СТОЙКАЯ К РАЗРУШЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ОКСИКОДОНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/485 A61K47/30 A61K47/34 A61K47/44 A61K9/14 A61K9/22 A61K9/52 A61J3/00 A61P25/04 

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для введения в организм в ее составе оксикодона гидрохлорида в качестве физиологически активного вещества (А), которая механически стабилизирована и поэтому не поддается вовсе или поддается лишь с большим трудом измельчению обычными методами, такими как измельчение с помощью молотка или колотушки, размол, растирание в ступке и иные методы. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма характеризуется по меньшей мере частично замедленным профилем высвобождения из нее физиологически активного вещества (А) - оксикодона гидрохлорида, в физиологических условиях.

Многочисленные физиологически активные (действующие) вещества, такие как пищевые добавки, лекарственные вещества и иные аналогичные вещества, выпускают в виде дюрантных препаратов, т.е. препаратов, из которых в отличие от традиционных препаратов (например, так называемых препаратов с немедленным высвобождением из них действующих веществ) физиологически активные вещества выделяются в организм замедленно на протяжении сравнительно длительного промежутка времени, который часто составляет несколько часов. Благодаря подобному замедленному высвобождению физиологически активных веществ из лекарственной формы, с одной стороны, и их постепенному преобразованию в организме в ходе обмена веществ, соответственно постепенному выведению из организма, с другой стороны, концентрация поступающего в организм физиологически активного вещества в плазме крови поддерживается на более или менее постоянном уровне. Вследствие этого в большинстве случаев удается сократить количество принимаемых пациентом за одни сутки дозированных форм применения, которые часто вполне достаточно принимать всего лишь один или два раза в сутки.

Применение дюрантных препаратов в определенных случаях позволяет также уменьшить степень проявления побочных действий физиологически активного вещества. Так, например, для некоторых лекарственных веществ характерно усиление присущих им побочных действий, когда концентрация лекарственного вещества в плазме крови по меньшей мере временно сохраняется выше определенного предельного уровня. Поэтому подобные лекарственные вещества прежде всего в тех случаях, когда их желательно принимать только два или три раза в день, практически не пригодны для их введения в организм в составе препаратов с немедленным высвобождением из них действующих веществ. По указанной причине такие лекарственные вещества обычно вводят в организм в составе дюрантных препаратов, которые обеспечивают непрерывное высвобождение из них действующего вещества на протяжении сравнительно продолжительного периода времени и не допускают кратковременного повышения концентрации действующего вещества в плазме крови до недопустимо высокого уровня.

Дюрантные препараты (дюрантные лекарственные формы) обычно содержат физиологически активное вещество во внедренном в контролирующую или регулирующую его высвобождение матрицу виде и/или снабжены пленочным покрытием, контролирующим или регулирующим высвобождение физиологически активного вещества.

Однако некоторые категории пациентов и прежде всего пациенты пожилого возраста часто испытывают трудности с приемом внутрь твердых форм применения, таких как таблетки, желатиновые капсулы и другие. При глотании подобных твердых лекарственных форм (форм применения) такие пациенты часто могут поперхнуться ими, и в результате у них иногда развивается устойчивый рефлекс отвращения к подобным формам применения.

Для решения этой проблемы были разработаны различные устройства, позволяющие с их помощью дробить или измельчать в порошок твердые лекарственной формы (так называемые "измельчители таблеток"). В домах для престарелых, например, твердые лекарственные формы в таких устройствах измельчает ухаживающий за престарелыми людьми персонал. В этом случае во избежание трудностей с проглатыванием таблеток нуждающиеся в уходе люди принимают лекарственной формы не в виде цельных таблеток или иных твердых форм применения, а в измельченном в порошок виде.

Однако лекарственные формы, представляющие собой дюрантные препараты, нежелательно подвергать измельчению с помощью таких устройств. Связано это с тем, что измельчение дюрантной лекарственной формы обычно приводит к разрушению ее внутренней структуры, ответственной за замедленное высвобождение действующего вещества, и, как следствие, к исчезновению замедляющего высвобождение действующего вещества эффекта. Измельчение дюрантных форм применения сопровождается укорачиванием путей диффузии содержащихся в них физиологически активных веществ и/или устранением диффузионных барьеров. Так, например, после измельчения дюрантного препарата, у которого замедленное высвобождение из него физиологически активного вещества должно обеспечивать пленочное покрытие, оно присутствует не на всех, а только на части полученных в результате твердых частиц и занимает лишь небольшую в процентном выражении площадь их поверхности. По этой причине после приема такой измельченной лекарственной формы все исходно содержащееся в ней физиологически активное вещество часто высвобождается из нее за относительно короткое время, из-за чего концентрация физиологически активного вещества в плазме крови за сравнительно короткий промежуток времени скачкообразно повышается и достигает относительно высокого уровня. Тем самым дюрантные препараты, которые исходно были рассчитаны на пролонгированное действие, превращаются в препараты с немедленным высвобождением из них физиологически активных веществ.

Однако в зависимости от физиологической активности действующего вещества подобное слишком быстрое его высвобождение и соответственно слишком быстрое нарастание его концентрации в плазме крови до недопустимо высокого уровня может вызвать серьезные побочные действия, а в некоторых случаях может даже привести к смерти пациента. В качестве примера действующих веществ, поступление которых в организм в избыточных количествах потенциально связано с подобным риском нанесения вреда здоровью пациента или даже его смерти, можно назвать противопаркинсонические средства, противоэпилептические средства, противодиабетические средства, гипотензивные средства, противоаритмические средства и другие.

Обычно люди, измельчающие дюрантные лекарственные формы для самих себя или для других людей, не осознают подобные риски. На практике известны случаи смерти пациентов, предположительно вызванной приемом ими дюрантных препаратов, измельченных в порошок медсестрами, соответственно ухаживающим персоналом. Более подробную информацию по этой проблеме можно найти, например, у J.E. Mitchell. Oral Dosage Forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, изд-во Hospital Pharmacy, 2000, у H. Miller и др. То Crush or Not to Crush, изд-во Nursing, 2000, у R. Grittith и др. Tablet Crushing and the law: the implications for nursing, Prof. Nurse, 2003, у J.G. Schier и др. Fatality from administration of labetalol and crushed extended-release nifedipine, Ann. Pharmacotherapy, 2003, у A. James. The legal and clinical implications of crushing tablet medication. Nurse Times, 100(50), 2005, с. 28-29 и у Р. Cornish. Avoid the Crush: hazards of medication administration in patients with dysphagia or a feeding tube, CMAJ, 172(7), 2005, с. 871-872.

Дюрантные препараты могут таить в себе опасность и для детей младшего возраста. Так, в частности, дети часто не могут отличить твердые лекарственные формы от сладостей. При обнаружении детьми таких форм применения, например, по недосмотру оставленных их родителями в квартире в легкодоступном месте, существует опасность того, что дети примут такие лекарственные формы за конфеты, возьмут их в рот и разжуют. Если речь при этом идет о дюрантных препаратах, содержащих лекарственное вещество в дозировке, рассчитанной на взрослого человека, то в подобном случае уже одно только повышенное содержание лекарственного вещества в дюрантном препарате связано для ребенка с опасностью передозировки. Однако эта опасность многократно возрастает при разжевывании лекарственной формы, эффект замедленного высвобождения лекарственного вещества из которой в результате пропадает, поскольку в этом случае лекарственное вещество, которое помимо того, что оно уже содержится в дюрантной форме применения в высокой дозировке, еще и в слишком большом количестве попадет в организм за существенно укороченный интервал времени, что и для взрослого-то человека могло бы быть связано со значительной угрозой его здоровью, а для ребенка вообще может иметь гораздо более серьезные последствия.

Разжевывание дюрантных препаратов может привести к передозировке содержащихся в них физиологически активных веществ и у взрослого человека. Так, в частности, иногда взрослые люди вполне сознательно разжевывают лекарственные формы, поскольку они, часто не зная тип и назначение дюрантного препарата, ожидают от него ускоренного наступления действия.

Одна из известных возможностей, направленных на снижение рисков, связанных с измельчением дюрантных препаратов, состоит в добавлении к форме применения антагонистов, т.е. противодействующих средств, или соединений, вызывающих физиологические защитные реакции, причем физиологическое действие таких добавок по возможности должно проявляться только при приеме предварительно измельченной лекарственной формы. Однако недостаток подобного подхода состоит в том, что высвобождение физиологически активного вещества тем не менее носит не замедленный характер, а еще одно содержащееся в форме применения физиологически активное вещество, например, противодействующее средство, создает дополнительную нагрузку на организм или вызывает его защитную реакцию, как, например, рвота.

Исходя из вышеизложенного, в фармацевтике сохраняется потребность в формах применения с замедленным высвобождением из них действующих веществ, которые (лекарственные формы) позволяли бы уменьшить риск передозировки и тем самым позволяли бы отказаться от применения в их составе противодействующих средств или иных аналогичных средств.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить лекарственную форму, которая обладала бы преимуществами перед известными из уровня техники формами применения. Такая лекарственная форма должна обеспечивать замедленное высвобождение из нее физиологически активного вещества, но при этом должна также уменьшать риск передозировки, прежде всего вследствие неправильного обращения с ней и ненадлежащего ее применения, в частности разжевывания, размола, растирания в ступке и т.д.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную задачу позволяет решить лекарственная форма, которая содержит физиологически активное вещество (А) (компонент (А)), необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ (Б) (компонент (Б)), синтетический или природный полимер (В) (компонент (В)) и необязательно природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) (компонент (Г)) и обладает сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н, и которая в физиологических условиях по меньшей мере частично замедленно высвобождает физиологически активное вещество (А). В соответствии с этим предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит физиологически активное вещество (А) с по меньшей мере частично замедленным его высвобождением.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма в широком интервале температур обладает механической прочностью, т.е. наряду со сравнительно высоким сопротивлением разрушению при определенных условиях обладает достаточной твердостью и ударной вязкостью, и поэтому практически не поддается дроблению или измельчению в порошок путем разжевывания, растирания в ступке, измельчения молотком и т.д., а также измельчению с помощью имеющихся в продаже устройств для измельчения в порошок традиционных форм применения. При этом подобный эффект необязательно обусловлен твердостью лекарственной формы. Так, в частности, наличие у предлагаемой в изобретении лекарственной формы и достаточно высокой ударной вязкости хотя и позволяет деформировать предлагаемую в изобретении лекарственную форму при приложении к ней внешнего механического воздействия, например, молотком, однако не допускает при этом ее дробления на несколько отдельных мелких фрагментов. Предлагаемую в изобретении лекарственную форму не удается измельчить даже при ее предварительном охлаждении, цель которого состоит в повышения ее хрупкости, например, при охлаждении до температур ниже -25°С или ниже -40°С либо при охлаждении в жидком азоте.

В результате этого сохраняется эффект замедленного высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы и эффективно предотвращается возможность передозировки вследствие неправильного обращения с лекарственной формой и ненадлежащего ее применения.

Предпочтительные свойства предлагаемых в изобретении форм применения, в том числе, в частности, и их механические свойства, невозможно получить автоматически путем переработки компонентов (А), (В), необязательно (Б) и необязательно (Г) любыми традиционными способами приготовления форм применения. Более того, для этого при приготовлении форм применения обычно требуется выбирать соответствующее оборудование и при этом настраивать соответствующие параметры, прежде всего давление/усилие, температуру и время. Получать лекарственные формы с требуемыми свойствами можно лишь, подвергая компоненты при приготовлении лекарственной формы воздействию достаточного давления при достаточной температуре в течение достаточного периода времени. Иными словами, даже при использовании традиционного оборудования для соблюдения требуемых критериев обычно необходимо соответствующее согласование технологических параметров.

Под замедленным высвобождением согласно изобретению преимущественно подразумевается профиль высвобождения, когда физиологически активное вещество для обеспечения более длительного его терапевтического действия выделяется из лекарственной формы в течение более продолжительного периода времени при меньшей периодичности приема лекарственной формы. Подобный эффект достигается прежде всего при пероральном приеме. Выражение "с по меньшей мере частично замедленным высвобождением" используется согласно изобретению для обозначения любых форм применения, которые обеспечивают модифицированное выделение содержащихся в них физиологически активных веществ. Под формами применения преимущественно подразумеваются лекарственные формы с покрытием или без покрытия, которые для целенаправленного изменения скорости или места высвобождения из них физиологически активных веществ приготавливают с использованием специальных вспомогательных веществ или особых способов либо с использованием обеих указанных возможностей в их комбинации.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы с точки зрения протекания процесса высвобождения из них физиологически активных веществ во времени подразделяются на следующие типы: лекарственные формы с отсроченным или задержанным высвобождением (англ. "extended release", "delayed release"), лекарственные формы со ступенчатым или поэтапным высвобождением (англ. "repeat action release"), лекарственные формы с пролонгированным высвобождением (англ. "prolonged release") и лекарственные формы с равномерно пролонгированным высвобождением (англ. "sustained release"). В русскоязычной литературе все такие формы применения называют формами с пролонгированным действием.

В контексте настоящего описания под "отсроченным или задержанным высвобождением" предпочтительно подразумевается высвобождение физиологически активного вещества, начинающееся с задержкой на определенный, конечный промежуток времени (временной лаг), по истечении которого высвобождение физиологически активного вещества происходит беспрепятственно. Под "ступенчатым или поэтапным высвобождением" предпочтительно подразумевается начальное высвобождение первого частичного количества физиологически активного вещества с последующим высвобождением по меньшей мере одного следующего его частичного количества. Под "пролонгированным высвобождением" предпочтительно подразумевается высвобождение физиологически активного вещества с пониженной скоростью в целях поддержания его терапевтической эффективности, уменьшения его токсического действия или в иных терапевтических целях. Под "равномерно пролонгированным высвобождением" предпочтительно подразумевается непрерывное высвобождение физиологически активного вещества в течение сравнительно длительного периода времени с целью уменьшить частоту приема лекарственного средства. Более подробную информацию о формах применения с подобными профилями высвобождения из них действующих веществ можно найти, например, у K.Н.Bauer. Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6-е изд., изд-во WVG Stuttgart, 1999, а также в Европейской фармакопее.

В одном из предпочтительных вариантов по истечении 5 часов из предлагаемой в изобретении лекарственной формы в физиологических условиях высвобождается максимум 99%, предпочтительно максимум 90%, более предпочтительно максимум 75%, особенно предпочтительно максимум 50%, наиболее предпочтительно максимум 40%, прежде всего максимум 30%, вещества (А). При этом в особенно предпочтительном варианте лекарственная форма в этом случае не содержит ни трамадола гидрохлорид, ни оксикодона гидрохлорид, более предпочтительно не содержит опиоид [N02A] (значение кода "N02A" см. ниже). Высвобождение физиологически активного вещества из лекарственной формы предпочтительно при этом определять в соответствии со стандартными методами, описанными в Европейской фармакопее, предпочтительно в указанных в примере 1 условиях.

В предпочтительном варианте физиологически активное вещество (А) высвобождается из предлагаемой в изобретении лекарственной формы в физиологических условиях в количестве от 0,1 до 75 мас.% по истечении 30 мин, в количестве от 0,5 до 95 мас.% по истечении 240 мин, в количестве от 1,0 до 100 мас.% по истечении 480 мин и в количестве от 2,5 до 100 мас.% по истечении 720 мин.

В приведенной ниже таблице представлено 5 других предпочтительных профилей высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы [данные в мас.% высвободившегося компонента (А)]:

Время [ч] №1 №2 №3 №4 №5 1 0-30 0-50 0-50 15-25 20-50 2 0-40 0-75 0-75 25-35 40-75 4 3-55 3-95 10-95 30-45 60-95 8 10-65 10-100 35-100 40-60 80-100 12 20-75 20-100 55-100 55-70 90-100 16 30-88 30-100 70-100 60-75   24 50-100 50-100 >90     36 >80 >80      

Характеристики высвобождения физиологически активных веществ из предлагаемых в изобретении форм применения предпочтительно практически не должны зависеть от значения рН среды, в которую высвобождается физиологически активное вещества (среды высвобождения), т.е. профиль высвобождения в искусственном желудочном соке предпочтительно в основном должен соответствовать профилю высвобождения в искусственной среде, имитирующей желудочный сок. Расхождение между обоими профилями высвобождения в любой момент времени измерений предпочтительно не должно превышать 20%, более предпочтительно 15%, преимущественно 10%, особенно предпочтительно 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно должна обладать однородным профилем высвобождения из нее физиологически активного вещества. При этом профиль высвобождения физиологически активного вещества (А) предпочтительно должен быть единообразным у всех отдельных форм применения (т.е. при сравнении между собой форм применения, приготовленных одним и тем же способом) и/или в пределах одной единственной лекарственной формы (т.е. при сравнении между собой отдельных частей одной и той же лекарственной формы). При таком сравнении между собой двух образцов массой предпочтительно по 500 мг расхождение между общими высвободившимися из каждого из них количествами действующего вещества в любой момент времени измерений в предпочтительном варианте не должно превышать 20%, предпочтительно 15%, более предпочтительно 10%, особенно предпочтительно 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.

Профиль высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должен оставаться стабильным при ее хранении, предпочтительно при ее хранении в течение 3 месяцев при повышенной температуре, например при 37°С, в герметично закрытых емкостях. В этом отношении выражение "стабильный при хранении" означает, что при сравнении начального профиля высвобождения физиологически активного вещества с профилем его высвобождения после хранения расхождение между обоими профилями высвобождения физиологически активного вещества в любой момент времени измерений не должно превышать 20%, предпочтительно 15%, более предпочтительно 10%, особенно предпочтительно максимум 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.

