СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГИДРОПЕРОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИОКСОЛАН-3-ОЛА Российский патент 2013 года по МПК C07D317/04 

Описание патента на изобретение RU2473548C1

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы (I):

который может найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии.

Химия органических пероксидов насчитывает уже более ста лет (Baeyer, A; Villiger, V. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1900, 33, 858-864). На протяжении этого периода времени кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы (например, в пероксиде водорода). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров (Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5th ed.).

В последние десятилетия к химии органических пероксидов в особенности циклического строения наблюдается значительный всплеск интереса со стороны медицины и фармакологии, вследствие обнаружения у них высокой антималярийной (Jefford, C.W. Peroxidic antimalarials. Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; O'Neil, P.M.; Posner, G.H. A medicinal chemistry perspective on artemisinin and related endoperoxides. J. Med. Chem. 2004, 47, 2945-2964; Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Mini-Reviews in Med. Chem. 2002, 2, 113-123) и антигельминтной активности (Keiser, J.; Xiao, S.H.; Tanner, M.; Utzinger, J. Artesunate and artemether are effective fasciolicides in the rat model and in vitro. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 1139-1145; Keiser, J.; Utzinger, J.; Tanner, M.; Dong, Y.; Vennerstrom, J.L. The synthetic peroxide OZ78 is effective against Echinostoma caproni and Fasciola hepatica. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 58, 1193-1197; Keiser, J.; Xiao, S.-H.; Dong, Y.; Utzinger, J.; Vennerstrom, J.L. Clonorchicidal properties of the synthetic trioxolane OZ78. J. Parasitol. 2007, 93, 1208-1213). Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения, их производные и пероксид водорода (H2O2) играют ведущую роль как стартовые реагенты.

Известен способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I, который основан на реакции 50% водного раствора пероксида водорода с ацетилацетоном (II) в отсутствие растворителя (Milas, N.A.; Mageli, О.L.; Golubovic, A.; Arndt, R.W.; Но, J.С.J. Organic peroxides. XXIX. The structure of peroxides derived from 2,4-pentanedione and hydrogen peroxide. JACS, 1963, 85, 222-226). К 40,8 г (0,6 моля) 50% пероксида водорода при 0°C по каплям добавляют при быстром перемешивании 30 г (0,3 моля) ацетилацетона. Перемешивание продолжают при комнатной температуре 4 дня. В результате реакции после обработки с использованием стадий экстракции и перекристаллизации получают 16.6 г, выход 37%, пероксида I с температурой плавления 105°C.

Известен и принят нами за прототип способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I, взаимодействием ацетилацетона II с пероксидом водорода (Rieche, A.; Bischoff, С. Alkyl peroxides. XXX. Peroxides of diketones. I. Peroxides of acetylacetone. Chem. Ber., 1962, 95, 77-82). 10 г ацетилацетона II (0,1 моль) смешивали с 24 г водного раствора пероксида водорода, содержащего 6,8 г пероксида водорода (0,2 моль), встряхивали до растворения ацетилацетона. Далее концентрировали раствор при 30-45°/12 мм рт.ст и охлаждали до 4°C. Продукт перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Получали 14,6 г 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I с температурой плавления 110-112°C, выход 97%.

И в прототипе, и в аналоге отмечается, что полученный пероксид I является высоковзрывоопасным соединением; его синтез в концентрированных растворах (без растворителя) делает эти методы промышленно не применимыми и взрывоопасными.

Задачей настоящего изобретения является разработка безопасного и технологически промышленно применимого способа получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3 ола I.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы I:

путем взаимодействия ацетилацетона (II) с пероксидом водорода, отличительной особенностью которого является то, что процесс проводят в присутствии кислотного катализатора HClO4 в среде органического растворителя СН3СN при мольном соотношении ацетилацетон:пероксид водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04 по следующей схеме:

Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°C) в течение 3-6 часов. В этих условиях достигается выход целевого продукта 91-95%.

Использование растворителя для синтеза пероксида I позволяет сделать процесс безопасным и промышленно применимым, поскольку получение пероксида I без растворителя чрезвычайно опасно, ввиду его сильных взрывчатых свойств.

