (13 мг, 0,05 моль), 15 -2-ен-моногидрат. а после него 2-этилгексаноат натрия Трифенилфосфин (52 мг, 0,2 ммоль)

(730 мг, 4,4 ммоль). К этой суспензии добавили раствор 2,3-ди(аллил- карбоксилат)-4,4-дифенил-8-оксо-1,5- диазабицикло(3.3.0)окта-2-ена (888 мг, 2 ммоль) в ацетоне (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученньй осадок собрали фильтрацией, высушили в течение ночи в вакууме, перемешали в порошок с ацетоном, высушили в вакууме и получили 2,З-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-дифе- нил-1,5-диазабицикло(3.3.0)окта-2-ен.

ЯМР (90 КГц, ): 7,40 (с, 10, ароматические протоны); 3,0-2,6 (м,4, С-6 и С-7 протоны).

УФ (вода):Д „оке 315 (Г 5500). ИК (КВг): 1680, 1605, 1577 см

растворили в ацетоне (5 мл), затем добавили тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) (234 мг, 0,2 ммоль).

20 Примерно через 5 мин добавили 2-этилгексаноат натрия (2,24 г,13,52 ммоль вместе с дополнительным количеством ацетона (10 мл). После того, как все компоненты попали в раствор, до25 бавили раствор 2,3-ди(aллилкapбoкcи- лaт)-4,4-ди(этилкapбoкcш aт)-8-oкco- 1 ,5-диазабицикло(3.3.0)окта-2-ена (2,95 г, 6,76 ммоль) в ацетоне (15мл) и смесь перемешивали при комнатной

30 температуре в течение 2 ч. Образо- ваный осадок собрали фильтрацией, высушили в вакууме и получили 2,7 г 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-ди (этилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабиПример 15. 2,3-ди(аллилкар- 35 цикло(3.3.0)окта-2-ен-моногидрата.

ЯМР (90 МГц, DjO): d 4,30 (к,4, )i 3,50 (т,2, ); 3,0 (т,2, ); 1,30 (т,6, ).

УФ (вода): А „с,кс 310 ( 5 6600); 255 (плечо 4000).

ИК (КВг): .1745, 1706, 1681, 1640, 1624, 1590 см- .

Пример 17. 2-фенил-3-(ал- лилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабибоксилат)-4,4-ди(этилкарбоксилат)-8- -оксо-1,5-диазабицикло(3.3.С)окта- -2-ен.

Диаллилбутиндиоат (388 мг, 2 ммоль) и 3-оксо-1-(ди(этилкарбокси- лат)метилен)-1,2-пиразолидинилид (484 мг, 2 ммоль) растворили в хлористом метилене (5 мл) и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцент- цикло (3.3.0)окта-2-ен. рировали в вакууме и получили желтое масло, которое разделили на подготовительных пластинах для тонкослойной хроматографии, элюированных гексан:

Под слоем азота смешали З-фенил- -проп-2-иноат (1,90 г, 10,2 ммоль), ацетонитршт (12 мл) и димер 3-оксо:этилацетатом в соотношении 1:1. Хро- ° -1-метилен-1,2-пиразолидиннлида

матография обеспечила 610 мг (вькод 70%) 2,3-ди(aллшlкapбoкcилaт)-4,4- -ди(этилкapбoкcилaт)-8-oкco-1 ,5-ди- азабйцикло(3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDClj): 6,1-5,6 (м, 2)i 5,5-5,1 (м,4); 4,76 (д.м.,2, ); 4,60 (д.м., 2, ); 4,24 (к.4. )-, 3,52 (т,2, ), 2,88

(1,00 г, 5,1 ммоль) и раствор дифлег- мировали в течение 6 ч. Этот раствор отфильтровали, сконцентрировали в вакууме и разделили при помощи хрома- тографии на силикагепе, элюированном градиентом растворителя 0-70/5 этил- ацетата в гексане. В результате хроматографии получили 0,365 г 2-фенил145601710

(т,2, ); 1,25 (т,6, М 363 (M-CO,,Et).

УФ (метанол) : ,е,с 6800)i 260 (плечо (t 8400).