Применение определенных полимеров в соответствующих количествах и в соответствующих условиях позволяет согласно изобретению придать форме применения сопротивление разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н (сопротивление разрушению измеряют по описанной ниже методике, а предпочтительным согласно изобретению методом определения сопротивления разрушению является модификация метода, описанного в Европейской фармакопее, издание 5.0, с.235, раздел 2.9.8, и озаглавленного "Resistance to Crushing of Tablets" ("Сопротивление таблеток разрушению")). Таким путем удается эффективно воспрепятствовать дроблению, например, измельчению в порошок, лекарственной формы обычными, соответственно подручными средствами.

Под дроблением или измельчением лекарственной формы согласно настоящему изобретению подразумевается ее измельчение до порошкообразного состояния с помощью обычных, имеющихся в распоряжении подручных средств, таких, например, как ступка и пестик, молоток, колотушка или иные обиходные средства, позволяющие с приложением соответствующего усилия измельчать твердые материалы в порошок, и прежде всего также с помощью специально разработанных для этой цели устройств (измельчителей таблеток), при этом доля возможно образующихся при подобном измельчении мелких фракций (частиц с размером 0,3 мм и менее) не должна превышать 5 мас.%.

Тем самым предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для предотвращения передозировки физиологически активных веществ, прежде всего пищевых добавок и лекарственных веществ, выпускаемых в виде дюрантных препаратов. При этом можно отказаться от включения в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы противодействующих средств, раздражающих веществ и иных средств аналогичного назначения. Наряду с предотвращением передозировки физиологически активных веществ и связанных с ней рисков для пациента предлагаемые в изобретении лекарственные формы сохраняют, кроме того, все остальные преимущества дюрантного препарата, в качестве примера которых можно назвать равномерное высвобождение из них физиологически активных веществ на протяжении более максимум на ±7,5%, особенно предпочтительно максимум на ±5,0%, наиболее предпочтительно максимум на ±2,5%, прежде всего максимум на ±1,0%.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма отличается далее сравнительно однородным распределением физиологически активного вещества (А) по ее объему. В предпочтительном варианте количества компонента (А) в двух частях лекарственной формы объемом по 1,0 мм³ различаются между собой максимум на ±10%, более предпочтительно максимум на ±7,5%, особенно предпочтительно максимум на ±5,0%, наиболее предпочтительно максимум на ±2,5%, прежде всего максимум на ±1,0%.

Общая масса предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должна составлять от 0,01 до 1,5 г, более предпочтительно от 0,05 до 1,2 г, особенно предпочтительно от 0,1 до 1,0 г, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,9 г, прежде всего от 0,25 до 0,8 г.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит по меньшей мере полимер (В), выбранный из группы, включающей полиалкиленоксид, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид или полипропиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, полимерную жирную гидроксикислоту, такую, например, как сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалерата (Biopol^®), полимерную гидроксивалериановую кислоту, поликапролактон, поливиниловый спирт, полиэфирамид, полиэтиленсукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, поливинилпирролидон, полиамид, полилактид, полиацеталь (например, полисахариды, необязательно с модифицированными боковыми цепями), полилактидгликолид, полилактон, полигликолид, сложный полиортоэфир, полиангидрид, блоксополимер полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата (Polyactive^®), полиангидрид (полифепросан, Polifeprosan), их сополимеры и смеси по меньшей мере двух указанных полимеров.

Предпочтительны высокомолекулярные термопластичные полиалкиленоксиды, прежде всего полиэтиленоксид, полипропиленоксид или их (блок-)сополимеры. Особенно предпочтительны высокомолекулярные полиалкиленоксиды, прежде всего полиэтиленоксиды, с молекулярной массой, предпочтительно среднемассовой молекулярной массой (M_w) или средневязкостной молекулярной массой (М_η), по меньшей мере 0,5×10⁶ г/моль, длительного периода времени и которые не столь просто изменить в худшую сторону.

Для придания предлагаемой в изобретении форме применения необходимого сопротивления разрушению используют по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В), присутствием которого в основном и обусловлено повышенное сопротивление лекарственной формы разрушению. Сопротивление лекарственной формы разрушению, измеряемое в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, составляет по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н. В одном из предпочтительных вариантов сопротивление лекарственной формы разрушению составляет по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 600 Н, более предпочтительно по меньшей мере 700 Н, преимущественно по меньшей мере 800 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 900 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1000 Н, прежде всего по меньшей мере 1100 Н.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наряду со своим повышенным сопротивлением разрушению в предпочтительном варианте отличается также наличием у нее других механических свойств, например, своей твердостью, ударной вязкостью, сопротивлением по отскоку и/или своим модулем упругости, которые при определенных условиях сохраняются даже при низких температурах (например, при температурах ниже -24°С или ниже -40°С либо при охлаждении в жидком азоте).

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма обладает плотностью по меньшей мере 0,80 или по меньшей мере 0,85 г/см³, предпочтительно по меньшей мере 0,90 или по меньшей мере 0,95 г/см³, особенно предпочтительно по меньшей мере 1,00, по меньшей мере 1,05 или по меньшей мере 1,10 г/см³, наиболее предпочтительно плотностью в пределах от 0,80 до 1,35 г/см³, прежде всего от 0,95 до 1,25 г/см³.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма отличается сравнительно однородным распределением плотности по ее объему. В предпочтительном варианте показатели плотности двух частей лекарственной формы объемом по 1,0 мм³ различаются между собой максимум на ±10%, более предпочтительно предпочтительно по меньшей мере 1,0×10⁶ г/моль, более предпочтительно по меньшей мере 2,5×10⁶ г/моль, особенно предпочтительно по меньшей мере 5,0×10⁶ г/моль, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5×10⁵ г/моль или 7,5×10⁶ г/моль, прежде всего по меньшей мере 10×10⁶ г/моль, предпочтительно от 1,0×10⁶ до 15×10⁶ г/моль. Соответствующие методы определения молекулярной массы M_w, соответственно М_η хорошо известны. Молекулярную массу М_η предпочтительно определять путем реологических измерений, а молекулярную массу M_w - путем гельпроникающей хроматографии (ГПХ) на приемлемых фазах.

Вязкость полимеров (В) при 25°С при измерении на 5%-ном по массе водном растворе полимера с помощью вискозиметра Брукфилда, модель RVF (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), предпочтительно должна составлять от 4500 до 176000 мПа·с (сП), при измерении на 2%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №1, соответственно 3 при скорости его вращения 10 об/мин) должна составлять от 400 до 4000 мПа·с (сП), соответственно при измерении на 1%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №2 при скорости его вращения 2 об/мин) должна составлять от 1650 до 10000 мПа·с (сП).

Для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы полимер (В) предпочтительно использовать в виде порошка. Он может быть растворимым в воде.

Полимер (В) предпочтительно использовать в количестве по меньшей мере 20 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере 40 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, прежде всего по меньшей мере 60 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы. В одном из предпочтительных вариантов полимер используют в количестве от 20 до 49 мас.% в пересчете на всю массу лекарственной формы.

Одна предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для введения в организм в ее составе нескольких физиологически активных веществ (А). Предпочтительно, однако, включать в состав лекарственной формы только одно определенное физиологически активное вещество (А), предпочтительно пищевую добавку или лекарственное вещество (фармацевтическое действующее вещество).

Массовая доля физиологически активного вещества (А) в пересчете на всю массу предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должна составлять от 0,01 до 95 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, особенно предпочтительно от 1,0 до 70 мас.%, наиболее предпочтительно от 5,0 до 60 мас.%, прежде всего от 10 до 50 мас.%. В одном из предпочтительных вариантов массовая доля физиологически активного вещества в предлагаемой в изобретении форме применения превышает 20 мас.%.

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма не содержит обладающее психотропным действием вещество. Специалистам в данной области хорошо известно, какие именно вещества обладают психотропным действием. Психотропным действием, т.е. специфическим действием на психические функции, обычно обладают вещества, влияющие на психические процессы. Тем самым вещества с психотропным действием могут влиять на настроение, оказывая на него либо повышающее, либо понижающее действие. В контексте настоящего описания к веществам с психотропным действием относятся прежде всего опиоиды, стимуляторы, транквилизаторы (барбитураты и бензодиазепины) и другие наркотические средства. В предпочтительном варианте под веществами с психотропным действием подразумеваются вещества, при введении которых в организм прежде всего не по назначению (главным образом в немедицинских целях) ускоряется по сравнению с их приемом внутрь по прямому назначению поступление ("приток") действующего вещества в организм с достижением требуемого результата, а именно: наступлением так называемого быстрого "прихода" или "кайфа". Подобное быстрое наступление "кайфа" достигается, например, при назальном введении, т.е. при нюханье, измельченной в порошок лекарственной формы, содержащей вещество с психотропным действием. Под веществами с психотропным действием предпочтительно подразумеваются те вещества, которые (в соответствующей дозировке, при содержании в соответствующей форме применения и при введении в организм соответствующим путем) оказывают на умственную деятельность человека и/или на восприятие им действительности такое воздействие, которым в принципе обусловлена возможность их употребления не в медицинских целях.

Ниже перечислены некоторые опиаты, опиоиды, транквилизаторы или иные наркотические средства, которые представляют собой вещества с психотропным действием и которые поэтому предпочтительно не включать в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы: алфентанил, аллобарбитал, аллилпродин, альфапродин, альпразолам, амфепрамон, амфетамин, амфетаминил, амобарбитал, анилеридин, апокодеин, барбитал, бемидон, бензилморфин, безитрамид, бромазепам, бротизолам, бупренорфин, бутобарбитал, буторфанол, камазепам, карфентанил, катин/D-норпсевдоэфедрин, хлордиазепоксид, клобазам, клофеданол, клоназепам, клонитазен, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, кокаин, кодеин, циклобарбитал, циклорфан, ципренорфин, делоразепам, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, диазепам, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дименоксадол, димефетамол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дронабинол, эптазоцин, эстазолам, этогептазин, этилметилтиамбутен, этиллофлазепат, этилморфин, этонитазен, эторфин, фенкамфамин, фенетиллин, фенпипрамид, фенпропорекс, фентанил, флудиазепам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, галоксазолам, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, кетазолам, кетобемидон, левацетилметадол (ЛААМ), левометадон, леворфанол, левофенацилморфан, левоксемацин, лофентанил, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мазиндол, медазепам, мефенорекс, мепередин, мепробамат, метапон, мептазинол, метазоцин, метилморфин, метамфетамин, метадон, метаквалон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, метилфенидат, метилфенобарбитал, метиприлон, метопон, мидазолам, модафинил, морфин, мирофин, набилон, нальбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, ниметазепам, нитразепам, нордазепам, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксазепам, оксазолам, оксикодон, оксиморфон, Papaver somniferum (мак снотворный), папаверетум, пернолин, пентазоцин, пентобарбитал, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, фенметразин, фенобарбитал, фентермин, пиназепам, пипрадрол, пиритрамид, празепам, профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, секбутабарбитал, секобарбитал, суфентанил, темазепам, тетразепам, тилидин (цис и транс), трамадол, триазолам, винилбитал, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-(диметиламино)метил-4-(n-фторбензилокси)-1 -(м-метоксифенил)никлогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, (1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1 -(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1 -енил)-фенил 2-(4-изобутил-фенил)-пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-4-хлор-2-гидроксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидpoкcи-4-мeтoкcибeнзoйнoй кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2',4'-дифтop-3-гидpoкcидифeнил-4-карбоновой кислоты, а также соответствующие стереоизомерные соединения, в каждом случае их соответствующие производные, физиологически совместимые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически совместимые производные, например, простые эфиры, сложные эфиры или амиды, и в каждом случае их соответствующие физиологически совместимые соединения, прежде всего их соли и сольваты, например гидрохлориды.

В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы наиболее предпочтительно не включать вещество, выбранное из группы, включающей опиоиды [A07DA, N01АН, N02A, R05DA, R05FA], барбитураты [N01AF, N01AG, N03AA], производные бензодиазепина [N03AE], средства для лечения опиатной зависимости [N07BC], анксиолитики [N05B], гипнотические средства и седативные средства [N05C], психостимулирующие средства, средства для лечения синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (СНВГ) и ноотропные средства [N06B], противорвотные средства [А04А], средства для похудения, за исключением диететических средств [А08А], миорелаксанты центрального действия [M03В] и антидоты [V03AB]. Указанные в квадратных скобках обозначения соответствуют при этом АТХ-коду, используемому ВОЗ для классификации лекарственных веществ (предпочтительно по состоянию на январь 2005 г.или 2006 г.). Более детальную информацию об АТХ-кодах можно найти, например, у U. Fricke, J. Günther. Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt: Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC-Index mit DDD-Angaben, изд-во Wissenschaftliches Institut der AOK, а также в Swiss Pharmaceutical Society, Index Nominum: International Drug Directory, изд-во CRC Press, 18-е изд. (31 января 2004).

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма не содержит соединение, выбранное из группы, включающей

(1) анальгезирующие средства, такие, например, как аспирин, ацетаминофен, дефлунисал (дефлунизал) и другие,

(2) анестезирующие средства, такие, например, как лидокаин, прокаин, бензокаин, ксилокаин и другие,

(3) противоартритные средства и противовоспалительные средства, такие, например, как фенилбутазон, индометацин, дексаметазон, ибупрофен, аллопуринол, оксифенбутазон, пробенецид, кортизон, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, флуокортолон, преднизолон, триамцинолон, индометацин, сулиндак и его соли и соответствующие сульфиды и другие противоартритные и противовоспалительные средства,

(4) противоастматические средства, такие, например, как теофиллин, эфедрин, беклометазона дипропионат, эпинефрин и другие,

(5) дезинфицирующие средства, применяемые при инфекциях мочевыводящих путей, такие, например, как сульфарметоксазол, триметоприм, нитрофурантоин, норфлоксицин и другие,

(6) антикоагулянты, такие, например, как гепарин, бисгидроксикумарин, варфарин и другие,

(7) противосудорожные средства, такие, например, как дифенилгидантоин, диазепам и другие,

(8) антидепрессанты, такие, например, как амитриптилин, хлордиазепоксид, перфеназин, протриптилин, имипрамин, доксепин и другие,

(9) вещества, пригодные для лечения диабета и для регулирования сахара крови, такие, например, как инсулин, толбутамид, толазамид, соматотропин, ацетогексамид, хлорпропамид и другие,

(10) противоопухолевые средства, такие, например, как адриамицин, фторурацил, метотрексат, аспаригиназа и другие,

(11) антипсихотические средства, такие, например, как прохлорперазин, карбонат лития, цитрат лития, тиоридазин, молиндон, флуфеназин, трифторперазин, перфеназин, амитриптилин, трифлупромазин и другие,

(12) гипотензивные средства, такие, например, как спиронолактон, метилдопа, гидралазин, клонидин, хлортиазид, дезерпидин, тимолол, пропанолол, метапротол, празозина гидрохлорид, резерпин и другие,

(13) миорелаксанты, такие, например, как мефалан, данбролен, циклобензаприн, метокарбарнол, диазепам, сукциноилхлорид и другие,

(14) антипротозойные средства, такие, например, как хлорамфеникол, хлороквин, триметоприм и сульфаметоксазол,

(15) спермициды, такие, например, как ноноксинол,

(16) антибактериальные средства, такие, например, как бета-лактамовые антибиотики, тетрациклины, хлорамфеникол, неомицин, цефокситин, тиенамицин, грамицидин, бацитрацин, сульфонамиды, аминогликозидные антибиотики, тобрамицин, нитрофуразон, налидиксиновая кислота и ее аналоги, а также противомикробная комбинация из флудаланина и пентизидона,

(17) антигастминные средства и противоотечные средства, такие, например, как периламин, хлорфенирамин (например, хлорфенирамина малеат), тетрагидрозолин и антазолин,

(18) противопаразитарные средства, такие, например, как ивермектин,

(19) противовирусные средства, такие, например, как ацикловир и интерферон,

(20) противогрибковые средства, амебоциды, трихомонацидные средства или антипротозойные средства, такие, например, как полиоксиэтиленнонилфенол, алкиларилсульфонат, оксихинолинсульфат, миконазола нитрат, сульфаниламид, кандицидин, сульфизоксазол, низатидин, клотримазол, метронидазол и другие, и

(21) лозоксантрон, теофиллин или β-гидроксиэтилтеофиллин (этофиллин), дифенгидрамин, соответственно его гидрохлорид, дилтиазем, соответственно его гидрохлорид и дифенилэтил(аденозин).

В другом предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма не содержит раздражающие полость носа и/или глотки вещества, т.е. вещества, которые при соответствующем попадании в организм через полость носа и/или глотки провоцируют ответную реакцию организма, которая либо проявляется в возникновении столь неприятных ощущений, например, жжения, что пропадает дальнейшее желание или становится невозможным продолжить введение соответствующего действующего вещества в организм, либо на физиологическом уровне препятствует приему соответствующего действующего вещества, например, проявляется в повышенном выделении носового секрета или чиханье. В качестве примера раздражающих полость носа и/или глотки веществ можно назвать те вещества, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное выделение секрета или одновременно оказывают по меньшей мере два таких раздражающих действия. Соответствующие вещества и их обычно применяемые количества известны в данной области. Так, в частности, основу некоторых раздражающих полость носа и/или глотки веществ составляет одно или несколько раздражающих ("жгучих") веществ из содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения либо одна или несколько содержащих его(их) частей такого растения. Соответствующие лекарственные или употребляемые в пищу растения, содержащие раздражающие вещества, известны специалистам в данной области и описаны, например, в книге "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, c. 82 и далее. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно далее не включать антагонисты физиологически активного вещества (А), предпочтительно антагонисты психотропных веществ, прежде всего антагонисты опиоидов. Соответствующие антагонисты того или иного физиологически активного вещества (А) известны специалистам в данной области и могут быть представлены как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов. В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно не включать антагонисты, выбранные из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин и налуфин, в каждом случае необязательно в виде соответствующего физиологически совместимого соединения, прежде всего в виде основания, соли или сольвата, а также не включать нейролептическое средство, например, соединение, выбранное из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин (флуфенозин), перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин (хлорпротеаксин), зуклопентиксол (зуклопантексол), флупентиксол (флупентексол), протипендил (притипендил), зотепин, бенперидол (пенпиридол), пипамперон (пипармерон), мелперон (мелперол) и бромперидол.