Технический результат - безопасность и технологичность предлагаемого способа при сохранении достаточно высокого выхода целевого продукта (71-75%).

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как до настоящего времени синтез пероксида I не проводился в разбавленном растворе органического растворителя.

Результат применения растворителя в синтезе органических пероксидов как правило малопредсказуем. Например, в работе (Alexander О. Terent'ev, Dmitry A. Borisov, Vladimir V. Chernyshev, Gennady I. Nikishin. Facile and selective procedure for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes; strong acids as cosolvents and catalysts for addition of hydrogen peroxide to beta-diketones. J. Org. Chem., 2009, 74, 3335-3340) не удалось провести в ацетонитриле пероксидирование бутилзамещенного производного ацетилацетона, в то же время в этаноле эта реакция прошла успешно. В настоящем изобретении ацетонитрил оказался подходящим растворителем для пероксидирования незамещенного ацетилацетона.

В реакции ацетилацетона с пероксидом водорода в растворе может происходить межмолекулярная конденсация с участием карбонильных групп разных молекул с образованием олигомерных и полимерных пероксидов, также может образовываться мостиковый тетраоксан или цикл может не замыкаться вовсе; но в настоящем изобретении этого не происходит, а имеет место образование только одного цикла (через присоединение первой молекулы пероксида водорода) и, затем, после присоединения второй молекулы пероксида водорода образуется пероксид I, как это и показано на представленной ниже схеме:

Таким образом, именно реакционные условия (растворитель ацетонитрил CH3CN и катализатор HClO4) и предложенное соотношение ацетилацетона:пероксида водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04 позволяют получить пероксид I, то есть продукт реакции ацетилацетона с двумя молекулами пероксида водорода, а не с одной, тремя или четырьмя.

Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», так как 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол I может найти применение в химии полимеров для получения инициаторов радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также в медицине и фармакологии для получения лекарственных препаратов вследствие обнаружения у родственных классов пероксидов высокой антималярийной и антигельминтной активности. Важно отметить, что неопределенная по составу структурно сложная смесь пероксидов ацетилацетона имеет CAS NO:37187-22-7 (название 2,4-Pentanedione peroxide) и широко производится крупными компаниями - производителями полимеров и пероксидов. Предлагаемый в изобретении селективный синтез позволяет получать только один пероксид из ацетилацетона, который в отличие от смесей пероксидов ацетилацетона имеет прогнозируемые и воспроизводимые свойства как инициатор полимеризации, а также может быть использован как индивидуальное вещество в органическом синтезе структур с антипаразитарной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. Пероксидирование ацетилацетона (II). Получение 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола (I).

К раствору ацетилацетона (II) (10,0 г, 0,1 моль) в MeCN (50 мл) при перемешивании и температуре 10-15°C прибавляли 37% водный раствор H2O2 (18,4 г, 0,2 моль) и 60% водный раствор HClO4 ((0,334 г, 0,002 моль) в СН3СN (10 мл). Перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. К реакционной массе добавляли при интенсивном перемешивании NaHCO3 до pH=7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над Na2SO4, осадок отфильтровывали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. 5-Гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол (I) выделяли хроматографией на SiO2. Получали 10,66 г (0,071 моль) пероксида I, выход 71%. Температура плавления 105-106°C.

Пример 2. Пероксидирование ацетилацетона (II). Получение 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола (I).

К раствору ацетилацетона (II) (10,0 г, 0,1 моль) в MeCN (50 мл) при перемешивании и температуре 10-15°C прибавляли 37% водный раствор H2O2 (18,4 г, 0,2 моль) и 60% водный раствор HClO4 (0,67 г, 0,004 моль) в CH3CN (10 мл). Перемешивали при 20-25°C в течение 6 часов. К реакционной массе добавляли при перемешивании NaHCO3 до pH=7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над Na2SO4, осадок отфильтровывали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. 5-Гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол (I) выделяли хроматографией на SiO2. Получали 11,26 г (0,075 моль) пероксида I, выход 75%. Температура плавления 105-106°C.