ИК (СНСЬ): 1742, 1716 . Вычислено: С 55,04 Н 5,54- N 6,42.

,

Найдено: С Пример боксилат)-4,4-оксо-1,5-диаз -2-ен-моногидр Трифенилфос

растворили в ацетоне (5 мл), затем добавили тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) (234 мг, 0,2 ммоль).

Примерно через 5 мин добавили 2-этилгексаноат натрия (2,24 г,13,52 ммоль вместе с дополнительным количеством ацетона (10 мл). После того, как все компоненты попали в раствор, добавили раствор 2,3-ди(aллилкapбoкcи- aт)-4,4-ди(этилкapбoкcш aт)-8-oкco- 1 ,5-диазабицикло(3.3.0)окта-2-ена (2,95 г, 6,76 ммоль) в ацетоне (15мл) и смесь перемешивали при комнатной

температуре в течение 2 ч. Образо- ваный осадок собрали фильтрацией, высушили в вакууме и получили 2,7 г 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-ди (этилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Под слоем азота смешали З-фенил- -проп-2-иноат (1,90 г, 10,2 ммоль), ацетонитршт (12 мл) и димер 3-оксо-1-метилен-1,2-пиразолидиннлида

° -1-метилен-1,2-пиразолидиннлида

(1,00 г, 5,1 ммоль) и раствор дифлег- мировали в течение 6 ч. Этот раствор отфильтровали, сконцентрировали в вакууме и разделили при помощи хрома- тографии на силикагепе, элюированном градиентом растворителя 0-70/5 этил- ацетата в гексане. В результате хроматографии получили 0,365 г 2-фенил-3-(аллилкарбоксилат)-8 оксо-1,5-ди азабицикло (3.3.0)окта-2-ена,

ЯМР (90 МГЦ, CDClj): €/ 7,60-7,25 (м,5, ароматические протоны), 5,96- 5,55 (м, 1, протон метина аллильной группы)} 5,16 (м,1, SP метиленовый протон аллильной группы)i 5,00 (м,1, Sp2 метиленовый протон аллильной группы)V 4,53 (д.т., 2, Sp метиле- новые протоны аллипьной группы) 4,16 (с,2, С-4, протоны), 3,34 (т,2, С-7 протоны)J 2,85 (т,2, С-6 протоны).

ИК (CHClj): 1726, 1691, 1358, 1336, 1290, 1241, 1229, 12t5, 1194 и 1112 см-

УФ (метанол) : А „«(.с 349 ( 13000), 243 ( 9800, плечо). МСС: М 284 (0,68), (М-)- 283 (0,69).

Вычислено: С 67,59; Н 5,67; N 9,85е

С ifll ,ОзН 2

Найдено: С 67,86; Н 5,69; N 9,58.

Пример 18. 2-фенил-3-(нат- рийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазаби- цикло (3.3.0)окта-2-ен.

Под слоем азота ацетат палладия (II) (0,007 г, ммоль) растворили в сухом ацетоне (5 мл). Добавили трифенилфосфин (0,066 г, 0,25 ммоль) и раствор перемешивали, пока не выпал осадок. К этой суспензии добавили 2 зтилгексаноат натрия (0,174 г, 1,05 ммоль) и эту сме перемешивали, пока не сказалось влияния этого перемешивания на раствор Добавили раствор 2-фенил-3-(аллилкарбоксилат) -8-оксо-1,-5-диазабицикл (3.3.0)окта-2-ена (0,300 г, 1,05 ммо в ацетоне (8 мл) и реакционную смес перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор центрифугировали с простым диэтило- вым эфиром (10 мл). После цейтрифу- гирования всплывающий растворитель декантировали, оставшийся остаток высушили в вакууме и получили 2-фе- нил-3-(натрийкарбоксилат)-8-оксо- -1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

ЯМР (90 МГц, D,0): tf Z,36 (с,5, ароматические протоны), 4,03.(с,2, С-4 протоны), 3,42 (т,2, С-7 протоны), 2,90 (т,2, С-6 протоны).

Пример 19. 2-фенил-З-(аллилкарбоксилат) -4 I, 4-диметил-8-оксо- -),5-диазабицйкло (3.3.0)окта-2-ён.