Помимо этого предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не должна содержать рвотное средство. Соответствующие рвотные средства известны специалистам в данной области и могут быть представлены как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов. В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно не включать рвотное средство на основе одного или нескольких веществ, содержащихся в корне ипекакуаны (рвотном корне), например, на основе содержащегося в нем эметина, и описанных, например, в книге "Pharmazeutische Biologie - Drogen и ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не должна также содержать апоморфин в качестве рвотного средства.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не должна также содержать горькое вещество. Соответствующие горькие вещества, а также их необходимые для достижения требуемого эффекта количества описаны в заявке US 2003/0064099, соответствующие разделы которой тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. В качестве примера горьких веществ можно назвать ароматические масла, такие как масло перечной мяты, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, ароматические вещества плодов, такие как ароматические вещества цитронов, апельсинов, лимонов, грейпфрутов или смеси ароматических веществ указанных плодов, и/или бензоат денатония.

Тем самым предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не содержит ни вещества с психотропным действием, ни раздражающие полость носа и/или глотки вещества, ни антагонисты физиологически активного вещества (А), ни рвотные средства, ни горькие вещества.

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве физиологически активного вещества (А) пищевую добавку. Пищевые добавки содержат преимущественно одно или несколько пищевых веществ в концентрированном, дозированном, не типичном для пищевых продуктов виде. Пищевые добавки предназначены для дополнения ежедневного пищевого рациона в тех случаях, когда соответствующие пищевые вещества поступают в организм человека с употребляемой им пищей в недостаточных количествах, соответственно когда желательно их дополнительное поступление в организм. Пищевую добавку предпочтительно выбирать из группы, включающей витамины, минеральные вещества, микроэлементы, ферменты, жирные кислоты, аминокислоты и антиокислители. К особенно предпочтительным пищевым добавкам относятся витамины, провитамины и их производные, прежде всего ретинол, кальцитриол, токоферол, филлохинон, тиамин, рибофлавин, фолиевая кислота, ниацин (прежде всего никотинамид), пантотеновая кислота, пиридоксал, кобаламин, L-аскорбиновая кислота, биоцитин, биотин, а также каротиноиды.

В другом предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве физиологически активного вещества (А) лекарственное вещество (фармацевтическое действующее вещество), обусловливающее возможность применения лекарственной формы в качестве лекарственного средства и определяющее ее биологическую активность. В качестве лекарственных веществ в предлагаемой в изобретении форме применения в принципе могут использоваться все известные лекарственные вещества, которые могут присутствовать в предлагаемой в изобретении форме применения как таковые, в виде их производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их соответствующих солей или сольватов, в виде рацематов либо в форме, обогащенной одним или несколькими стереоизомерами (энантиомерами или диастереомерами).

В особенно предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит одно вещество (А) или несколько веществ (А) из группы, включающей

- средства для лечения и предупреждения заболеваний пищеварительного тракта и заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ [А], прежде всего стоматологические препараты [А01], средства для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушением кислотности [А02], средства для лечения и предупреждения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта [А03], антагонисты серотониновых 5НТ₃-рецепторов [А04АА], антигистаминные средства [А04АВ], средства для лечения печени и желчевыводящих путей [А05], слабительные средства [А06], кишечные противомикробные и противоспалительные средства [А07А], кишечные адсорбенты (энтеросорбенты) [А07В], электролиты с углеводами [А07С], кишечные противовоспалительные средства [А07Е], противодиарейные микроорганизмы [A07F], средства, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты [А09], средства для лечения сахарного диабета [А10], витамины [А11], минеральные добавки [А12], анаболические средства для системного применения [А14] и стимуляторы аппетита [А15],

- средства для лечения и предупреждения заболеваний крови и кроветворных органов [В], прежде всего антикоагулянты (противотромботические средства) [В01], гемостатики [В02], стимуляторы гемопоэза [В03] и прочие гематологические средства [В06],

- средства для лечения и предупреждения заболеваний сердечнососудистой системы [С], прежде всего средства для лечения заболеваний сердца [С01], гипотензивные средства [С02], диуретики [С03], периферические вазодилататоры [С04], ангиопротекторы [С05], гипертензивные средства [С06А], β-адреноблокаторы [С07], блокаторы кальциевых каналов [COS], средства, влияющие на систему ренин-ангиотензин [С09], и гиполипидемические средства [С10],

- средства для лечения заболеваний кожи [D], прежде всего противогрибковые средства для системного применения [D01B], средства для лечения псориаза для системного применения [D05B], средства для системного лечения угревой сыпи [D10B],

- средства для лечения и предупреждения заболеваний урогенитальных органов и половые гормоны [G], прежде всего антисептики и противомикробные средства для лечения гинекологических заболеваний [G01], утеротонизирующие средства (средства, стимулирующие родовую деятельность) [G02A], токолитические средства-симпатомиметики (симпатомиметики, подавляющие родовую деятельность) [G02CA], ингибиторы секреции пролактина [G02CB], гормональные контрацептивы для системного применения [G03] и средства для лечения урологических заболеваний [G04],

- гормональные препараты для системного применения, исключая половые гормоны и инсулины [Н], прежде всего гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги [Н01], кортикостероиды для системного применения [Н02], препараты для лечения заболеваний щитовидной железы [Н03], гормоны поджелудочной железы [Н04] и гормоны для лечения заболеваний паращитовидной железы (средства для регуляции кальциевого гомеостаза) [Н05],

- противомикробные средства для системного применения [J], прежде всего антибиотики для системного применения [J01], противогрибковые средства для системного применения [J02], средства против микобактерий [J04], противовирусные средства для системного применения [J05], иммунные сыворотки и иммуноглобулины [J06] и вакцины [J07],

- противоопухолевые средства и иммуномодуляторы [L], прежде всего противоопухолевые средства [L01], средства для терапии эндокринной системы [L02], иммуностимуляторы [L03] и иммунодепрессанты [L04],

- средства для лечения и предупреждения заболеваний костно-мышечной системы [М], прежде всего противовоспалительные и противоревматические средства [М01], миорелаксанты периферического действия [М03А], миорелаксанты центрального действия [М03С], противоподагрические средства [М04] и средства для лечения заболеваний костей [М05],

- средства для лечения и предупреждения заболеваний нервной системы [N], прежде всего салициловую кислоту и ее производные [N02BA], пиразолоны [N02BB], анилины [N02BE], алкалоиды спорыньи [N02CA], производные кортикостероидов [N02CB], селективные агонисты серотониновых 5HT₁-рецепторов [N02CC], производные гидантоина [N03AB], производные оксазолидина [N03AC], производные сукцинимида [N03AD], производные карбоксамида [N03AF], производные жирных кислот [N03AG], противопаркинсонические средства [N04], антипсихотические средства [N05A], антидепрессанты [N06A], средства для лечения деменции [N06D], парасимпатомиметики [N07A] и средства против головокружения [N07C],

- противопаразитарные средства, инсектициды и репелленты [Р], прежде всего антипротозойные средства [Р01], антигельминтные средства [Р02] и средства для борьбы с эктопаразитами, включая противочесоточные средства, инсектициды и репелленты [Р03],

- средства для лечения и предупреждения заболеваний дыхательного тракта [R], прежде всего назальные средства [R01], средства для лечения заболеваний горла и глотки [R02], средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей [R03], отхаркивающие средства, исключая комбинации с противокашлевыми средствами [R05C], и антигистаминные средства для системного применения [R06],

- средства для лечения и предупреждения заболеваний органов чувств [S], прежде всего средства для лечения отологических заболеваний [S02],

- общие диететические средства [V06] и радиотерапевтические средства [V10],

где приведенные в квадратных скобках обозначения и в данном случае соответствуют АТХ-кодам, используемым ВОЗ для классификации лекарственных веществ (предпочтительно по состоянию на январь 2005 г. или 2006 г.).