Похожие патенты RU2473548C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6-ТЕТРАОКСАБИЦИКЛО-[2.2.1]ГЕПТАНОВ 2012
  • Терентьев Александр Олегович
  • Ярёменко Иван Андреевич
  • Виль Вера Андреевна
  • Фастов Сергей Анатольевич
  • Фастов Илья Сергеевич
  • Быков Виктор Александрович
RU2472799C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6-ТЕТРАОКСАБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАНОВ 2012
  • Терентьев Александр Олегович
  • Ярёменко Иван Андреевич
  • Виль Вера Андреевна
  • Никишин Геннадий Иванович
RU2494102C1
Способ получения замещенных 5-гидроперокси-5-алкил-1,2-диоксолан-3-онов 2020
  • Барсегян Яна Артуровна
  • Виль Вера Андреевна
  • Терентьев Александр Олегович
RU2752940C1
Способ получения трициклических органических дипероксидов 2020
  • Ярёменко Иван Андреевич
  • Радулов Петр Сергеевич
  • Белякова Юлия Юрьевна
  • Терентьев Александр Олегович
RU2752957C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ МОНОПЕРОКСИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Терентьев Александр Олегович
  • Ярёменко Иван Андреевич
  • Никишин Геннадий Иванович
RU2466133C1
Замещенные трициклические органические монопероксиды и способ их получения 2020
  • Ярёменко Иван Андреевич
  • Радулов Петр Сергеевич
  • Белякова Юлия Юрьевна
  • Терентьев Александр Олегович
RU2752760C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТОТЕТРАОКСАНОВ 2013
  • Терентьев Александр Олегович
  • Ярёменко Иван Андреевич
RU2537318C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТООЗОНИДОВ 2013
  • Терентьев Александр Олегович
  • Ярёменко Иван Андреевич
  • Арзуманян Ашот Вачикович
  • Кулакова Алёна Николаевна
  • Вартанян Мисак Мисакович
  • Никишин Геннадий Иванович
RU2523014C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1,2-БИС(ТРЕТ-БУТИЛПЕРОКСИ)ЭТИЛ]БЕНЗОЛОВ 2013
  • Терентьев Александр Олегович
  • Шарипов Михаил Юрьевич
  • Арзуманян Ашот Вачикович
  • Пастухова Жанна Юрьевна
  • Никишин Геннадий Иванович
RU2527266C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕМИНАЛЬНЫХ БИСГИДРОПЕРОКСИДОВ 2010
  • Терентьев Александр Олегович
  • Кривых Олег Владимирович
  • Крылов Игорь Борисович
  • Никишин Геннадий Иванович
RU2430087C1

Реферат патента 2013 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГИДРОПЕРОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИОКСОЛАН-3-ОЛА

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы (I):

путем взаимодействия ацетилацетона с пероксидом водорода, отличительной особенностью которого является то, что процесс проводят в присутствии кислотного катализатора HClO4 в среде органического растворителя CH3CN при мольном соотношении ацетилацетон:пероксид водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04 при комнатной температуре (20-25°C) в течение 3-6 часов. Технический результат - безопасность и технологичность способа при сохранении достаточно высокого выхода целевого продукта (71-75%). Этот способ позволяет получать только один пероксид из ацетилацетона, который в отличие от смесей пероксидов ацетилацетона имеет прогнозируемые и воспроизводимые свойства как инициатор полимеризации, а также может быть использован как индивидуальное вещество в органическом синтезе структур с антипаразитарной активностью и может найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии. 2 пр.

Формула изобретения RU 2 473 548 C1

Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы:

путем взаимодействия ацетилацетона с пероксидом водорода, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии кислотного катализатора HClO4 в среде органического растворителя CH3CN при мольном соотношении ацетилацетон:пероксид водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2473548C1

Rieche A
et al, Chem
Ber., 1962, v.95, no.1, p.77-82
Alexander O
Terent ev et al, J
Org
Chem., 2009, v.74, p.3335-3340
US 3787446 A, 22.01.1974
ЕНИ1 0
  • А. И. Кириллов, Н. А. Карташова Е. В. Мацина
SU407882A1

RU 2 473 548 C1

Авторы

Терентьев Александр Олегович

Ярёменко Иван Андреевич

Даты

2013-01-27Публикация

2012-02-07Подача