Под слоем аэота смешали 3-оксо- -1-(диметилметш1ен)-1,2-пиразолиди- нилид (2,52 г; 20,0 ммоль), аллил- -З-фенил-2-иноат (3,73 г, 20,0 ммоль) и.сухой хлористый метилен (35 мл). Реакционную смесь перемешивали неделю при комнатной температуре, отфильтровали и сконцентрировали при

низком давлении. Концентрат и ацето- нитрил (25 мл) смешалиJ подвергли дефлег.ации в течение ночи под азотом и разделили при помощи хроматографии на силикагеле, элюированном

градиентом 0-50% этилацетата в гек- сане. В результате смешения содержа-- щих продукт фракций получили 0,38 г (выход 6,1%) 2-фенил-З-(аллилкарбоксилат) -4 ,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDClj): сГ 7,36 (м, 5, ароматические протоны); 5,88- 5,44 (м, 1, протон метина аллильной группы); 5,12-4,80 (м, 2, Sp метиленовые протоны аллильной группы);

4,44 (д.т., 2, SP протоны аллильной группы); 3,26 (т,2, С-7 протоны), 2,96 (т,2, С-6 протоны) 1,45 (с,6, протоны 4,4-диметиловык групп).

ИК (СНС1з): 1720, 1689, 1403, 1382, 1362, 1342, 1233, 1215, 1165 см .

УФ (метанол):-1 „«Kt 374 ( 7600). МСС: М 312.

Вычислено: С 69,21; Н 6,45j

N 8,97.

.OaN.

нИдено: С 69,10, Н 6,28; N 8,74. Пример 20. 2-фенил-З-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо- -1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Ацетат палладия (II) (0,0043 г, 0,019 ммоль) и этилацетат смешали под слоем азота. К перемешиваемому

раствору добавили трифенилфосфин (0,042 г, 0,160 ммоль) и этилацетат (1 мл). Перемешивали еще 10 мин до появления осадка и добавили 2-этил- гексаноат натрия (0,106 г,0,64 ммоль)

После воздействия на раствор добавили 2-фенил-З-(аллилкарбоксилат)-4,4- -диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена (0,200 г,0,64 ммоль) в этилацетате (5 мл) и данный раствор перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение .2 ч. Полученный осадок собрали вакуум- фильтром в вакууме и получили 0,130 г (выход 70%) желтовато-коричневого твердого 2-фенил-3-(натрий- карбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5- -диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 КГц, D,0): 7,34 (с,5, ароматические протоны); 3,37 (т,2, С-7 протоны); 2,96 (т,2, С-6 протоны)-, 1,40 (с, 6 протоны); 4,4-диме- тиловых групп).

ИК (КВг): 1673, 1577, 1558, 1366, 1362 см- .

УФ (метанол) 244 (f 8400), 310 ( 6500).

Пример 21. 3-(аплилкарбоксилат) -4,4-димет1-ш-8-оксо-1,5-ди- азабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

3-оксо-1-(диметилметилей)-1,2- -пиразОЛИдинилид (3,98 г, 30 ммоль) аллил-проп-2-иноат (3,3 г,30 ммоль) и хлористый метилен (30 мл) смешали под азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь сконцентрировали до масла в вакууме и разделили при помощи препаративной жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюированном гексан: этилацетат в соотношении 1:1. Хрома- тографирование дало 4,77 г (выход 67%) З-(аллилкарбоксилат)-4,4-диме- ТИЛ-8-ОКСО-1,5-диазабицикло (.0) окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDClj): 7,3 (с,1, С-2 протон)i 6,15-5,6 (м,1, протон метина аллильной группы); 5,4-5,1 (м,2, Sp метиленовые протоны аллильной группы); 4,62 (д.м.,2, , Sp протоны аллильной группы); 3,24 (т,2, С-7 протоны); 2,84 (т,2, , С-6 протоны); 1,44 (с,6, протоны 4,4-диметиловых групп).

ИК (CHClj): 1693, 1593 см .

УФ (метанол) : А . 348 ( . 9900). МСС:М 236.