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит одно или несколько физиологических активных веществ (А), выбранных из группы, включающей 4-аминометилбензойную кислоту, абакавир, абамектин, абциксимаб, абибендан, абрин, акампрозат, акарбозу, ацебутолол, ацеклидин, ацеклофенак, ацедиасульфон, ацеметацин, аценокумарол, ацетазоламид, ацетоуксусную кислоту, ацетилдигоксин, ацетиландромедол, ацетилцистеин, β-ацетилдигоксин, ацетилгистамин, ацетилсалициловую кислоту, ацетилтиохолин, ацикловир, аципимокс, ацитретин, акларубицин, аконитин, акрифлавиния хлорид, акривастин, актинохинол, ациламинопенициллин, адалимумаб, адапален, адефовир, адефовира дипивоксил, аденозин, аденозинфосфат, аденозинтрифосфат, адипиодон, адреналин, аэсцин, агалзидазу-альфа, агалзидазу-бета, агарициновую кислоту, аймалин, аланин, альбендазол, алкуроний, альдеслейкин, альдостерон, алемтузумаб, алендроновую кислоту, альфакальцидол, альфузозин, альгельдрат F, алитретиноин, ализаприд, аллантоин F, аллопуринол, аллилизороданат, алмазилат F, алмотриптан, α-ацетилдигоксин, алпренолол, алпростадил, альтеплазу, алюминия глицинат F, алюминия гидроксид F, алюминия фосфат F, алюминия триформиат, амантадин, амбазон, амброксол, амбутония бромид, муравьиную кислоту, амикацин, амидефрин, амидотризоевую кислоту, амифостин, амикацин, амилорид, аминоуксусную кислоту, аминоглутетимид, аминофиллин, аминохинурид, амиодарон, амисульприд, амитриптилин, амлодипин, аморолфин, амоксициллин, амфотерицин В, ампициллин, ампренавир, амилметакрезол, амилнитрит, анагрелид, анакинру, анастрозол, анкрод, анистреплазу, антазолин, антиромбин III, апоморфин, апраклонидин, апрепитант, априндин, апротинин, арцитумомаб, аргинин, арипипразол, мышьяка триоксид, артеметер (Artemether), артикаин, аскорбиновую кислоту, аспарагин, L-аспарагиназу, аспарагиновую кислоту, атазанавир, атенолол, атомоксетин, аторвастатин, атозибан, атоваквон (атовахон), атракурий, атракурия безилат, атропин, ауранофин, азапропазон, азатиоприн, азелаиновую кислоту, азеластин, азидотимидин, азитромицин, азлоциллин, азтреонам, N2-aлaниллeвoглyтaмид, парааминосалициловую кислоту, бакампициллин, бацитрацин, баклофен, балсалазид, бамбутерол, баметан, бамипин, барбексаклон, бария сульфат F, барнидипин, базиликсимаб, батроксобин, бекаплермин, беклометазон, бендамустин (бедамустин), бефунолол, бемипарин, бенактизин, беназеприл, бенциклан, бендазак, бендрофлуметиазид, бенперидол (пенперидол), бенпроперин, бенсеразид, бензасерид, бензатин, бензатропин, бензбромарон, бензокаин, бензоила пероксид, бенциклан, бензидамин, бензилпенициллин, бензилфенилгликолат, бетакаротин, бетагистидин, бетагистин, бетаметазон, бетанехол, бетаксолол, бетанехола хлорид, бетиатид, бевацизумаб, бексаротен, безафибрат, бибензония бромид, бикалутамид, бицисат, бифоназол, биматопрост, бипериден, бисопролол, бивалирудин, блеомицин, факторы VII, VIII, IX, Х и XIII, борнапин, борнаприн, бортезомиб, бозентан, ботулотоксин типа В, бримонидин, бринзоламид, бривудин, бромгексин, бромокриптин, бромперидол, бромфенирамин, бротизолам, будесонид, будипин, буфексамак, буфломедил, буметанид, буназозин, буфенин, бупивакаин, бупранолол, бупропион, бусерелин, буспирон, бусульфан, буталамин, бутаниликаин, бутенафин, бутетамат, бутинолин, бутизид, бутилскополаминий, 5-хлоркарвакрол, ингибитор C1-эстеразы, каберголин, кадексомера иодин, кафедрин, кальципотриол, кальцитонин, кальцитриол, камилофин, кандесартана цилексетил, канреноевую кислоту, капецитабин, капреомицин, капсаицин, каптоприл, каразолол, карбалдрат F, карбамазепин, карбасалат кальция, карбеноксолон, карбидопа, карбимазол, карбиноксамин, карбоплатин, карглумовую кислоту, кармустин, кароверин, картеолол, карведилол, каспофунгин, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефалоридин, цефамандол, цефазолин, цефдинир, цефепим, цефетаметпивотил, цефиксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефотиам, цефокситин, цефпиром, цефподоксим, цефподоксима проксетил, цефпрозил, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, целекоксиб, целипролол, цертопарин, цетиризин, цетримид, цетримония бромид, цетрореликс, цетуксимаб, цетилпиридиний, хенодезоксихолевую кислоту, хинидин, хинин, хинина-железа цитрат F, хинина таннат F, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлорбутинол, хлогексидин, хлормидазол, хлоробутанол, хлорохин, хлороксиленол, хлорфенамин, хлорфенезин, хлорфеноксамин, хлорпромазин, хлорпротиксен (хлорпротеаксин), хлорталидон, хлортетрациклин, хлорзоксазон, холин, хондроитинсульфат, хориогонадотропин альфа, хориогонадотропин, крисаробин, химотрипсин, циклесонид, циклетанин, циклопирокс, циклоспорин, цидофовир, циластатин, цилазаприл, циметидин, цинакальцет, цинхокаин, циннаризин, цинолазепам, ципрофлоксацин, цизаприд, цизатракурия безилат, цисплатин, циталопрам, цитиколин, кладрибин, кларитромицин, клавулановую кислоту, клемастин, кленбутерол, клиндамицин, клиохинол, клобетазол, клобетазон, клобутинол, клокортолон, клодроновую кислоту, клофибрат, кломифен, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клопамид, клопидогрель, клостебола ацетат, ботулин клостридий, клотримазол, клоксихин, клозапин, кокарбоксилазу, колхицин, колекальциферол, колесевалам, колестипол, колестирамин, колфосцерила пальмитат, колистин, Collyrium Zinci F (коллирия цинк F), кортикорелин, кортикотрофин, кортизон, крезол, кроконазол, кромоглициновую кислоту, кротамитон, криофлуоран, кумарин, цианамид, цианокобаламин, циклизин, циклобутирол, циклопентолат, циклофосфамид, циклосерин, ципрогептадин, ципротерон, цистеин, цитарабин, 2,4-дихлорбензиловый спирт, 2-диэтиламиноэтанол, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, далфопристин, далтепарин, данапароид, даназол, дантролен, дапипразол, дапсон, дарбэпоэтин альфа, дарифенацин, даунорубицин, деамол, деанол (деанолэйс, Deanolace), дакарбазин, дектафлур F, деферипрон, дефероксамин, делаприл, демеклоциклин, денаверин, депреотид, деквалиний, десфлуран, дезипрамин, дезирудин, десланозид, дезлоратадин, дезменинол, десмопрессин, дезогестрел, дезоксиметазон, дезоксирибонуклеазу, детаймий, дексаметазон, дексхлорфенирамин, дексибупрофен, декскетопрофен, дексразоксан, декстран, декстрометорфан, диацереин, диацетилморфин, дибензепин, диботермин альфа, диклофенак, диклофенамид, диданозин, диенэстрол, диеногест, диэтилстильбэстрол, дифлоксацин, дифлукортолон, дифлунисал, дигитоксин, дигоксин, дигидралазин, дигидроэргокорнин, дигидроэргокристин, дигидроэргокриптин, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидротахистерол, диизопропиламин, дикалий клоразепат, дилтиазем, дименгидринат, димепранол, димеркапрол, диметилсульфоксид, диметинден, динатрий селенит, динопрост, динопростон, диосмин, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифенилпиралин, дипивефрин, дипрофиллин, дипиридамол, дизопирамид, диазота оксид, дистигмин, дисульфирам, дитранол, диксиразин, D-норпсевдоэфедрин, добезилат кальция, добутамин, доцетаксел, дофетилид, долазетрон, домперидон, донепезил, допамин, допексамин, дорназу альфа, дорзоламид, досулепин, доксапрам, доксазозин, доксепин, доксорубицин, доксициклин, доксиламин, дрофенин, дроперидол, дроспиренон, дротрекогин альфа, дулоксетин, дутастерид, дидрогестерон, N,N'-дигидроксиметилкарбамид, эбастин, эконазол, экотиопата йодид, эфализумаб, эфавиренц, эфлорнитин, железа(III)-аммония цитрат F, оксид железа суперпарамагнитный, элкатонин, элетриптан, эмедастин, эмепроний, эмепрония каррагинат, эметин, эмтрицитабин, эналаприл, эналаприлат, энфлуран, энфувиртид, эноксацин, эноксапарин, энтакапон, эфедрин, эфедрин рацефедрин, эпинастин, эпинефрин, эпирубицин, эплеренон, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин дельта, эпопростенол, эпразинон, эпросартан, эптаког альфа, эптифибатид, эптотермин альфа, эрдостеин, эргокальциферол, эргометрин, эрготамид, эртапенем, эритромицин, эсциталопрам, эсмолол, эзомепразол, эстрадиол, эстрамустин, эстриол, эстрон, этакриновую кислоту, этамиван, этанерцепт, этакридин, этамбутол, этаверин, этинилэстрадиол, этистерон, этосуксимид, этидроновую кислоту, этилэфрин, этодолак, этофенамат, этофибрат, этофиллин, этомидат, этоногестрел, этопозид, эторикоксиб, эверолимус, экзаметазин, эксеместан, эзетимиб, 3-фтортирозин, фамцикловир, фамотидин, фелбамат, фелбинак, фелодипин, фенбуфен, фендилин, фенофибрат, фенотерол, фентиконазол, фексофенадин, фибриноген, фибринолизин, филграстим, финастерид, флавоксат, флекаинид, флуклоксациллин, флуконазол, флударабин, флудезоксиглюкозу [¹⁸F], флудрокортизон, флуфенаминокислоту, флумазенил, флуметазон, флунаризин, флунисолид, флуоцинолона ацетонид, фторцинонид, флуокортолон, флуфеназин (флуфенозин), флуоресцеина дилаурат, флуоресцеин-натрий, флуорометолон (фторметолон), фторурацил, фторфосфорную кислоту, фторсилан, флуоксетил, флуоксетин, флупентиксол, флуфеназин, флупиртин, флупредниден, флурбипрофен, флутамид, флутиказон, флутримазол, флувастатин, флувоксамин, фолиновую кислоту, фоллитропин альфа, фоллитропин бета, фолиевую кислоту, фомепизол, фомивирсен, фондапаринукс, форместан, формотерол, фосампренавир, фоскарнет, фосфестрол, фосфомицин, фозиноприл, фосфенитоин, фотемустин, фрамицетин, фроватриптан, фулвестрант, фуросемид, фузафунгин, фузидиновую кислоту, фитиновую кислоту, габапентин, гадобеновую кислоту, гадобутрол, гадодиамид, гадопентетовую кислоту, гадотеридол, гадотеровую кислоту, гадотеровой кислоты меглумин, гадоксетовую кислоту, галантамин, галлопамил, ганцикловир, ганиреликс, гатифлоксацин, гемцитабин, гемфиброзил, гентамицин, гепефрин, гестоден, глатирамер, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глизоксепид, глюкагон, глутамин, глутаминовую кислоту, гликопирроний, гликопиррония бромид, глицирретиновую кислоту, гонадорелин, гозерелин, грамицидин, гранисетрон, грепафлоксацин, гризеофульвин, G-строфантин, гваякол, гуанетидин, гуанфацин, ¹³С-карбамид, 4-гидроксимасляную кислоту, галцинонид, галофантрин, галометазон, галоперидол, галотан, гем, гематопорфирин, гепарин, вакцину против гепатита В, гептаминол, гексобарбитал, гексобендин, гексопреналин, гистамин, гистидин, гоматропин, гомофеназин, альбумин человека, гиалуронидазу, гидралазин, гидрастинин, гидрохинон, гидрохлортиазид, гидрокортизон, гидроталцит F, гидроксокобаламин, гидроксикарбамид, гидроксихлорохин, гидроксицин, гидроксиламин, гидроксипрогестерон, гидроксизин, гимекромон, ибандроновую кислоту, ибопамин, ибритумомаб тиуксетан, ибупрофен, ибутилид, идарубицин, ифосфамид, илопрост, иматиниб, иматиниба мезилат, имидаприл, имиглюцеразу, имипенем, имипрамин, имихимод (имиквимод), иммуноцианин, инданазолин, индапамид, индинавир, индия хлорид [¹¹¹In], индобуфен, индометацин, индорамин, инфликсимаб, инозин, инсулин, инсулин аспарт, инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин глулизин, инсулин лиспро, интерферон альфа, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, интерферон гамма, йобитридол, йод, йодамид, йодиксанол, йофлупан [¹²³I], йогексол, йомепрол, йопамидол, йопентол, йопромид, йозаркол, йотролан, иотроксиновую кислоту, йоверсол, иоксаглиновую кислоту, иокситаламинокислоту, ипратропий, ирбесартан, иринотекан, изепамицин, изоаминил, изоконазол, изофлуран, изолейцин, изониазид, изоникотиновую кислоту, изопреналин, изосорбид, изоспаглуминовую кислоту, изотретиноин, изокссуприн, израдипин (исрадипин), итраконазол, джозамицин, калия перманганат, каллидиногеназу, канамицин, каваин, кебузон, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кетотифен, коллагеназу, креозот, лабеталол, лацидипин, лактитол, ламивудин, ламотригин, ланреотид, лансопразол, ларонидазу, латанопрост, лефлуномид, ленограстим, лепирудин, лерканидипин, летрозол, лейцин, лейпрорелин, лаваллорфан, левамизол, леветирацетам, левобунолол, левобупивакаин, левокабастин, левоцетиризин, леводопу, левофлоксацин, левофолинат кальция, левомепромазин, левометадил, левоноргестрел, левопропилгекседрин, левосимендан, левотироксин, лидокаин, линкомицин, линдан, линезолид, лиотиронин, лизиноприл, лизурид, лобелин, лодоксамид, лофепрамин, ломефлоксацин, ломустин, лоназолак, лоперамид, лопинавир, лоратадин, лоразепама оксид, лорноксикам, лосартан, лотепреднол, ловастатин, лумефантрин, лутропин альфа, лимециклин, линестренол, липрессин, лизин, магалдрат F, магния пидолат, магния L-аспартат, мангафодипир, манидипин, мапротилин, мебендазол, мебеверин, меклофеноксат, меклоксамин, меклозин, медрогестон, медроксипрогестерон, мефенаминокислоту, мефлохин, мегестрол, мелагатран, мелитрацен, мелперон (мелперол), мелфалан, мемантин, менадион, мепакрин, мепартрицин, мефенитоин, мепиндолол, мепивакаин, мепирамин, меквинол, меркаптамин, меркаптопурин, меропенем, месалазин, месну, местеролон, месуксимид, метаклазепам, метамизол, метамфетамин, метенолон, метенолона ацетат, метформин, метантелиний, метазоламид, метенамин, метионин, метогекситал, метотрексат, 5-метоксипсорален, 8-метоксипсорален, метил-5-аминолевулинат, метилбенактизия бромид, метилдопу, метилэргометрин, метилпреднизолон, метилрозанилиний, метилтестостерон, метилтиония хлорид, метисергид, метилдигоксин, метипранолол, метоклопрамид, метопролол, метиксен (метриксен), метронидазол, мексилетин, мезлоциллин, миансерин, миконазол, мидодрин, мифепристон, миглитол, миглустат, милнаципран, милринон, милтефозин, миноциклин, миноксидил, миртазапин, мизопростол, митобронитол, митомицин, митотан, митоксантрон, мивакурия хлорид, мивакуроний, мизоластин, моклобемид, моэксиприл, молграмостим, молсидомин, мометазон, монохлоруксусную кислоту, монтелукаст, мороктоког альфа, моксаверин, моксифлоксацин, моксонидин, мупироцин, микофенолата мофетил, надифлоксацин, нандролона деканоат, надропарин кальций, нафтидрофурил, нафтифин, налбуфин, налид, налмефен, налмексон, налоксон, налтрексон, налбуфин, нафазолин, 2-нафтол, напроксен, наратриптан, натеглинид, натрия ауротиомалат, натрия фенилбутират, натрия фторид, натрия гиалуронат, натрия йодид [¹³¹I], натрия молибдат [⁹⁹Мо], натрия фенилбутират, N-бутил-Р-аминобензоат, N-бутилскополаминия бромид, небиволол, недокромил, нефазодон, нефопам, нелфинавир, неомицин, неостигмин, неостигмина метилсульфат, нетилмицин, невирапин, N-гептил-2-фенилглицинат, никардипин, ницерголин, ницетамид, никосамин, никобоксил, никорандил, никотин, никотиновый альдегид, никотинамид, никотина резинат, никотиновую кислоту, эфиры никотиновой кислоты, никотиниловый спирт, нифедипин, нифлуминовую кислоту, нифурател, нилвадипин, нимесулид, нимодипин, ниморазол, нимустин (нимустатин), низолдипин, нитизинон, нитрендипин, монооксид азота, нитрофурантоин, нитроглицерин, низатидин, N-метилэфедрин, нонаког альфа, нонивамид, норадреналин, норелгестромин, норэпинефрин, норэтистерон, норфенефрин, норфлоксацин, норгестимат, норгестрел, нортриптилин, носкапин, нистатин, обидоксима хлорид, октафторпропан, октоког альфа, октодрин, октреотид, одансетрон, офлоксацин, олафлур F, оланзапин, олмесартан медоксомил, олопатадин, олсалазин, омепразол, омоконазол, ондансетрон, опипрамол, пероральную вакцину против холеры, орципреналин, орлистат, орнипрессин, орфенадрин, осельтамивир, остеогенный белок-1: Bmp-7, оксапрозин, оксатомид, окскарбазепин, окседрина тартрат, оксетакаин, оксиконазол, оксилофрин, окситропий, 2-оксо-3-метилмасляную кислоту, 2-оксо-3-метилвалериановую кислоту, 2-оксо-3-фенилпропионовую кислоту, 2-оксо-4-метилвалериановую кислоту, окспренолол, оксибупрокаин, оксибутинин, оксифедрин, оксиметазолин, окситетрациклин, окситоцин, паклитаксел, палинавир, паливизумаб, палоносетрон, памидроновую кислоту, панкуроний (панкурмий), пантопразол, папаверин, парацетамол, паральдегид, парекоксиб, парикальцитол, парнапарин, паромомицин, пароксетин, пефлоксацин, пегфилграстим, пегинтерферон альфа, пегвизомант, пеметрексед, пенбутолол, пенцикловир, пенфлуридол, пеницилламин, пентаэритритила тетранитрат, пентамидин, пентетразол, пентетреотид, пентозана полисульфат натрия, пентоксифиллин, пентоксиверин, перазин, перхлорную кислоту, перфленапент, перфлизопент, перфлутрен, перголид, периндоприл, перфеназин, фенацетин, фенамазид, феназон, феназопиридин, фенирамин, фенол, фенолфталеин, феноксибензамин, феноксиметилпенициллин, фенпрокумон, фентоламин, фенилаланин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенилтолоксамин, фенитоин, флороглюцин, фоледрин, фталилсульфатиазол, физостигмин, фитоменадион, фитостерин, пикриновую кислоту, пилокарпин, пимекролимус, пимозид, пинаверия бромид, пиндолол, пиоглитазон, пипамперон, пипазетат, пипекурония бромид, пипемидовую кислоту, пипензолат, пиперациллин, пипрингидринат, пирацетам, пирарубицин, пирбутерол, пирензепин, пиритрамид, пироксикам, пивмециллинам, пизотифен, подофиллотоксин, полидоканол, поликарбофил, полиэстрадиола фосфат, полимиксин В, полимиксин-В, полистиролсульфоновую кислоту, порфимер, праймалин, праймалия битартрат, прамипексол, пранопрофен, прастерон, правастатин, празепам, празозин, предникарбат, преднизолон, преднизон, прегабалин, проглуметацин (преглуметацин), придинол, прилокаин, примахин, примидон, прокаин, прокаина амид, прокарбазил, прокарбазин, проциклидин, прогестерон, проглуметацин, проглумид, прогуанил, пролин, прометазин, пропацетамол, пропафенон, пропанолол, пропициллин, пропиверин, пропофол, пропранолол, пропилтиоурацил, пропифеназон, протамин, протамина сульфат, белок С, протипендил (притипендил), протромбин, протионамид, протирелин, проксиметакаин, проксифиллин, псевдоэфедрин, пульмонал, пирантел, пиразинамид, пиридостигмин, пиридостигмина бромид, пиридоксин, 3-пиридилметанол, пириметамин, пиритион-цинк, пиритинол, пирогаллол, пирвиний, пирвиния эмбонат, ртути амидохлорид, кветиапин, хинаголид, хинаприл, хинупристин, рабепразол, рацекадотрил, рацефедрин, ралоксифен, ралтитрексед, рамиприл, ранитидин, разагилин, расбуриказу, раубазин, ребоксетин, репаглинид, репротерол, резерпин, резорцин, ретеплазу, ретинол, ревипарин, рибавирин, рибофлавин, рифабутин, рифампицин, рифамицин, рифаксимин, рилменидин, рилузол, римексолон, ризедроновую кислоту, рисперидон, ритонавир, ритуксимаб, ривастигмин, ризатриптан, рокурония бромид, рофекоксиб, ропинирол, ропивакаин, росиглитазон, ртути сульфид красный F, роксатидин, рокситромицин, сальбутамол, салициловую кислоту, салметерол, азотную кислоту, азотистую кислоту, салверин, самария [¹⁵³Sm] лексидронам, саквинавир, серы гексафторид, скополамин, селегилин, селена сульфид, серии, серморелин, сертаконазол, сертиндол, сертралин, севеламер, севофлюран, сибутрамин, серебра хлорид F, силденафил, силибинин, симвастатин, сиролимус, солифенацин, раствор формальдегида, соматостатин, соматропин, соталол, спаглуминовую кислоту, спартеин, спектиномицин, спирамицин, спираприл, спиронолактон, ставудин, стрептодорназу, стрептокиназу, стрептомицин, стронция ранелат, стронция хлорид, стрихнин, сукральфат F, сульбактам, сулесомаб, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфагуанидин, сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфаметоксидиазин, сульфаметрол, сульфаниламид, сульфасалазин, сульфатиазол, сульфизомидин, сулиндак, сулодексид, серы гексафторид, сульпирид, сулпростон, сультамициллин, сультиам, суматриптан, суксаметоний, такальцитол, такролимус, тадалафил, тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тауролидин, тазаротен, тазобактам, тегафур, тейкопланин, телитромицин, телмисартан, темопорфин, темозоломид, тенектеплазу, тенипозид, тенофовир, тенофовира дизопроксил, теноксикам, теразозин, тербинафин, тербуталин, терфенадин, терипаратид, теризидон, терлипрессин, тестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона ундеканонат, тетракаин, тетракозактид, тетрациклин, тетрафторборат -1+, тетрофосмин, тетризолин, таллия хлорид [²⁰¹Тl], теобромин, теодреналин, теофиллин, тиамазол, тиамин, тиэтилперазин, тиоколхикозид, тиопентал, тиоридазин, тиотепа, треонин, тромбин, тромбокиназу, тимол, тиротропин альфа, тиагабин, тианептин, тиаприд, тиболон, тиклопидин, тилудроновую кислоту, тимолол, тинзапарин, тиоконазол, тиогуанин, тиотропия бромид, тирилазад, тирофибан, тизопурин, тизамидин, тизанидин, тобрамицин, токаинид, толазолин, толбутамид, толкапон, толфенаминокислоту, толметин, толперизон, толтеродин, топирамат, топотекан, торасемид, торемифен, трамазолин, трандолаприл, транексамовую кислоту, транилципромин, трапидил, трастузумаб, травопрост, тразодон, третиноин, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамтерен, трихлоруксусную кислоту, триэтилперазин, трифлуоперазин, трифлупромазин, тригексифенидил, тримебутин, тримекаин, тримегестон, триметазидин, триметоприм, тримипрамин, трипеленамин, трипролидин, трипторелин, тритоквалин, трофосфамид, тромантадин, трометамол, тропикамид, трописетрон, троспий, триптофан, тубокурарина хлорид, тулобутерол, тилоксапол, тирозин, тиротрицин, унопростон, урапид, урапидил, урокиназу, урсодеоксихолевую кислоту, валацикловир, валдекоксиб, валганцикловир, валин, вальпроиновую кислоту, валсартан, ванкомицин, варденафил, векуроний (векурмий), векурония бромид, венлафаксин, верапамил, вертепорфин, вигабатрин, вилоксацин, винбластин, винкамин, винкристин, виндезин, винорелбин, винпоцетин, вихидил, вориконазол, вотумумаб, пероксид водорода, ксантинола никотинат, ксимелагатран, ксипамид, ксилометазолин, йохимбин, иттрия ⁹⁰Y хлорид, зальцитабин, залеплон, занамивир, зидовудин, цинка ацетата дигидрат, цинка хлорид, цинка цитрат, цинка сульфат, зипрасидон, зофеноприл, золедроновую кислоту, золмитриптан, золпидем, золпидема тартрат, зонисамид, зопиклон, зотепин и зуклопентиксол (зуклопантексол).

Перечисленные выше соединения обозначены преимущественно их международными непатентованными названиями (МНН) и хорошо известны специалистам. Более подробную информацию о таких физиологически активных веществах можно найти, например, в International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances, World Health Organisation (WHO).

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит одно или несколько физиологически активных веществ (А), выбранных из группы, включающей 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, прежде всего в виде гемицитрата, 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, прежде всего в виде цитрата, и 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фтороиндол, прежде в виде гемицитрата. Указанные соединения известны из уровня техники (см. WO 2004/043967, WO 2005/066183).