П р и м е р 22. 3-(натрийкарбо- ксш1ат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окса-2-ен.,

Под слоем азота смешали ацетат, палладия (II) (0,034 г, 0,15 ммоль) и сухой ацетон (25 мл). Добавили трифенилфосфин (0,197 г, 0,75 ммоль) и реакционный раствор перемешивали под азотом до образования осадка. Добавили 2-этилгексаноат натрия (0,831 г, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали, пока это перемешивание не оказало влияния на раствор. Добавили раствор 3-(аллилкарбо- ксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диаза

бицикло (3.3.0)окта-2-ена (1,18 г, 5,0 ммоль) в ацетоне (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2ч. Образовавшееся твердое вегдество соб рали вакуум-фильтром, промыли ацетоном, высушили в течение ночи в вакууме при комнатной температуре и получили 0,89 г (выход 90%) 3-(натрийкар- боксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5- диазабидикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, ): сГ 6,95 (с,1, С-2 протон); 3,30 (т,2, С-7 протоны),

1,32 (с,6, метиленовые протоны 4,4- -диметиловых групп).

ИК (КВг): 1672, 1609, 1555, 1361 см-

УФ (метанол): 319 ( f 8200), 209 ( 8200).

Пример 23. 2-(аллилкарбоксилат) -3-(метилкарбоксилат)-8-оксо- -1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен и соответствующий 2,3-региоизомер.

Димер 3-оксо-1-метилен-1,2-пира- золидинилида (365 мг, 1,86 ммоль) и аллилметилбутиндиоат (62.5 мг, 3,72 ммоль) смешали в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешали и подвергли дефлегмации под азотом в течение 1,5 ч, охладили до комнатной температуры, затем сконцентрировали в вакууме . Остаток разделили при помош хроматографии на силнкагеле, элюированном градиентом растворителя 0-50% этилацетат в гексане. Содержащие продукт фракции смешали и получили 0,21 г (выход 30%) 2-(аллилкарбокси- лат)-3-(метилкарбоксилат)-8-оксо- -1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен и соответствующий 2,3-региоизомер.

ЯМР (90МГц, CDClj): 6,17-5,63 (м,2); 5,48-512 (м,4У; 4,83+4,62 (2х д, 2,4,10,с,4); 3,90+3,72 (2Х с, 3)-, 3,35 (т,4), 2,82 (т,4).

МСС:М 266.

УФ (метанол) Л , 212 ( 7000, плечо), 344 ( f 5100).

Пример 24. 2-(метилкарбо- ксилат)-3-(натрийкарбоксилат)-8-оксо- -1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен и соответствующий 2,3-региоизомер.

Под слоем азота смешали ацетат палладия (II) (0,008 г, 0,35 ммоль) и этилацетат (3 мл), К суспензии добавили трифенилфосфин (С,071 г, 0,27 ммоль) и этилацетат (примерно 2 мл). После образования осадка этот раствор промыли дополнительным коли-.

чеством этилацетата (примерно 3мл).Добавили 2-этилгексаноат натрия (0,188 г 1,13 ммоль) . ДанньШ раствор перемешивали под азотом при комнатной температуре еще 10 мин. Добавили смесь 2-(метилкар- I боксилат)-З-(аплилкарбоксилат)- -8-ОКСО-1,5-диазабицикло (3.3.0)ок- та-2-ена и соответствующего 2,3-ре- гиоизомера (0,300 г, 1,13 ммоль) в виде раствора этилацетата (А мл) и промыли /дополнительным количеством этилацетата (примерно 3 мл). Раствор перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре, отфильтровали, собранный осадок высушили в вакууме при 30°С и получили 0-,256 г (выход 91%) светло-желтогб твердого 2-(ме- тилкарбоксш1ат)-3-(натрийкарбокси- лат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ена и соответствующего. 2,3- -региоизомера.

ЯМР: (270 МГц, ): с 4,84 (c,6)j 4,52-4,32 (M,I)J 4,23-3,65 (м,7) 3,65-3,35 (м,2) 3,05-2,85 (M,1)i 2,85-2,70 (м,1).

ИК (КВг): 1723, 1718, 1691, 1600, 1406, 1369, 1346, 1323, 1279 см-

УФ (метанол): А M.«KC 220 ( 6600, плечо), 325 ( е 3700).

Пример 25. 2,3-ди(аллил- карбоксилат)-4-(К, 5)-(2-трифторме- тил(фенил)-8-ОКСО-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Диаллилбутиндиоат (1,603 г, 8,26 ммоль), 3-оксо-1-(2-(трифтор- метил)фенилметилен -1,2-пиразолиди- нилид (2,0 г, 8,26 ммоль) и хлористый метилен (10 мл) смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционный раствор сконцентрировали в вакууме и получили 3,6 г желтой смолы. Эту смолу разделили при помощи препаративной жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюирован- ном градиентом 0-25% этилацетата в гексане, и получили 3,18 г (выход 88%) 2,3-ди(аллилкарбоксш1ат)-4- -(R,S)-2-(трифторметил(фенил)-8-оксо- -1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена. -ЯМР (90 МГц, СВС1з): 7,5 (м,4); 6,2-5,8 (M,2)i 6,75 (шир.с, 1); 5,6- 5-,0 (M,4)i 4,88 (д.м., -2, ); 4,45 (д.м., 2, ); 3,5-2,7 (м,4). МСС:М 436.

ИК (СНС1з): 1750, 1730, 1709 .

УФ (95% этанол): ,цс 343 ( 6520).

1716

Пример 26. 2,3-ди(натрий- карбоксилат)-4-(К, S)-2-(трифторметил (фенил ) -8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (231 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в этилацетате (10 мл). К этой суспензии последовательно добавляли трифенилфосфин (53 мг, 0,2 ммоль), 2-этилгексаноат натрия ( г, 12,8 ммоль) и раствор 2,3-ди(алли11- карбоксилат) -4- (2-трифторметил ( НИЛ)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта- -ена (2,8 г, 6,4 ммоль) в этил ацетате (35 мл) и полученньй раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, в течение ночи высушили в вакууме, поместили в воду (200 мл) и промыли этилаце татом, хлористым метиленом и простым диэтиловым эфиром. Водную фазу лиофи лизировали и получили 2,1 г (выход 82%) неочищенного целевого продукта. Неочищенный продукт несколько раз растирали в порошок с этилацетатом, высушили в вакууме и получили 2,3- -ди(натрийкарбоксилат)-4-(К,5)-(2- -трифторметил(фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.С)окта-2-ен.

ЯКР (ВлО, 90 МГц): 7,8-7,3 (M,4)i 5,56 (с,1); 3,26 (т,2, )j 2,72 (т,2, ).

ИК (КВг): 1663, 1621, 1592 см .

УФ (95% этанол): А„д,с 340 ( 2300).

Вычислено: С 45,02; Н 2,27; N 7,00; F 14,24..

С (

Найдено: С 44,97; Н 2,37; N 6,85; F 14,45.

Пример27. 2, (аплил- карбоксилат)-4-(К,3)-(3-трифторме- тил(фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Смешали 3-оксо-1-(3-трифторметш1) фенилметилен)-1,2-пиразолидинилид (1,95 г, 8 ммоль), Диаллилбутиндиоат (1,56 г, 8 ммоль) и 1,2-дихлор- этан (20 мл) и всю -ночь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и разделили при помощи препаративной жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюирован- ном градиентом 0-25% этилацетата в гексане. Хроматографирование дало 2,62 г (выход 75%) 2,3-ди(аллилкар17

боксилат)-4-(К,8)-3-(трифторметил) фенил)-8-оксо-1,5-диааабицикло {3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (CDClj, 90 МГц): « 7,9-7,3 (м,4); 6,2-5,9 (м,7), 5,8 (д,2, ); 5,5 (д,2, ); 4,2-(т,2, ); 2,96 (т,2. ).

ИК (CHCl,): 1725 CM MCC: М+1 435.

, П р и м е р 28. 2,3-дй(натрий- карбоксилат)-4-(К,8)-(3-(трифторме- тил)фенил)-8-оксо-1,5-диазабкцикло (3.3.0)oKTai2-eH.