Для придания предлагаемой в изобретении форме применения необходимого сопротивления разрушению она, кроме того, дополнительно может содержать по меньшей мере один природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) (компонент (Г)). Предпочтительно при этом использовать воски с температурой размягчения по меньшей мере 50°С, более предпочтительно по меньшей мере 55°С, особенно предпочтительно по меньшей мере 60°С, наиболее предпочтительно по меньшей мере 65°С, прежде всего по меньшей мере 70°С. Особенно предпочтительны карнаубский воск и пчелиный воск. Наиболее предпочтителен карнаубский воск. Карнаубский воск представляет собой природный воск, который получают из листьев карнаубы (восконосной пальмы) и температура размягчения которого составляет по меньшей мере 80°С. Восковой компонент при его дополнительном использовании предпочтительно применять совместно с по меньшей мере одним полимером (В) в таких количествах, чтобы сопротивление предлагаемой в изобретении лекарственной формы разрушению составляло по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н.

В качестве вспомогательных веществ (Б) можно использовать известные, обычно применяемые при приготовлении твердых форм применения вспомогательные вещества. В предпочтительном варианте к ним относятся пластификаторы, такие как триацетин и полиэтиленгликоль, предпочтительно низкомолекулярный полиэтиленгликоль, вспомогательные вещества, влияющие на высвобождение действующего вещества, предпочтительно гидрофобные или гидрофильные, более предпочтительно гидрофильные, полимеры, наиболее предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза и/или антиокислители. В качестве материалов для образования замедляющей высвобождение физиологически активного вещества (пролонгирующей) матрицы предпочтительно использовать гидрофильные полимеры, особенно предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. Наиболее предпочтительно использовать в качестве материалов для образования замедляющей высвобождение физиологически активного вещества матрицы этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, поли(мет)акриловую кислоту и/или ее производные, такие как ее соли, амиды или эфиры.

Для применения в качестве антиокислителей пригодны аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ), соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и его производные, бисульфит натрия, наиболее предпочтительно бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол и α-токоферол.

Антиокислитель предпочтительно использовать в количестве от 0,01 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 до 5 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы отличаются тем, что их благодаря их сопротивлению разрушению невозможно измельчить в порошок обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими как ступка и пестик. Тем самым практически полностью исключается возможность передозировки содержащихся в них физиологически активных веществ. Вместе с тем предлагаемые в изобретении лекарственные формы для дальнейшего повышения их сопротивления разрушению могут содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) дополнительные повышающие сопротивление разрушению средства.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма в предпочтительном варианте представляет собой твердую лекарственную форму и пригодна для перорального, вагинального или ректального, предпочтительно перорального применения. В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма не является пленочной. В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма представлена в виде таблетки, капсулы или в виде пероральной осмотической терапевтической системы (ПОТС).

В более предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма представлена в виде таблетки.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма может быть представлена в дисперсном (сыпучем) виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, необязательно в расфасованном в капсулы или в спрессованном в таблетки виде, предпочтительно для перорального применения. В таких дисперсных формах применения их отдельные частицы как таковые, равно как и возможно изготовленная из них таблетка предпочтительно должны при этом также обладать сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н.

В предпочтительном варианте размер частиц, соответственно полидисперсность указанных дисперсных форм применения лежит в пределах от 0,1 до 3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мм. В зависимости от требуемых свойств лекарственной формы для ее приготовления в некоторых случаях можно также дополнительно использовать обычные вспомогательные вещества (Б).

Предлагаемую в изобретении лекарственную форму можно приготавливать разными способами, которые более подробно описаны ниже. Соответственно изобретение относится также к формам применения, приготавливаемым этими способами.

Способ приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы в предпочтительном варианте заключается в том, что

(а) смешивают между собой компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г),

(б) полученную на стадии (а) смесь при необходимости подвергают предварительному формованию, предпочтительно путем теплового воздействия на нее и/или путем приложения к ней усилия, при этом количества подводимого тепла предпочтительно должно быть недостаточно для нагрева компонента (В) до температуры его размягчения,

(в) смеси дают затвердеть путем теплового воздействия на нее и путем приложения к ней усилия с подводом при этом к смеси тепла во время и/или до приложения к ней усилия в количестве, достаточном для нагрева компонента (В) по меньшей мере до температуры его размягчения,

(г) затвердевшую смесь при необходимости разделяют на отдельные части,

(д) при необходимости формуют лекарственную форму и

(е) при необходимости наносят на нее пленочное покрытие.

Тепло можно подводить к смеси путем ее непосредственного нагрева или путем нагрева ультразвуком. Для приложения к смеси усилия и/или для формования из нее лекарственной формы можно использовать, например, установки для непосредственного таблетирования или приемлемые экструдеры, прежде всего двухчервячные (двухшнековые) экструдеры или планетарно-вальцовые экструдеры.

Ниже рассмотрены наиболее предпочтительные способы приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы.

Способ 1

В этом варианте предлагаемую в изобретении лекарственную форму предпочтительно приготавливать без применения экструдера, для чего в предпочтительном варианте компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой и из полученной смеси, в некоторых случаях после ее гранулирования, путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют лекарственную форму.

При приготовлении лекарственной формы таким способом с нагревом и приложением усилия не используют экструдер.

Для смешения компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) используют известный смеситель. Такой смеситель может представлять собой, например, вращающийся смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания.

Из полученной смеси предпочтительно непосредственно после ее приготовления путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют предлагаемую в изобретении лекарственную форму. Так, например, из смеси путем непосредственного таблетирования можно формовать таблетки. При непосредственном таблетировании с одновременным тепловым воздействием прессуемую смесь с помощью таблеточной формы, т.е. нижнего (неподвижного) пуансона, верхнего (подвижного) пуансона и матрицы, нагревают по меньшей мере до температуры размягчения полимерного компонента (В) и при этом спрессовывают. При непосредственном таблетировании с предварительным тепловым воздействием прессуемый материал нагревают непосредственно перед таблетированием по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В) и затем спрессовывают с помощью таблеточной формы.

Так, например, в таблеточной форме, состоящей из нижнего пуансона, верхнего пуансона и матрицы, из порошковой смеси, взятой порциями по 300 мг, можно прессовать при температуре 80°С таблетки с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, сохраняя приложенное к смеси усилие прессования, составляющее, например, 2 кН или 4 кН, в течение, например, 15 с.

Полученную смесь из компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) можно также сначала подвергать гранулированию и затем формовать из полученного гранулята путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием предлагаемую в изобретении лекарственную форму.

При каждом приложении усилия формования его действие сохраняют до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет твердости, при которой ее сопротивление разрушению составляет по меньшей мере 400 H, 420 Н, 440 Н, 460 Н или 480 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н.

Гранулирование можно осуществлять методом влажного гранулирования или гранулирования из расплава в известных грануляторах.

Каждую из описанных выше стадий способа приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы, прежде всего стадии нагрева и одновременного или последующего приложения усилия, выполняют без применения экструдера.

Способ 2

В этом варианте предлагаемую в изобретении лекарственную форму приготавливают путем термоформования с помощью экструдера без изменения при этом окраски экструдата.

Для определения степени обусловленного подобным термоформованием изменения окраски сначала определяют цвет смеси исходных компонентов, входящих в состав лекарственной формы, но без добавления придающего окраску компонента, например, цветного пигмента или обладающего собственной окраской компонента (такого как α-токоферол). Этот состав затем подвергают согласно изобретению термоформованию, проводя все стадии процесса, включая охлаждение экструдата, в атмосфере инертного газа. Для сравнения такой же состав подвергают термоформованию тем же способом, но не в атмосфере инертного газа. Далее определяют окраску обеих приготовленных из одинаковых исходных составов форм применения, одну из которых получали в соответствии с изобретением, а другую - в сравнительных целях. Для определения окраски используют атлас цветов "Munsell Book of Colour", изданный в 1966 г. компанией Munsell Colour Company Baltimore, шт.Мэриленд, США. Если полученная в соответствии с изобретением путем термоформования лекарственная форма имеет цвет с идентификационным номером N 9,5/, а максимум имеет цвет с идентификационным номером 5Y 9/1, то процесс термоформования классифицируют как несопровождающийся изменением окраски. Если же лекарственная форма после термоформования имеет определенный по атласу цветов "Munsell Book of Colour" цвет с идентификационным номером 5Y 9/2 или более, то процесс термоформования классифицируют как сопровождающийся изменением окраски.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что предлагаемые в нем лекарственной формы не проявляют никакого классифицируемого по описанной выше методике изменения цвета, если весь процесс их приготовления проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота, используя для их термоформования экструдер.

Этот предлагаемый в изобретении способ приготовления предлагаемых в изобретении форм применения отличается тем, что

1) компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой,

2) полученную смесь нагревают в экструдере по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В) и путем приложения усилия экструдируют через выходное отверстие экструдера,

3) еще пластичный экструдат разделяют на отдельные части, из которых формуют лекарственные формы, или

4) из охлажденного и при необходимости вновь нагретого разделенного на отдельные части экструдата формуют лекарственные формы, проводя при этом стадии 2) и 3) и необязательно стадии 1) и 4) в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.

Смешение компонентов на стадии 1) может также происходить уже в экструдере.

Для смешения компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) можно также использовать известный смеситель. Такой смеситель может представлять собой, например, вращающийся смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания.

Компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) перед их смешением с остальными компонентами согласно изобретению предпочтительно объединять с антиокислителем. С этой целью оба компонента (В) и (Г) можно смешивать с антиокислителем, для чего в предпочтительном варианте антиокислитель растворяют или суспендируют в легколетучем растворителе, полученный раствор, соответственно полученную суспензию затем до гомогенности смешивают с компонентом (В) и возможно используемым компонентом (Г) и в завершение путем сушки, предпочтительно в атмосфере инертного газа, удаляют растворитель.

Нагретую в экструдере по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В), а предпочтительно расплавленную смесь выдавливают из экструдера через его головку с по меньшей мере одним каналом.

Для осуществления предлагаемого в изобретении способа по этому варианту необходимо использовать соответствующие экструдеры, предпочтительно червячные (валковые) экструдеры, особенно предпочтительно двухчервячные (двухшнековые) экструдеры.

Экструзию предпочтительно проводить в режиме, в котором степень разбухания (увеличения поперечных размеров) экструдата после экструзии предпочтительно не должна превышать 50%, т.е., например, при использовании экструзионной головки с диаметром выходного отверстия 6 мм экструдат должен иметь диаметр максимум 9 мм. Более предпочтительно степень разбухания экструдата не должна превышать 40%, особенно предпочтительно 35%, наиболее предпочтительно 30%, прежде всего 25%. При создании изобретения неожиданно было установлено, что при слишком высокой механической нагрузке на экструдируемый материал в экструдере происходит значительное увеличение поперечных размеров экструдата, которое приводит к нежелательному колебанию свойств, прежде всего механических свойств, экструдата.

В предпочтительном варианте в экструдере должно иметься по меньшей мере две температурные зоны, в первой из которых, примыкающей к загрузочной и возможно предусмотренной смесительной зоне, происходит нагрев смеси по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В). Расход формуемой смеси в предпочтительном варианте составляет от 2,0 до 8,0 кг/ч.

После нагрева смеси до по меньшей мере температуры размягчения компонента (В) расплавленная смесь перемещается в экструдере его червяком или червяками, продолжает гомогенизироваться, компримируется, соответственно уплотняется, достигая непосредственно перед выходом из экструзионной головки минимального давления в 5 бар, предпочтительно по меньшей мере 10 бар, и в зависимости от количества каналов (отверстий) в экструзионной головке выдавливается через нее в виде одного или соответственно нескольких экструдатов. Экструдер можно оснащать головкой с любым профилем канала, соответственно каналов в ней. Так, в частности, канал, соответственно каналы в экструзионной головке может(-гут) иметь круглое сечение, предпочтительно диаметром от 0,1 до 15 мм, продолговатое сечение, предпочтительно с максимальной продольной протяженностью 21 мм и поперечной протяженностью 10 мм или овальное сечение. Предпочтительно использовать экструзионную головку с каналом, соответственно каналами круглого сечения. Используемый согласно изобретению экструдер может иметь нагреваемый или охлаждаемый корпус. Соответствующее термостатирование корпуса экструдера, т.е. нагрев или охлаждение, зависит от средней температуры экструдируемой смеси (температуры продукта), которая (температура) должна быть не ниже температуры размягчения компонента (В), но не должна превышать температуру, выше которой может произойти недопустимое изменение свойств перерабатываемого физиологически активного вещества (А). С учетом этого температуру экструдируемой смеси предпочтительно поддерживать ниже 180°С, более предпочтительно ниже 150°С, но не ниже по меньшей мере температуры размягчения компонента (В).

После экструзии расплавленной смеси и при необходимости охлаждения полученного экструдата, соответственно полученных экструдатов его(их) предпочтительно подвергать разделению на отдельные части. Подобное разделение экструдата(-ов) на отдельные части в предпочтительном варианте может заключаться в его(их) разрезании летучими или вращающимися ножами, водоструйными резаками, проволоками, лезвиями или лазерными резаками.

Для промежуточного, соответственно окончательного хранения экструдата или разделенного на отдельные части экструдата, соответственно готовых предлагаемых в изобретении форм применения не требуется создание атмосферы инертного газа.

Разделенный на отдельные части экструдат можно обычными методами подвергать гранулированию или таблетированию для придания форме применения окончательной геометрической формы. В другом варианте имеющий форму прутка экструдат можно не разделять на отдельные части, а подвергать каландрованию пропусканием через вращающиеся во взаимно противоположных направлениях валки, которые на своих боковых поверхностях имеют расположенные друг против друга профильные углубления, с приданием экструдату таким путем профиля, который соответствует окончательному контуру лекарственной формы, предпочтительно таблетки, отделяемой затем от остального экструдата обычными методами.

В том случае, когда экструдат или разделенный на отдельные части экструдат не подвергают сразу же формованию с приданием ему профиля, который соответствует окончательной форме лекарственной формы, а сначала охлаждают для промежуточного хранения, после него дальнейшую переработку экструдата необходимо проводить в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота, которую требуется сохранять от момента нагрева промежуточно хранившегося экструдата вплоть до завершения его пластикации и окончательного формования из него лекарственной формы.

Усилие, прикладываемое в экструдере к по меньшей мере пластицированной смеси, устанавливают регулированием скорости вращения и подбором геометрии транспортирующего устройства (червяка) в экструдере, а также подбором размеров выходного отверстия экструдера с таким расчетом, чтобы давление в экструдере предпочтительно перед непосредственным экструдированием пластицированной смеси достигало необходимого для этого уровня. Параметры экструзии, необходимые для получения лекарственной формы с сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н, можно определять для каждого конкретного состава проведением простых предварительных экспериментов.

Для экструзии можно использовать, например, двухчервячный экструдер типа Micro 27 GL 40 D фирмы Leistritz (Нюрнберг) с диаметром червяков 18 мм. Возможно использование червяков с эксцентрическими концами. В качестве экструзионной головки можно использовать обогреваемую экструзионную головку с каналом круглого или кольцеобразного сечения и диаметром 8 мм. Весь процесс следует проводить в атмосфере азота. Для экструзии можно использовать следующие параметры: частота вращения червяков: 100 об/мин, производительность: 4 кг/ч, температура продукта: 125°С, температура корпуса экструдера: 120°С.

Способ 3

В этом варианте для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы тепло подводят к формуемой смеси путем ее нагрева ультразвуком.

Для этого сначала приготавливают однородную смесь из по меньшей мере компонента (А) и компонента (В) (выполняющего функцию связующего). К этой смеси можно добавлять другие вспомогательные вещества, например, наполнители, пластификаторы, скользящие вещества или красители. В качестве пластификатора предпочтительно использовать низкомолекулярный полиэтиленгликоль.

Процесс смешения можно проводить в обычных смесителях. В качестве их примера можно назвать вращающиеся смесители, известные также как гравитационные, барабанные или ротационные смесители, контейнерные смесители, эксцентриковые смесители (смесители с ренским колесом или качающиеся смесители, соответственно смесители типа "пьяная бочка") либо вибросмесители, работающие с созданием сдвигового усилия смесители, смесители принудительного перемешивания, смесители с мешалкой с лемешными лопастями, планетарные смесители месильного типа, смесители с Z-образными лопастями, смесители с сигмаобразными лопастями, центробежные смесители или смесители интенсивного действия.

Выбор того или иного типа смесителя определяется помимо прочего сыпучестью смешиваемого материала и силами когезии в нем.

Затем смесь подвергают формованию. Смесь предпочтительно подвергать формованию, предпочтительно путем уплотнения или прессования, во время или после воздействия ультразвуком.

При воздействии на смесь ультразвуком наиболее предпочтительно обеспечивать непосредственный контакт между ней и сонотродом ультразвукового устройства. При приготовлении лекарственной формы этим предлагаемым в изобретении способом предпочтительно использовать ультразвуковое устройство, схематично показанное на фиг.1.

На фиг.1 позицией 1 обозначен пресс, позволяющий развивать необходимое усилие прессования, прикладываемое к формуемой смеси, позицией 2 обозначен преобразователь, позицией 3 обозначен усилитель, позицией 4 обозначен сонотрод, позицией 5 обозначена матрица для формообразования, позицией 6 обозначен нижний пуансон, позицией 7 обозначена плита-основание или опорная плита, а позициями (8) и (9) обозначены соответственно ультразвуковой генератор и система управления ультразвуковым устройством. Указанные позиции относятся исключительно к фиг.1.

На смесь предпочтительно воздействовать ультразвуковыми колебаниями с частотой в пределах от 1 кГц до 2 МГц, более предпочтительно от 15 до 40 кГц. Воздействие ультразвука на смесь должно продолжаться до размягчения полимера (В). В предпочтительном варианте длительность воздействия ультразвука на смесь составляет несколько секунд, особенно предпочтительно от 0,1 до 5 с, наиболее предпочтительно от 0,5 до 3 с.