Тетракис(трифеннлфосфин)палладий (0) (183 мг, 0,158 ммоль) суспендировали в этилацетате (10 мл). К это суспензии добавили трифенилфосфин (41. мг. 0.158 ммоль), 2-этилгексан- оат натрия (1,75 г, 10,55 ммоль) и этилацетат (10 мл). Добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(Е,5 -(З-(трифторметил)фенил)-8-оксо-1,5 диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена (2,30 г, 5,27 ммоль) в этилацетате (20 мл и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образованный осадок собрали фильтрацией, высушили в вакууме и получили примерно 1,2 г твердого вещества. Это твердое вещество растворили в воде и промыли этилацетатом и простым диэтиловым эфиром. Водную фазу смешали с древесным углем, профильтровали через целит, фильтрат лиофилизировали и получили 1,2 г 2,3-ди(натрийкарбок- силат)-4-(R,S)-(3-трифторметил) фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.О)окта-2-ена.

ЯМР (, 90 МГц): ./ У,6 (м,4), 4,1 (т,2, )i 3,54 (c,1)i 2,5 (т,2, ).

ИК (KB ): 1584 см- .

Пример 29. 2-(бензилкарбок силат)-3-трифтометил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

3-оксо-1-(метилен)-1,2-пиразоли- динилид в виде димера (300 мг, 1,5 ммоль) добавили к раствору на стадии дефлегмации бензил-4, -трифтор-2-бутинаота (456 мг, 2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционный раствор дефлегмировали в течение 3ч, охладили, а затем сконцентрировали в вакууме. Остаток разделили при помощи препаративных пластин для тонкослойной хроматогра фии, элюированных смесью гексан:

56017 в

зтилацетат в соотношении 2:1, и получили 40 мг 2-(бензш1карбоксш1ат)- -3-трифторметш1-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (CDC13, 90 МГц): f 7,36 (с,5); 5,32 (с,2); 4,06 (к,2, J-2); 3,34 (т,2), 2,82 (Т,2, ).

Пример 30. 2-(аллилкарбокси 0 лат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.С) окта-2-ен.

Смесь 2R, 3S и 2S, 3R стереоизоме- ров 2-(аллилкарбоксш1ат)-3-(п-толуол- сульфонил)-8-оксо-1,5-диазабицикло

15 (3.3.0)октана (3,4 г, 16,3 моль) растворили в сухом хлористом метилене (50 мл) и раствор охладили до . 1,8-диазабицикло (5.4.С)ундец-7-ен (DBU) (1,5 мл, 10 ммоль) растворили

20 в сухом хлористом метилене (50 мл) и добавили в охлажденный раствор двухьядерного пиразолидинона. Полученный реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а

25 затем медленно нагревали до комнатной температуры. Этот раствор промыли водной 1н.соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и тузлуком, высушили над суль30 фатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографиро- вали на кисильгеле 60 (230-400 меш), элюированном градиентом растворителя

25 50-0% гексана в этилацетате. Содержащие продукт фракции объединили и получили 830 мг (выход 32% для комбинации способа получения 8 и примера 22) желтого масла (2-(аллилкарбок40 силат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDClj): ,16 (т,1)} 6,1-5,68 (м,1); 5,48-5,1 (м,2); 4,72 (д.м.,2); 3,90 (д.2); 3,32 (т,2);

45 2,84 (т,2).

Соединения формулы I подавляют рост некоторых патогенных организмов, что подтверждается с помощью стандартных реакций подавления негативных колоний в агаровом геле с помощью дисков.

50

. В табл.1 приведены результаты таких испытаний с перечисленными ниже репрезентативными соединениями.

Антимикробную активность измеряли размером (диаметр, мм) наблюдаемой зоны, в которой проверяемое соединение подавляло рост, микроорганизмов.

19145601

Испытываемые соединения растворяи в воде до концентрации 10 мг/мл, суспензию погружали диск диаметром 7 мм, а затем устанавливали агаровую поверхность; культуры вьфащивали 8 ч при 25-35°С.

Испытываемые соединения следуюие :

1)2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4- ю иметш1-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен;

2)3-(натрийкарбоксилат)-4,4-диме- ТИЛ-8-ОКСО-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ен;,15

3)2-фенил-3-(натрийкарбоксилат)- -8-ОКСО-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ен;

4)2-фенил-3-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло 20 (3.3.0)окта-2-ен;,

5)2-(метилкарбоксилат)-3-(натрий- карбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен и соответствующий 2,3-региоизомер;25

6)2,3-ди(натрийкарбоксилат)-8- -оксо-1,5-диазабицикло (З.З.О)окта- -2-ен;

7)2-(бензилкарбоксилат)-3-(три- фторметил)-8-оксо-1,5-диазабицикло 30 (3.3.0)окта-2-ен;

8)2,3-ди(нaтpийкapбoкcилaт)-4- -(мeтaтpифтopмeтилфeншl)-8-oкco- -1 ,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен;

9)2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4- 5 -(орто-трифторметилфенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен;

10)2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4- -дифенил-1,5-диазабицикло (3.3.0)ок та-2-ен.40

Рост на минимальном питательном агаре.

В табл.1 - указывает отсутствие наблюдаемой зоны, tr - на наличие зоны.45

Предлагаемые антимикробные соединения полезны для терапевтического или профилактического лечения инфекций у теплокровных животных, вызванных грамположительными, грамотрида- 50 тельными и кислотоустойчивьми бактериями.

Антимикробные соединения могут : вводиться орально, парентерально (например, внутривенно, внутримышеч- 55 но или подкожно), или как местная мазь или раствор при лечении бактериальных инфекций у теплокровных животных.

720

Способ лечения или борьбы с инфекционными болезнями, вызванными грамполсжительными и грамотрицатель- ными микроорганизмами у теплокровных животных, включает введение животном терапевтически эффективного количества указанного антимикробного соединения. Типичная суточная доза для взрослого человека при этом способе составляет 1-12 г.

При практическом использовании этого способа антибиотик можно вводить сдвой суточной дозой или много- кратнь ми дозами в течение суток. Режим лечения может потребовать введения этих препаратов в течение длительных периодов времени, например в течение нескольких дней или от 2 до 3 недель. Количество введенного препарата в дозе или суммарное количество введенного препарата будет зависеть от таких факторов, как характер и тяжесть инфекции, возраста и общего состояния пациента, восприимчивости пациента и микроорганизма или микроорганизмов, вызвавших эту инфекцию, к данному антимикробному соединению.

Соединения формулы I проявляют полезную гербицидную активность против множества видов сорняков. Предпочтительно использовать данные гербицидные соединения как предвсхо- довые гербициды. Эти соединения могут вноситься в почву, используя обычные дисковые орудия или борону до посадки семян необходимой сельскохозяйственной культуры. Соединения могут вноситься также на поверхность почвы до всходов сорняков. В данном способе соединения могут проникать в почву при помощи например, дождя.

Гербицидные соединения формулы I предпочтительно используются как гер бицидное соединение, которое содержит подавляющее рост количество соединений формулы I и сельскохозяйственно приемлемый носитель. Такие композиции могут быть .распыляемыми препаратами (например, смачивающимися порошками), эмульгируемыми концентратами или сухими текучими формати 7 или пылевьми, твердыми или гранулированными композициями. Сельскохозяйственно приемлемые носители для таких композиций известны. Подавляющее рост количество соединения будет

обычно меняться от 0,5 до 16,0 фунто соединения на акр. Эти соединения предпочтительно вносятся в дозах 1,0 8,0 фунтов на акр (примерно 0,28- 8,96 кг/га).-

Гербицидная активность репрезентативных соединений иллюстрируется следующими тепличными испытаниями. Для определения гербицидной актив- ности и избирательности испытываемых соединений использовали несколько видов сорняков и один вид сельскохозяйственной культуры, В частности, гербицидную активность оценивали при различных нормах внесения в тепличном испытании с множеством видов. Соединения получали для внесения растворением данного соединения в растворителе, полученном смешением Токсимал R и Токсимал S (смеси анионных и неионогенных поверхностно- активных веществ)-СО смесью ацетон: этанол в .соотношении 1:1 (по объему) Раствор растворитель - соединение разбивали деионизированной водой и внесли до всходов в тепличные контейнеры, используя распылитель. Предвсходовая обработка проводилась через одни сутки после посадки.