Воздействие на смесь ультразвуком и приложение к ней необходимого усилия обеспечивают равномерный подвод к ней энергии, благодаря чему создаются условия для ее быстрого и гомогенного спекания. Таким путем получают лекарственные формы, которые обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н и которые тем самым невозможно измельчить в порошок.

Перед стадией формования смесь по завершении процесса смешения можно подвергать гранулированию и затем формовать из полученных гранулятов, воздействуя на них ультразвуком и прикладывая к ним необходимое усилие, лекарственные формы, например таблетки.

Гранулирование можно проводить в известных машинах и аппаратах (грануляторах).

При гранулировании по методу влажного гранулирования в качестве гранулирующей жидкости можно использовать воду или водные растворы, такие, например, водно-этанольные или водно-изопропанольные растворы.

Смесь или приготовленные из нее грануляты можно также для дальнейшего формования подвергать экструзии в расплавленном состоянии, для чего смесь при воздействии на нее ультразвуком и с приложением к ней усилия расплавляют и затем экструдируют через экструзионные головки. Полученные таким путем экструдаты или полученный таким путем экструдат можно с помощью известных устройств разделять на отдельные части требуемой длины (на мерные куски). Затем полученные таким путем отдельные формованные заготовки можно подвергать дальнейшей переработке, при необходимости при воздействии ультразвуком и с приложением необходимого усилия, в лекарственные формы с окончательной геометрической формой.

Подобное завершающее формование с получением готовых форм применения предпочтительно проводить в соответствующих формах с приложением необходимого усилия.

Описанные выше формованные заготовки можно также получать по методу каландрования, для чего сначала смесь, соответственно приготовленные из нее грануляты пластицируют, воздействуя ультразвуком и прикладывая необходимое усилие, и затем экструдируют через соответствующую экструзионную головку. После этого полученные экструдаты пропускают между двумя вращающимися во взаимно противоположных направлениях фасонными валками, предпочтительно с приложением необходимого усилия, с приданием экструдату таким путем окончательного профиля.

Как уже указывалось выше, готовую лекарственную форму формуют из смеси, предпочтительно из порошковой смеси, содержащей физиологически активное вещество (А) и полимер (В) с сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н, путем ее непосредственного уплотнения за счет приложения к ней соответствующего усилия с предварительным или одновременным воздействием на эту смесь ультразвуком. Прикладываемое к смеси усилие максимум соответствует усилию, которое обычно используют для формования форм применения, например, таблеток, соответственно для спрессовывания гранулятов в прессованные изделия с соответствующей окончательной геометрической формой.

Предлагаемым в изобретении способом можно также изготавливать многослойные таблетки.

При изготовлении таких многослойных таблеток воздействию ультразвука и соответствующего усилия необходимо подвергать по меньшей мере тот слой, который содержит физиологически активное вещество (А).

Прикладывать к смеси необходимое усилие можно также с помощью червяков экструдера или валков каландра. Предпочтительно же формовать лекарственные формы путем непосредственного прессования порошковой смеси, состоящей из компонентов лекарственной формы, или соответствующих, полученных из такой смеси гранулятов, предпочтительно с одновременным или предварительным воздействием на смесь или грануляты ультразвуком. Подобное воздействие ультразвуком продолжают до размягчения полимера (В), на что обычно требуется от менее 1 до максимум 5 с.

В качестве пресса в этом варианте можно использовать, например, пневматический пресс Branson WPS, 94-003-А (фирма Branson Ultraschall, Дитценбах, Германия) с плоской рабочей (прессующей) поверхностью, а в качестве ультразвукового генератора можно использовать аналоговый генератор (2000 Вт) Branson PG-220A, 94-001-А (фирма Branson Ultraschall) с сонотродом диаметром 12 мм. При этом можно использовать матрицу диаметром 12 мм, дно которой образует нижний пуансон с плоской рабочей поверхностью диаметром 12 мм. Пластикацию можно проводить при следующих параметрах: частота: 20 кГц, амплитуда: 50%, усилие: 250 Н. Воздействие на смесь ультразвуком с предпочтительно одновременным приложением к ней соответствующего усилия с помощью сонотрода может длится, например, 0,5 с.

Способ 4

В этом варианте для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы компонент (А), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г), а также возможно используемые вспомогательные вещества (Б), такие как антиокислители, пластификаторы и/или замедляющие высвобождение физиологически активных веществ (пролонгирующие) вспомогательные вещества, перерабатывают на планетарно-вальцовом экструдере.

Планетарно-вальцовые экструдеры известны и подробно описаны помимо прочего в справочнике Handbuch der Kunststoff-Extrusionstechnik I (1989), "Grundlagen", глава 1.2 "Klassifizierung von Extrudern" ("Классификация экструдеров"), с. 4-6. Соответствующие разделы этой публикации включены в настоящее описание в качестве ссылки и должны рассматриваться в качестве его части.

Ниже применение планетарно-вальцового экструдера для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы способом по этому варианту поясняется со ссылкой на фиг.2 и 3. Все такие пояснения носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения.

На фиг.2 планетарно-вальцовый экструдер показан в продольном разрезе, а на фиг.3 планетарно-вальцовый экструдер показан в поперечном разрезе, иллюстрирующем принцип его действия.

На фиг.2 показан планетарно-вальцовый экструдер, который можно использовать для приготовления лекарственной формы предлагаемым в изобретении способом по этому варианту. Такой экструдер имеет вал 1, который в направлении перемещения экструдируемой смеси указанных выше компонентов сначала выполнен в виде питающего червяка 5, а далее выполнен в виде центрального червяка 3 планетарно-вальцового экструдера. Вокруг центрального червяка 3 в предпочтительном варианте расположено от трех до семи планетарных червяков 4, которые, в свою очередь, окружены корпусом б. Ниже со ссылкой на фиг.2 рассмотрен предпочтительный процесс приготовления фармацевтической лекарственной формы предлагаемым в изобретении способом путем экструзии ее компонентов с помощью планетарно-вальцового экструдера. Экструдируемые компоненты в обозначенном стрелкой 2 направлении поступают в дозатор 7, дозируются им в зону питающего червяка 5 и далее за счет его вращения (привод на чертеже не показан) перемещаются им в направлении центрального червяка 3. Очевидно, что перемешивание исходных материалов (компонентов) может происходить в зоне питающего червяка. Вместе с тем компоненты лекарственной формы можно также предварительно смешивать между собой и подавать дозатором 7 полученную смесь в зону питающего червяка 5. Питающим червяком смесь перемещается далее через питающую часть планетарно-вальцового экструдера. В результате нагрева до по меньшей мере температуры размягчения компонента (В) смесь расплавляется и затем расплавленная смесь попадает в зону центрального червяка, т.е. в экструзионную часть, где она за счет взаимодействия между собой центрального червяка 3 и планетарных червяков 4 перемещается ими далее, продолжает гомогенизироваться, компримируется, соответственно уплотняется и в зависимости от количества каналов (отверстий) в экструзионной головке 8 выдавливается через нее в виде одного или соответственно нескольких экструдатов. Экструдер можно оснащать головкой с любым профилем канала, соответственно каналов в ней. Так, в частности, канал, соответственно каналы в экструзионной головке может(-гут) иметь круглое сечение, предпочтительно диаметром от 0,1 до 15 мм, продолговатое сечение, предпочтительно с максимальной продольной протяженностью 21 мм и поперечной протяженностью 10 мм или овальное сечение. Экструзионная головка может быть также выполнена в виде щелевой головки. Предпочтительно использовать экструзионную головку с каналом, соответственно каналами круглого, овального или продолговатого сечения. У используемого согласно изобретению планетарно-вальцового экструдера его корпус 6, равно как и центральный червяк могут быть выполнены нагреваемыми или охлаждаемыми. Соответствующее термостатирование корпуса экструдера и/или его центрального червяка, т.е. их нагрев или охлаждение, зависит от средней температуры экструдируемой смеси, которая (температура) должна быть не ниже температуры размягчения компонента (В), но не должна превышать температуру, выше которой может произойти недопустимое изменение свойств перерабатываемого физиологически активного вещества (А). С учетом этого температуру экструдируемой смеси предпочтительно поддерживать ниже 180°С, более предпочтительно ниже 150°С, но не ниже по меньшей мере температуры размягчения компонента (В). Указанные выше позиции относятся исключительно к фиг.2 и 3.

После экструзии расплавленной смеси и при необходимости охлаждения полученного экструдата, соответственно полученных экструдатов его(их) подвергают разделению на отдельные части, что не показано на фиг.2. Подобное разделение экструдата(-ов) на отдельные части в предпочтительном варианте может заключаться в его(их) разрезании летучими или вращающимися ножами, водоструйными резаками, проволоками, лезвиями или лазерными резаками.

Экструдаты после их разделения на отдельные части, предпочтительно на отдельные части дисковидной формы, при необходимости подвергают дальнейшему охлаждению и затем в некоторых случаях их при необходимости с повторным нагревом подвергают формованию, придавая им окончательную геометрическую форму готовой лекарственной формы.

Подобное формование, например, в таблетки может заключаться в пропускании и тем самым в спрессовывании пластичного экструдата между двумя приводимыми во вращение во взаимно противоположных направлениях валками, которые на своих боковых поверхностях имеют расположенные друг против друга и служащие преимущественно для пластикации экструдата углубления, профиль которых соответствует окончательной форме таблеток.

Помимо этого после разделения экструдатов на отдельные части можно также формовать из каждой из них таблетки, используя для этого матрицу, которая может быть выполнена обогреваемой, и по меньшей мере один формообразующий пуансон. Для этого экструдат предпочтительно разделять на отдельные цилиндрические грануляты. Такие грануляты или иные получаемые в дисперсном виде или в виде частиц формы, такие как пеллеты или сфероиды, помимо прессования из них таблеток можно также расфасовывать в капсулы и в таком виде использовать в последующем в качестве приготовленной предлагаемым в изобретении способом лекарственной формы.

В другом предпочтительном варианте полученные экструзией через экструзионную головку с несколькими каналами экструдаты можно при необходимости после их охлаждения путем их переплетения или перекручивания аналогично изготовлению канатов объединять в один жгут большей по сравнению с отдельными экструдатами толщины. В последующем такой жгут можно перерабатывать путем его разделения на отдельные части и формования, при необходимости с размягчением путем увлажнения приемлемым растворителем или путем нагрева до температуры размягчения полимера (В) и при необходимости с последующим удалением растворителя, аналогично тому, как это описано выше для переработки отдельных экструдатов.

На фиг.3 показан планетарно-вальцовый экструдер в поперечном разрезе. В таком экструдере вокруг вращающегося центрального червяка 3 расположено по меньшей мере три, а в показанном на чертеже примере шесть планетарных червяков 4, боковые (винтовые) поверхности 41 которых взаимодействуют, во-первых, с боковыми (винтовыми) поверхностями 31 центрального червяка 3 и, во-вторых, с боковыми (винтовыми) поверхностями 61 внутри корпуса 6 планетарно-вальцового экструдера. При вращении центрального червяка 3 и при перекатывании соответствующих боковых (винтовых) поверхностей одна по другой каждый из планетарных червяков 4 вращается вокруг своей собственной оси в обозначенном стрелкой 42 направлении, а также вокруг центрального червяка 3 в обозначенном стрелкой 43 направлении. Таким путем обеспечивается необходимое согласно изобретению компримирование, соответственно уплотнение используемой согласно изобретению смеси компонентов приготавливаемой лекарственной формы. Указанные выше позиции относятся исключительно к фиг.2 и 3.

При необходимости можно использовать планетарно-вальцовый экструдер, имеющий не только одну экструзионную часть, но и по меньшей мере еще одну часть, в которой при необходимости может также происходить дегазация экструдируемой смеси.

Предлагаемый в изобретении способ по этому варианту можно осуществлять в периодическом или непрерывном режиме, предпочтительно в непрерывном режиме.

В качестве экструдера в этом варианте можно использовать, например, планетарно-вальцовый экструдер типа BCG 10 фирмы LBB Bohle (Эннингерло, Германия) с четырьмя планетарными червяками и с экструзионной головкой диаметром 8 мм. Компоненты экструдируемой смеси, соответственно уже готовую экструдируемую смесь можно гравиметрически дозировать в такой экструдер с расходом 3,0 кг/ч. Экструзию можно проводить, например, при частоте вращения 28,6 об/мин и при температуре продукта около 88°С.

Способ 5

В этом варианте для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы по меньшей мере компоненты (А) и компонент (В), а также возможно используемый компонент (Г) и возможно используемые вспомогательные вещества (Б), такие как антиокислители, пластификаторы и/или замедляющие высвобождение физиологически активных веществ вспомогательные вещества, перерабатывают в лекарственную форму с добавлением растворителя компонента (В), т.е. полимера (В) или полимеров (В).

Для этого компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой и из полученной смеси после добавления растворителя и при необходимости после гранулирования формуют лекарственную форму.

Для смешения компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) используют известный смеситель. Такой смеситель может представлять собой, например, вращающийся смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания.

Растворитель полимера (В) добавляют по меньшей мере в таких количествах, при которых обеспечивается равномерное увлажнение смеси компонентов лекарственной формы.

В качестве растворителя полимера (В) предпочтительно использовать водные растворители, такие как вода, смеси воды и алифатических спиртов, предпочтительно спиртов с С₁-С₆ сложных эфиров, простых эфиров, углеводородов, наиболее предпочтительно дистиллированную воду, спирты с короткой цепью, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или водные растворы спиртов.

Растворитель предпочтительно добавлять при перемешивании. После добавления растворителя равномерно увлажненную им массу сушат. Сушку предпочтительно проводить путем подвода к смеси тепла с ее нагревом до температур, при которых исключено изменение ее цвета. Такую температуру можно определить путем проведения простых предварительных опытов.

До или после сушки смесь можно разделять на отдельные порции, предпочтительно на отдельные порции, каждая из которых соответствует массе одной лекарственной формы. Из этих отдельных порций после их соответствующей сушки затем формуют лекарственные формы.

Для такого формования предпочтительно использовать таблеточный пресс.

Другой возможный способ увлажнения смеси компонентов лекарственной формы заключается в разделении смеси перед добавлением к ней растворителя на отдельные порции, предпочтительно в распределении смеси отдельными порциями по формам, в последующем диспергировании в жидком диспергаторе при перемешивании и затем в добавлении растворителя. Компонент (В) должен быть нерастворим в диспергаторе, который должен быть смешивающимся с растворителем.

В качестве диспергатора предпочтительно использовать гидрофильные растворители, такие как алифатические спирты, кетоны, сложные эфиры. Особенно предпочтительно использовать спирты с короткой цепью.

Еще один возможный способ увлажнения смеси компонентов лекарственной формы заключается во введении в смесь растворителя в виде пены. Для подобного вспенивания растворителя предпочтительно использовать вращающуюся с высокой частотой мешалку, предпочтительно при добавлении обычных стабилизаторов пены. Для применения в качестве таких стабилизаторов пригодны, например, гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Вспененный растворитель предпочтительно также вводить в смесь компонентов лекарственной формы при перемешивании, предпочтительно с получением в результате гранулированной массы.

Такую гранулированную массу до или после ее разделения на отдельные порции, предпочтительно на отдельные порции, каждая из которых соответствует массе одной лекарственной формы, подвергают сушке и затем формуют из нее лекарственные формы.

Сушку и формование предпочтительно проводить описанным выше методом. При приготовлении предлагаемой в изобретении лекарственной формы способом по этому варианту к смеси ее компонентов растворитель можно также добавлять в таких количествах, при которых образуется пригодная к формованию паста.

Подобную пасту до или после ее сушки, которую можно проводить описанным выше методом, можно разделять на отдельные порции, каждую из которых после их сушки и при необходимости после их дополнительного разделения на меньшие порции, каждая из которых соответствует массе одной лекарственной формы, перерабатывают путем формования или пластического деформирования в лекарственные формы.

При этом отдельным порциям можно придавать форму стержней или прутков, которые можно получать с помощью сита или кегель-машины. Подобные прутки после их сушки предпочтительно разделять на отдельные части и формовать из них лекарственные формы. Для такого формования предпочтительно использовать таблеточный пресс, формующие валки или оснащенные валками формовочные ленточные конвейеры.

Помимо этого пасту можно также перерабатывать в плоский листовой материал (плоскостную структуру) и затем после его сушки вырубать из него лекарственные формы.

Пасту предпочтительно перерабатывать в экструдере, который в зависимости от типа экструзионной головки, соответственно формы каналов в ней позволяет получать указанные выше прутки или плоские листовые материалы, которые путем их рубки или резки, соответственно штамповки разделяют на отдельные части. Эти отдельные части затем путем описанного выше формования, пластического деформирования или вырубки можно перерабатывать в готовые лекарственные формы. Соответствующие устройства для выполнения подобных операций хорошо известны.

Предлагаемый в изобретении способ по этому варианту можно осуществлять в непрерывном или периодическом режиме.

К смеси компонентов лекарственной формы растворитель можно также добавлять в количестве, при котором происходит растворение в нем по меньшей мере полимерного компонента (В). Полученный раствор или полученную дисперсию/суспензию предпочтительно перерабатывать в плоский листовой материал, для чего предпочтительно использовать экструдер с плоскощелевой головкой или разливать раствор на плоскую, ровную подложку или основу.

После сушки описанным выше методом из плоских листовых материалов можно путем вырубки или каландрования получать готовые лекарственные формы. Помимо этого раствор можно также описанным выше методом перерабатывать в прутки, разделять их предпочтительно после сушки на отдельные части и формовать из них готовые лекарственные формы.

В другом варианте раствор можно также разделять на отдельные порции, после сушки которых масса каждой из них соответствует массе одной готовой лекарственной формы, для чего раствор предпочтительно распределять по формам, конфигурация полости которых уже соответствует геометрической форме одной лекарственной формы.

При разделении раствора на любое количество порций их после сушки при необходимости можно вновь объединять и приготавливать из них лекарственную форму, например, расфасовывать в капсулы или прессовать в таблетки.

Содержащие растворитель смеси компонентов лекарственной формы предпочтительно перерабатывать при температурах в интервале от 20 до 40°С, не используя при этом повышенные температуры за исключением необходимых при сушке температур для удаления растворителя и возможно присутствующего диспергатора. Температуру для сушки необходимо выбирать ниже температуры разложения компонентов лекарственной формы. При необходимости после формования лекарственной формы ее дополнительно можно подвергать сушке в соответствии с описанными выше рекомендациями.

Для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы можно также использовать в сочетании между собой отдельные стадии рассмотренных выше способов.

Описанные выше способы 2 и 4 предполагают экструзию состава, содержащего компонент (А), компонент (В), возможно используемый компонент (Б) и возможно используемый компонент (Г). В качестве экструдера при этом предпочтительно использовать двухчервячные экструдеры или планетарно-вальцовые экструдеры, особенно предпочтительно двухчервячные экструдеры.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что планетарно-вальцовые и двухчервячные экструдеры позволяют получать экструдаты с предпочтительной морфологией. Так, в частности, было установлено, что при соответствующих условиях можно получать экструдат, у которого его боковая поверхность образована охватывающим его по всей окружности своего рода "экструдированным поверхностным слоем". При этом речь идет об имеющей вид оболочки трубчатой структуре, которая по окружности охватывает экструдат вдоль продольной оси его экструзии и наружная поверхность которой тем самым образует сплошную боковую поверхность экструдата. У такого экструдата экструдированным поверхностным слоем обычно не покрыты лишь его торцы.

По своей морфологии экструдированный поверхностный слой отличается от внутренней части (сердцевины) экструдата, которую она охватывает по типу оболочки и с которой она соединена преимущественно бесшовно. Обычно экструдированный поверхностный слой можно увидеть в поперечном сечении экструдата невооруженным глазом, а в некоторых случаях - под микроскопом, поскольку сердцевина и экструдированный поверхностный слой из-за различий в морфологии образующих их материалов различаются также своими оптическими свойствами. Вероятно вследствие процесса экструзии образующий экструдированный поверхностный слой материал подвергается иным механическим, соответственно термическим воздействиям, нежели образующий сердцевину экструдата материал, чем обусловлено получение экструдата с гетерогенной, радиально-симметричной при использовании экструзионной головки с каналом круглого сечения морфологией. При этом материал, образующий экструдированный поверхностный слой, и материал, образующий сердцевину, различаются между собой в основном своей морфологией, но предпочтительно не своим составом, прежде всего неотносительным содержанием компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г).

Обычно экструдированный поверхностный слой покрывает всю боковую поверхность экструдата в виде цельной, трубчатой оболочки вне зависимости от формы поперечного сечения канала экструзионной головки. Так, в частности, экструдат может иметь в поперечном сечении круглую, эллиптическую или же иную форму.

Экструдированный поверхностный слой предпочтительно должен иметь однородную толщину. Толщина экструдированного поверхностного слоя предпочтительно должна составлять от 0,1 до 4,0 мм, более предпочтительно от 0,15 до 3,5 мм, особенно предпочтительно от 0,2 до 3,0 мм, наиболее предпочтительно от 0,2 до 2,5 мм, прежде всего от 0,2 до 2,0 мм. В одном из предпочтительных вариантов экструдированный поверхностный слой имеет толщину, на которую суммарно с обеих диаметрально противоположных сторон экструдата приходится от 0,5 от 50%, более предпочтительно от 1,0 до 40%, особенно предпочтительно от 1,5 до 35%, наиболее предпочтительно от 2,0 до 30%, прежде всего от 2,5 до 25%, от всего диаметра экструдата.

На фиг.4 схематично показан экструдат 71 с имеющим вид оболочки экструдированным поверхностным слоем 72, который полностью охватывает сердцевину 73 экструдата вдоль продольной оси 74 его экструзии. Наружная поверхность экструдированного поверхностного слоя 72 образует боковую поверхность 75 экструдата 71.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что экструдаты с подобным экструдированным поверхностным слоем обладают предпочтительными механическими свойствами. Такие экструдаты оптимальны для дальнейшей переработки, прежде всего путем их разделения на отдельные части и/или формования, и поэтому наиболее пригодны в качестве промежуточных продуктов при приготовлении предлагаемых в изобретении форм применения.

При приготовлении предлагаемых в изобретении форм применения методом экструзии, при которой в качестве промежуточного продукта получают описанный выше, отличающийся наличием экструдированного поверхностного слоя экструдат, получаемые из него лекарственные формы в предпочтительном варианте также отличаются особой морфологией.

В предпочтительном варианте те части, которыми в экструдированном промежуточном продукте был образован экструдированный поверхностный слой, видны также в поперечном сечении лекарственной формы невооруженным глазом, а в некоторых случаях - под микроскопом. Связано это с тем, что при дальнейшей переработке экструдата, прежде всего путем его разделения на отдельные части и/или формования, различия в структуре материала сердцевины и материала экструдированного поверхностного слоя, а тем самым и различия в их оптических свойствах обычно сохраняются. В последующем описании та часть лекарственной формы, которая в ходе дальнейшей переработки экструдата (промежуточного продукта) в лекарственную форму образовалась из экструдированного поверхностного слоя, обозначается как "оболочковая часть".

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма имеет оболочковую часть и расположенную внутри нее сердцевину. При этом оболочковая часть преимущественно бесшовно соединена с сердцевиной. Оболочковая часть и сердцевина предпочтительно должны иметь в основном одинаковый химический состав, т.е. в основном одинаковое относительное содержание компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Образующий оболочковую часть материал имеет при этом морфологию, отличную от морфологии образующего сердцевину материала. Обычно подобные различия в морфологии проявляются и в различиях в оптических свойствах, и поэтому оболочковую часть и сердцевину в большинстве случаев можно различить в поперечном сечении лекарственной формы уже невооруженным глазом.

У предлагаемой в изобретении лекарственной формы с покрытием, например, пленочным покрытием, оболочковая часть располагается между ним и сердцевиной.

Поскольку экструдат (промежуточный продукт) с экструдированным поверхностным слоем можно в дальнейшем перерабатывать в предлагаемые в изобретении лекарственные формы различными способами, расположение и протяженность оболочковой части в предлагаемой в изобретении форме применения также могут быть различными. Однако при любом расположении оболочковой части она частично покрывает поверхность сердцевины, но обычно не всю ее поверхность. Оболочковой частью преимущественно не покрыты или по меньшей мере не полностью покрыты поверхности сердцевины с двух ее противоположных (торцовых) сторон. Иными словами, в оболочковой части преимущественно имеется два расположенных друг против друга отверстия/выреза.

Оболочковая часть может иметь однородную толщину. Однако при переработке экструдата в лекарственную форму различные участки экструдированного поверхностного слоя вследствие формоизменения или деформирования экструдата (например, прессования) могут также сжиматься или растягиваться на разную величину, в связи с чем толщина оболочковой части может варьироваться в пределах одной лекарственной формы.

Оболочковая часть предпочтительно должна иметь толщину в пределах от 0,1 до 4,0 мм, более предпочтительно от 0,15 до 3,5 мм, особенно предпочтительно от 0,2 до 3,0 мм, наиболее предпочтительно от 0,2 до 2,5 мм, прежде всего от 0,2 до 2,0 мм.

На фиг.5А и 5Б схематично показаны две предлагаемые в изобретении лекарственные формы с предпочтительным расположением у них оболочковой части. Обе лекарственные формы 81 имеют при этом оболочковую часть 82, в которую частично заключена сердцевина 83. Поверхности сердцевины 83 с обеих ее противоположных сторон 84а и 84b, однако, не покрыты оболочковой частью 82.

Способ приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно проводить в непрерывном режиме. В предпочтительном варианте такой способ заключается в экструзии гомогенной смеси из компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Полученный при этом промежуточный продукт, например, экструдат, в наиболее предпочтительном варианте должен обладать однородными свойствами в своих продольном и поперечном направлениях.

Наиболее желательно при этом получение промежуточного продукта с однородной плотностью, с однородным распределением физиологически активного вещества, с однородными механическими свойствами, с однородной пористостью, с однородными поверхностными свойствами и т.д. Лишь при соблюдении этих условий можно также обеспечить у всех форм применения единообразие фармакологических свойств, таких, например, как постоянство характеристик высвобождения физиологически активного вещества, и благодаря этому поддерживать процент брака на низком уровне.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на долю брака предпочтительно должно приходиться менее 25%, более предпочтительно менее 20%, наиболее предпочтительно менее 15%, прежде всего менее 10%, от всего количества полученных форм применения, критерии отбраковывания которых при этом определяются стандартами Управления по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США), определяющими требования к изменчивости содержания компонента (А), профилю его высвобождения и/или плотности лекарственной формы при сравнении между собой двух форм применения, которые предпочтительно должны отбираться из одной партии.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше свойства можно получить при переработке смеси компонентов лекарственной формы на двухчервячных экструдерах и планетарно-вальцовых экструдерах, наиболее предпочтительно на двухчервячных экструдерах.

Предлагаемый в изобретении способ в предпочтительном варианте предусматривает экструзию смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г), предпочтительно с помощью планетарно-вальцового экструдера или двухчервячного экструдера. Полученный в результате экструзии экструдат предпочтительно в последующем разделять на отдельные части, формовать и при необходимости снабжать покрытием с получением таким путем готовой лекарственной формы.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа смесь компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г) формуют в пластицированном состоянии. При создании изобретения неожиданно было установлено, что при экструзии определенных полимеров (В), прежде всего полиэтиленоксидов с высокой молекулярной массой, получают промежуточные продукты, проявляющие определенный эффект памяти, т.е. определенный эффект восстановления первоначальной формы, а именно: при формовании, например, при прессовании, разделенных на отдельные части экструдатов при окружающей температуре получают лекарственные формы, которые при хранении в экстремальных условиях проявляют склонность принимать свою первоначальную внешнюю форму, т.е. возвращаться к своей форме, которую они имели до формования.

Нестабильность внешней формы готовой лекарственной формы при хранении в экстремальных условиях, например при температуре 40°С и 75%-ной относительной влажности, может быть обусловлена и иными причинами.

Эффект памяти значительно ухудшает стабильность лекарственной формы при хранении, поскольку при восстановлении лекарственной формой своей первоначальной внешней формы меняются многочисленные ее свойства. Сказанное относится к любому изменению лекарственной формой своей внешней формы по иным причинам.

При создании изобретения было установлено, что, например, в зависимости от условий экструзии происходит значительное разбухание (увеличение поперечных размеров) экструдата, которое сопровождается увеличением его объема, т.е. уменьшением его плотности. Подобное разбухание экструдата можно компенсировать путем последующего прессования разделенного на отдельные части экструдата при достаточно высоком давлении, поскольку в этих условиях разбухшему материалу можно вернуть исходные размеры.

Однако при проведении процесса прессования при окружающей температуре эффект памяти приводит при хранении компримированного или уплотненного экструдата к его разбуханию и расширению, из-за чего лекарственная форма значительно увеличивается в объеме.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что подобный эффект памяти можно подавить, если проводить формование разделенного на отдельные части экструдата при повышенной температуре, т.е. в пластицированном состоянии смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Формование при этом предпочтительно проводить при усилии или давлении формования по меньшей мере 1 кН, более предпочтительно при усилии или давлении в пределах от 2 до 50 кН, например, на таблеточном прессе. Предпочтительно проводить формование при температуре, которая примерно на 40°С, более предпочтительно примерно на 30°С, прежде всего примерно на 25°С ниже температуры плавления смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Температуру плавления смеси заданного состава можно определять традиционными методами, предпочтительно дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) (например, с использованием калориметра DSC Modell 2920 (фирма ТА Instruments, Нью-Касл), с использованием сверхчистого азота в качестве продувочного газа при его расходе 150 мл/мин, с использованием образцов массой примерно по 10-20 г, помещенных на запечатанные негерметичные алюминиевые лотки, и с использованием температурного градиента (скорости нагрева) 10°С/мин).

В одном из предпочтительных вариантов лекарственной формы в основном не изменяют свою внешнюю форму при хранении, предпочтительно в открытых емкостях, в течение по меньшей мере 12 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч, при температуре 40°С и 75%-ной относительной влажности.

В еще одном предпочтительном варианте объем форм применения при их хранении в течение по меньшей мере 12 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч, при температуре на 20°С ниже температуры плавления смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г), а также в некоторых случаях при температуре 40°С и 75%-ной относительной влажности, увеличивается не более чем на 20% или 17,5%, более предпочтительно не более чем на 15% или 12,5%, особенно предпочтительно не более чем на 10% или 7,5%, наиболее предпочтительно не более чем на 6,0%, 5,0% или 4,0%, прежде всего не более чем на 3,0%, 2,0% или 1,0%.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением из нее действующего вещества. При этом в предпочтительном варианте она пригодна для двукратного в сутки приема пациентом.

Помимо этого предлагаемая в изобретении лекарственная форма может представлять собой лекарственную форму с по меньшей мере частично замедленным (ретардированным) высвобождением из нее одного или нескольких физиологически активных веществ (А), ретардация высвобождения которых может обеспечиваться с помощью обычных, известных материалов и способов, например, за счет внедрения физиологически активного вещества в задерживающую его высвобождение матрицу или за счет нанесения одного или нескольких задерживающих его высвобождение покрытий. Вместе с тем при регулируемом высвобождении физиологически активного вещества должно соблюдаться условие, согласно которому добавление замедляющих высвобождение физиологически активного вещества материалов не должно снижать необходимую твердость лекарственной формы.

Контролируемое высвобождение физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно обеспечивать за счет внедрения физиологически активного вещества в матрицу. Служащие матрицей вспомогательные вещества контролируют высвобождение физиологически активных веществ. Образующие матрицу материалы могут представлять собой, например, гидрофильные гелеобразующие материалы, высвобождение из которых физиологически активных веществ происходит преимущественно в результате диффузии, либо гидрофобные материалы, высвобождение из которых физиологически активных веществ происходит преимущественно в результате диффузии из пор в матрице.

В качестве образующих матрицу материалов могут использоваться известные физиологически совместимые гидрофильные материалы. В качестве гидрофильных образующих матрицу материалов предпочтительно использовать полимеры, наиболее предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. К особенно предпочтительным образующим матрицу материалам относятся этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, такие как ее соли, амиды или эфиры.

Равным образом в качестве образующих матрицу материалов предпочтительно использовать гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты или соответствующие сложные или простые эфиры либо смеси указанных материалов. К особенно предпочтительным для применения в качестве матрицы гидрофобным материалам относятся моно- или диглицериды жирных кислот с C₁₂-С₃₀ и/или жирные спирты с С₁₂-С₃₀ и/или воски либо смеси указанных материалов.

В качестве образующих матрицу материалов можно также использовать смеси указанных выше гидрофильных и гидрофобных материалов.

Помимо этого и компоненты (В), а также возможно используемые компоненты (Г), которые согласно изобретению используются для придания форме применения необходимого сопротивления разрушению, составляющего по меньшей мере 400 Н, уже могут служить дополнительными образующими матрицу материалами.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма, когда она предназначена для приема внутрь, в предпочтительном варианте может иметь также устойчивое к действию желудочного сока покрытие, которое растворяется в зависимости от значения рН среды, в которой происходит высвобождение физиологически активного вещества из лекарственной формы. При наличии такого покрытия предлагаемая в изобретении лекарственная форма проходит через желудок без растворения в нем и начинает растворяться и высвобождать действующее вещество лишь в кишечнике. В предпочтительном варианте устойчивое к действию желудочного сока покрытие должно растворяться при значении рН в пределах от 5 до 7,5.

Соответствующие материалы и способы, используемые для ретардации высвобождения действующих веществ, а также для нанесения устойчивых к действию желудочного сока покрытий, известны, например, из книги "Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt Н. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1-е изд., изд-во Medpharm Scientific Publishers, 1998. В соответствии с этим указанная публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки и составляет его часть.

Объектом изобретения является также применение описанного выше физиологически активного вещества (А) и/или описанного выше синтетического или природного полимера (В) для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы, предназначенной для профилактики и/или лечения заболевания, с предотвращением передозировки физиологически активного вещества (А), прежде всего вследствие измельчения лекарственной формы путем механического воздействия на нее.

Изобретение относится далее к применению описанного выше физиологически активного вещества (А) и/или описанного выше синтетического или природного полимера (В) для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы с предотвращением непреднамеренного нарушения, прежде всего устранения, эффекта замедленного высвобождения из нее физиологически активного вещества (А) вследствие измельчения лекарственной формы путем механического воздействия на нее.

Изобретение относится также к применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы для приготовления медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, с предотвращением передозировки физиологически активного вещества (А), прежде всего вследствие измельчения медикамента путем механического воздействия на него.

Помимо этого изобретение относится к применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы для приготовления медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, с предотвращением непреднамеренного нарушения, прежде всего устранения, эффекта замедленного высвобождения из него физиологически активного вещества (А) вследствие измельчения медикамента путем механического воздействия на него.

Под механическим воздействием при этом в предпочтительном варианте подразумевается воздействие, выбранное из группы, включающей разжевывание, растирание в ступке, нанесение ударов молотком и использование специальных устройств для измельчения в порошок традиционных форм применения.