После обработки контейнеры поместили в теплицу и смочили, как требовалось. Наблюдение проводилось через 10-13 дней после обработки, используя для сравнения необработанные контрольные растения. Степень гербицидной активности.определяли оценкой обработанных растений по шкале 1-5. На этой шкале 1 указьшает на отсутствие повреждений, 2 - на слабое пов- реждение, 3 - на среднее повреждение 4 - на сильное повреждение, 5 - на гибель растения или отсутствие всходов. Тип повреждения растения.для данных растений сведен в табл.2, в которой обозначены:

А - опадение листьев;

В - ожог растения;

С - хлороз;

D - гибель;,

Е - эпинастия;

F - формативные эффекты;

G - темная листва;

I - увеличенный рост растения;

L - локальное омертвение;

N - нет развития;

Р - пурпурная окраска;

R - медленное развитие;

S - остановка в росте;

и - некласс1 ицированное повреждение.

В табл.2 представлены результаты испытаний предвсходовых гербицидов, которые вносились в дозе 8 фунтов/ак

В приведенных способах получения и примерах термины спектр ядерного магнитного резонанса, масс-спектр ультрафиолетовый спектр, элементный анализ и высокопроизводительна жидкостная хроматография сокращены как ЯМР, МСС ИК, УФ, анализ и ВПЖХ соответственно. Кроме того, максимум поглощения, указанные для инфракрасных спектров являются только максимумами, интересующими исследователя, а не всеми наблюдаемыми максимумами.

Сокращения THF и DMF относятся к тетрагидрофурану и диметилформами- ду соответственно. При описании спектра ЯКР используются следующие сокращения: с - синглет, д - дублет, дд - дублет дублетов, шир.с. - широкий синглет, шир.д. - широкий дуб- ,лет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет и дм - дублет мультипле- тов. J - константа взаимодействия в герцах. DMSO/dg - диметилсульфоксид, где все протоны замещены дейтерием.

Спектры ЯМР снимали при помощи 90 МГц-го прибора ЕК-390 Varian Associates, 60 МГц-го прибора Т-60 Varian Associates 90 МГц-го прибора FX-90 Qjeol или 270 МГц-го прибора Bruker Corp. Химические сдвиги выражены в значении с (миллионных долях поля тетраметилсилана).

Масс-спектры десорбции поля измеряли на спектрометре Varian МАТ 73 используя древовидные угольные излучатели. Электронно-стимулированные масс-спектры получали при приборе СЕС 21-110 фирмы Consolidated Elect- rodynam.Corp. Инфракрасные спектры получили, используя прибор 281 фирмы Perkin-Elmer. I

Формула изобретения

Способ получения двухъядерных пи- раз олидиноиов общей формулы

О R

а R

отличающийся соединение формулы

тем, что

.

где R, и R - каждый группа СООК.

Rj - аллил, низший ап- кил, неорганический катион, фенил, водород, группа CORj, RJ- замещенный фенил, трифтор- метил;

R и R4 - одинаковые или различные и каждый означает IQ водород, С -С -алкил, фенил, группа COOR, Ry - низший алкил, замещенный фенил при условии, когда R, и R - 15 « и R,, имеют указанные значения, группа формулы СООСН, вьщелением целевого продукта в сво- R 3 и R4 - не метил, бодном виде. Тавамца

Зова подввлевт роста вавстернй и грибков в агаровом геле с помощью дисков

где RJ И R имеют заказанные значения подвергают взаимодействию с ацетиленом формулы

R f - С; С - R ,

Цифры н буквы после названий проверяеных микроорганизмов относятся к штаммам.

Предесходовая гербииилкая активность

отличающийся соединение формулы

тем, что

.

« и R,, имеют указанные значения, вьщелением целевого продукта в сво- бодном виде.где RJ И R имеют заказанные значения, подвергают взаимодействию с ацетиленом формулы

R f - С; С - R ,

Таблнпа 2