Сопротивление приготовленных согласно изобретению форм применения разрушению определяют описанным ниже методом измерений, которым можно испытывать не только таблетки, но и отличные от них лекарственные формы.

Для определения сопротивления предлагаемой в изобретении лекарственные формы разрушению приготавливают лекарственные формы, предпочтительно таблетки диаметром 10 мм и толщиной (высотой) 5 мм.

Далее в соответствии с методом определения сопротивления таблеток разрушению, опубликованным в Европейской фармакопее 1997-го года издания, с. 143, 144, метод №2.9.8, с использованием описанного ниже оборудования определяют сопротивление изготовленных таким путем форм применения, предпочтительно таблеток, разрушению. В качестве измерительного оборудования используют машину для испытания материалов типа "Zwick Z 2.5" фирмы Zwick с максимальным развиваемым усилием Fmax, равным 2,5 кН, с ходом поперечины, равным максимум 1150 мм и выставляемым с помощью регулировочного механизма, состоящего из колонны и ходового винта, со свободным рабочим пространством сзади, равным 100 мм, со скоростью испытания, регулируемой в пределах от 0,1 до 800 мм/мин, и с программным обеспечением "testControl". Для измерений используют пуансон с ввинчиваемыми вставками и цилиндром (диаметром 10 мм) и месдозу с максимальным измеряемым усилием Fmax 1 кН, с диаметром 8 мм, с точностью измерения согласно стандарту ISO 7500-1, соответствующей классу 0.5, начиная с 10 Н, и классу 1, начиная с 2 Н, и с выдаваемым производителем проверочным сертификатом М согласно стандарту DIN 55350-18 (рассчитываемое по методике фирмы Zwick максимальное суммарное усилие Fmax 1,45 кН) (все оборудование фирмы Zwick GmbH & Со. KG, Ульм, Германия, со следующими номерами для заказа: BTC-FR 2.5 ТН. D09 для испытательной машины, BTC-LC 0050N. Р01 для месдозы и ВО 70000 S06 для центрирующего приспособления).

На фиг.6 схематично показано устройство для измерения сопротивления таблеток разрушению и, в частности, показано используемое для этого юстировочное приспособление 6 для выверки положения таблетки 4 до и в процессе измерения. Для проведения измерений таблетку 4 помещают между верхней нажимной пластиной 1 и нижней нажимной пластиной 3 не показанного на чертеже устройства для приложения нагрузки и фиксируют с помощью двух состоящих из двух частей зажимов 2, каждый из которых после выставления необходимого для закрепления и центрирования анализируемой таблетки расстояния 5 прочно соединяют с верхней, соответственно нижней нажимной пластиной (не показано). Для регулирования расстояния 5 обе части каждого из зажимов можно сдвигать или раздвигать в горизонтальном направлении перемещением по соответствующей нажимной пластине, на которой они установлены. Указанные позиции относятся исключительно к фиг.6.

В случае дисперсной лекарственной формы сопротивление отдельных ее частиц разрушению в другом варианте можно также определять с помощью двух нажимных пластин, показанных, например, на фиг.7.

На фиг.7 показаны верхняя нажимная пластина 10 и нижняя нажимная пластина 11, между которыми помещают образец 12, например сферическую гранулу (пеллет). После помещения образца между обеими нажимными пластинами их сдвигают, прикладывая таким путем сжимающее усилие к образцу. В остальном результаты измерений анализируют аналогично методу, рассмотренному выше со ссылкой на фиг.6.

К стойким к разрушению под воздействием определенной механической нагрузки относят также таблетки, которые при приложении заданного усилия не разрушаются, но в некоторых случаях пластически деформируются.

Ниже изобретение поясняется на примерах. Все рассмотренные в этих примерах пояснения носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения.

В первой серии примеров в качестве действующих веществ (физиологически активных веществ (А)) использовали дилтиазема гидрохлорид, верапамила гидрохлорид и карбамазепин.

Пример 1

Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во Дилтиазема гидрохлорид 90,0 мг 720 мг Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 154,2 мг 1233,6 мг Общая масса 244,2 мг 1,9536 г

Все компоненты смешивали между собой в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали порошковую смесь, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было также измельчить молотком. Измельчить таблетки не удавалось и с помощью ступки и пестика.

Характеристики высвобождения действующего вещества из приготовленной лекарственной формы in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее (мешалка и утяжелитель (приспособление, препятствующее всплытию анализируемой лекарственной формы)). Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество (среды высвобождения), составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 50 мин^-1. В начале эксперимента каждую таблетку помещали в 900 мл имитирующей желудочный сок искусственной среды с рН 1,2. Через 30 мин добавлением щелочи значение рН повышали до 2,3, затем по истечении еще 90 мин повышали до 6,5 и после этого по истечении еще 60 мин повышали до 7,2. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии при 236 нм в 2-миллиметровых кюветах.

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 12% 240 мин 43% 480 мин 63% 600 мин 71% 720 мин 77%

Пример 2

Аналогично примеру 1 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали продолговатые таблетки шириной 9 мм и длиной 20 мм.

Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во Верапамила гидрохлорид 240,0 мг 1920 мг Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 411,4 мг 3291,2 мг Общая масса 651,4 мг 4,2112 г

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.

Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 1 (УФ-обнаружение при 279 нм) и получили следующие результаты:

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 6% 240 мин 20% 480 мин 30% 600 мин 35% 720 мин 39%

Пример 3

Аналогично примеру 1 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали круглые таблетки диаметром 20 мм.

Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во Карбамазепин 600 мг 4800 мг Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 1028,5 мг 8228,0 мг Общая масса 1628,5 мг 13,028 г

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.

Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 1 (УФ-обнаружение при 285 нм) и получили следующие результаты:

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 1% 240 мин 5% 480 мин 9% 600 мин 11% 720 мин 13%

В следующей серии примеров в качестве действующего вещества (физиологически активного вещества (А)) использовали нифедипин.

Пример 4

Из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Нифедипин 20 мг 2 г 10% Полиэтиленоксид, мол. масса 900000 (Polyox WSR 1105, фирма Dow Chemicals) 180 мг 18 г 90%

Нифедипин смешивали с полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Из полученной смеси на эксцентриковом таблеточном прессе (модель ЕK 0 фирмы Korsch) прессовали таблетки массой по 200 мг. Таким путем получали круглые таблетки с диаметром 8 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм. Таблеточную форму, состоящую из матрицы, верхнего пуансона и нижнего пуансона и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 100°С. Затем в нагретой таблеточной форме вновь спрессовывали изготовленные ранее таблетки, сохраняя необходимое усилие прессования по меньшей мере в течение 15 с.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

Пример 5

Аналогично примеру 4 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Нифедипин 20 мг 2 г 10% Полиэтиленоксид, мол. масса 600000 (Polyox WSR 205, фирма Dow Chemicals) 180 мг 18 г 90%

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

Пример 6

Аналогично примеру 4 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Нифедипин 20 мг 2 г 10% Полиэтиленоксид, мол. масса 5000000 (Polyox WSR Coagulant, фирма Dow Chemicals) 180 мг 18 г 90%

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

Пример 7

Аналогично примеру 4 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Нифедипин 20 мг 2 г 10% Полиэтиленоксид, мол. масса 100000 (Polyox WSR N 10, фирма Dow Chemicals) 20 мг 2 г 10% Полиэтиленоксид, мол. масса 5000000 (Polyox WSR Coagulant, фирма Dow Chemicals) 160 мг 160 г 80%

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

В следующей серии примеров изготавливали таблетки с трамадола гидрохлоридом в качестве физиологически активного вещества (А).

Пример 8

Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во Трамадола гидрохлорид 100 мг 100 г Полиэтиленоксид, NF, ИР (190°С при 21,6 кг/10 мин)<0,5 г, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 200 мг 200 г Общая масса 300 мг 300 г

Трамадола гидрохлорид смешивали с порошковым полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 300 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было также измельчить молотком. Измельчить таблетки не удавалось и с помощью ступки и пестика.

Характеристики высвобождения действующего вещества из приготовленной лекарственной формы in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 мин^-1. В начале эксперимента каждую таблетку помещали в 600 мл имитирующей желудочный сок искусственной среды с рН 1,2. Через 30 мин добавлением щелочи значение рН повышали до 2,3, затем по истечении еще 90 мин повышали до 6,5 и после этого по истечении еще 60 мин повышали до 7,2. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 15% 240 мин 52% 480 мин 80% 720 мин 99%

Пример 9

Порошковую смесь из примера 8 порциями по 300 мг нагревали до 80°С и помещали в матрицу таблеточной формы. После этого смесь спрессовывали. Полученные таблетки обладали такими же свойствами, что и таблетки из примера 8.

Пример 10

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во Трамадола гидрохлорид 50 мг 100 г Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 100 мг 200 г Общая масса 150 мг 300 г

Трамадола гидрохлорид смешивали с указанным выше компонентом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 7 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 150 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.

Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 8 и получили следующие результаты:

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 15% 240 мин 62% 480 мин 88% 720 мин 99%

Пример 11

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во Трамадола гидрохлорид 100 мг 100 г Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 180 мг 180 г Ксантан, NF 20 мг 20 г Общая масса 300 мг 300 г

Трамадола гидрохлорид смешивали с ксантаном и полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 300 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Под воздействием указанного усилия таблетки несколько пластически деформировались.

Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 8 и получили следующие результаты:

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 14% 240 мин 54% 480 мин 81% 720 мин 99%

Пример 12

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во Трамадола гидрохлорид 50 мг 100 г Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 90 мг 180 г Ксантан, NF 10 мг 20 г Общая масса 300 мг 300 г

Трамадола гидрохлорид смешивали с ксантаном и полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления продолговатых таблеток длиной 10 мм и шириной 5 мм, нагревали в сушильном шкафу до 90°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 150 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 И не происходило никакого их разрушения. Под воздействием указанного усилия таблетки несколько пластически деформировались.

Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 8 и получили следующие результаты:

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 22% 120 мин 50% 240 мин 80% 360 мин 90% 480 мин 99%

15

Пример 13

По описанной в примере 8 методике из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Оксикодона гидрохлорид 20,0 мг 0,240 г Ксантан, NF 20,0 мг 0,240 г Полиэтиленоксид, NF, ИР (190°С при 21,6 кг/10 мин)<0,5 г, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 110,0 мг 1,320 г Общая масса 150,0 мг 1,800 г

20

Характеристики высвобождения действующего вещества из таблеток определяли следующим путем. Характеристики высвобождения действующего вещества из таблеток in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 об/мин. В качестве среды, в которую высвобождалось действующее вещество, использовали описанный в фармакопее США фосфатный буфер с рН 6,8. Количество высвободившегося в растворяющую среду и находящегося в ней действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.

Момент времени Среднее значение 0 мин 0% 30 мин 17% 240 мин 61% 480 мин 90% 720 мин 101,1%

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.

Пример 14

Из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Трамадола гидрохлорид 100 мг 10 г 20% Полиэтиленоксид 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 375 мг 37,5 г 75% Карнаубский воск 25 мг 2,5 г 5,0%

Трамадола гидрохлорид смешивали с полиэтиленоксидом и карнаубским воском в гравитационном смесителе. Из полученной смеси на эксцентриковом таблеточном прессе (модель ЕK 0 фирмы Korsch) прессовали таблетки массой по 500 мг. Таким путем получали круглые таблетки с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм. Таблеточную форму, состоящую из матрицы, верхнего пуансона и нижнего пуансона и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 130°С. Затем в нагретой таблеточной форме вновь спрессовывали изготовленные ранее таблетки, сохраняя необходимое усилие прессования по меньшей мере в течение 15 с.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

Пример 15

Аналогично примеру 14 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Трамадола гидрохлорид 100 мг 10 г 20% Полиэтиленоксид, мол. масса 5000000 (Polyox WSR Coagulant, фирма Dow Chemicals) 375 мг 37,5 г 75% Карнаубский воск 25 мг 2,5 г 5,0%

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

Пример 16

Из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Трамадола гидрохлорид 100,0 мг 1490 г 29,8% Полиэтиленоксид, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 151,0 мг 2250 г 45,0% Гипромеллоза (Metholose 90 SH, 100000 сП, фирма ShinEtsu) 33,6 мг 500 г 10,0% Продукт Eudragit Е, гранулят (фирма Röhm) 16,8 мг 250 г 5,0% ПЭГ 6000 33,6 мг 500 г 10,0% α-токоферол 0,1 мг 5 г 0,1% Аэросил (высокодисперсный диоксид кремния) 0,1 мг 5 г 0,1%

50 г полиэтиленоксида совместно с 5 г α-токоферола и аэросилом перерабатывали в ступке до получения гомогенной смеси. Эту смесь смешивали с остальными компонентами в гравитационном смесителе в течение 15 мин. После этого смесь экструдировали на планетарно-вальцовом экструдере типа BCG 10 фирмы LBB Bohle (Эннингерло). В экструдере использовали 4 планетарных червяка. Экструдер был оснащен экструзионной головкой диаметром 8 мм. Экструдируемую смесь гравиметрически дозировали в экструдер с расходом 10 кг/ч. Экструзию проводили при следующих параметрах:

частота вращения: 50 об/мин, температура корпуса: 100°С, температура центрального червяка: 100°С, температура обогреваемой экструзионной головки: 120°С. После изготовления экструдатов их охлаждали до комнатной температуры. Затем экструдаты резали на отдельные части дисковидной формы, масса каждой из которых равнялась массе одной таблетки. Далее из таких отдельных частей дисковидной формы формовали таблетки на эксцентриковом таблеточном прессе типа ЕK 0 фирмы Korsch. В качестве таблеточной формы использовали круглый пуансон (диаметр 10 мм) с радиусом кривизны рабочих вогнутых поверхностей 8 мм.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

Характеристики высвобождения действующего вещества из изготовленных таблеток in vitro определяли в аппарате с плосколопастной мешалкой и с утяжелителем (приспособлением, препятствующим всплытию анализируемой лекарственной формы) в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 мин^-1. В качестве среды, в которую высвобождалось действующее вещество, использовали кишечный сок с рН 6,8 в количестве 600 мл. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 17% 240 мин 65% 480 мин 93% 720 мин 99%

Пример 17

Аналогично примеру 16 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.

Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во Трамадола гидрохлорид 100,0 мг 1490 г 29,8% Полиэтиленоксид, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 151,0 мг 2250 г 45,0% Гипромеллоза (Metholose 90 SH, 100000 сП, фирма ShinEtsu) 33,6 мг 500 г 10,0% Продукт Stamylan 1965 (полиэтилен низкой плотности SABIC®LDPE 1965T) 16,8 мг 250 г 5,0% ПЭГ 6000 33,6 мг 500 г 10,0% α-токоферол 0,1 мг 5 г 0.1% Аэросил (высокодисперсный диоксид кремния) 0,1 мг 5 г 0,1%

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.

Характеристики высвобождения действующего вещества из изготовленных таблеток in vitro определяли в аппарате с плосколопастной мешалкой и с утяжелителем (приспособлением, препятствующим всплытию анализируемой лекарственной формы) в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 мин^-1. В качестве среды, в которую высвобождалось действующее вещество, использовали кишечный сок с рН 6,8 в количестве 600 мл. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.

Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества 30 мин 17% 240 мин 62% 480 мин 85% 720 мин 94%

Лекарственная форма содержит оксикодона гидрохлорида в качестве физиологически активного вещества (А), необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ (Б), синтетический или природный полимер (В) и необязательно природный, полусинтетический или синтетический воск (Г). Лекарственная форма оксикодона гидрохлорида обладает сопротивлением разрушению от по меньшей мере 400 Н до менее 500 Н и в физиологических условиях по истечении 5 ч высвобождает максимум 99% оксикодона гидрохлорида. 13 з.п. ф-лы, 7 ил., 17 пр.

1. Лекарственная форма, которая содержит физиологически активное вещество (А), включающее оксикодона гидрохлорид, необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ (Б), синтетический или природный полимер (В) и необязательно природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) и обладает сопротивлением разрушению от по меньшей мере 400 Н до менее 500 Н и которая в физиологических условиях по истечении 5 ч высвобождает максимум 99% оксикодона гидрохлорида.

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблетки.

3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в дисперсном виде с сопротивлением отдельных частиц разрушению по меньшей мере 400 Н.

4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что частицы спрессованы в таблетки или расфасованы в капсулы.

5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что полимер (В) выбран из группы, включающей полиалкиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, их сополимеры и их смеси.

6. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что полимер (В) представляет собой полиалкиленоксид, выбранный из группы, включающей полиметиленоксид, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, их сополимеры, их блоксополимеры и их смеси.

7. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что полимер (В) имеет средневязкостную молекулярную массу по меньшей мере 0,5·10⁶ г/моль.

8. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она имеет оболочковую часть (82) и расположенную внутри нее сердцевину (83), с которой оболочковая часть (82) соединена бесшовно, при этом образующий оболочковую часть (82) материал и образующий сердцевину (83) материал имеют в основном одинаковый химический состав, но разную морфологию.

9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что образующий оболочковую часть (82) материал и образующий сердцевину (83) материал обладают разными оптическими свойствами.

10. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что толщина слоя оболочковой части (82) составляет от 0,1 до 4 мм.

11. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ее объем при хранении в течение по меньшей мере 12 ч при температуре на 20°С ниже температуры плавления смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г) увеличивается не более чем на 20%.

12. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один воск (Г) с температурой размягчения по меньшей мере 50°С.

13. Лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что воск (Г) представляет собой карнаубский воск или пчелиный воск.

14. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что физиологически активное вещество присутствует в замедляющей его высвобождение матрице.