ПРОИЗВОДНОЕ ПИПЕРИДИНА Российский патент 2013 года по МПК C07D409/04 C07D495/04 A61K31/4535 A61P11/06 A61P27/14 A61P37/08 A61P43/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к производному пиперидина и его фармацевтически приемлемой соли и гидрату, которые пригодны в качестве фармацевтических композиций, в частности активных ингредиентов, таких как антигистамины.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гистамины являются репрезентативными химическими медиаторами, которые индуцируют аллергические реакции, и гистамины высвобождаются из клеток, таких как тучные клетки и базофилы, когда вещества, которые вызывают аллергию, проникают в организм. Высвобожденные гистамины связываются с белком-рецептором для гистамина 1 типа (H1-рецептором), осуществляя фармакологические действия, такие как гипотензия, повышенная проницаемость сосудов, сокращение гладких мышц, расширение сосудов или гиперсекреция желез, и вовлекаются в проявление аллергических реакций и воспаления. Как описано выше, гистамины высвобождаются при различных заболеваниях человека, и аллергические заболевания и воспаление можно предупреждать или лечить путем контроля их действия. Средства для контроля высвобождения гистамина и средства для ингибирования связывания гистаминов с рецепторами (антигистаминами) коммерчески доступны в большом количестве, и эти средства применяют при заболеваниях, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, поллиноз, крапивница и атопический дерматит.

Однако антигистамины, как общеизвестно, проявляют некоторые нежелательные побочные эффекты, такие как седативное действие, сонливость, головокружение и чувство дискомфорта, основанные на действиях в центральной нервной системе; и сухость во рту, сухость слизистых оболочек и нарушение зрения, основанные на антихолинергических действиях; таким образом, существуют некоторые ограничения применения, такие как запрет приема антигистаминов перед вождением автомобилей, которые, в свою очередь, приводят к неудобству при применении. По этим причинам пациентам и медицинским учреждениям требуются антигистамины, которые не имеют таких проблем и обладают превосходными эффектами. Авторы настоящего изобретения обнаружили производное пиперидина по настоящему изобретению, имеющее меньшие побочные эффекты в центральной нервной системе и сильное антигистаминное действие.

Производные пиперидина, имеющие тиабензоазуленовый каркас, описаны в патентных публикациях 1-13, среди которых производные пиперидина, которые описаны в патентных публикациях 1-7, представляют собой соединения, которые отличаются от соединения по настоящему изобретению тем, что как R₁, так и R₂ в представленной ниже общей формуле (I) представляют собой водород. Кроме того, в патентной публикации 8 описано соединение, где R₁ в представленной ниже общей формуле (I) представляет собой алкил, который может быть замещен ацилом или гидрокси, и R₂ представляет собой водород или хлор. В патентных публикациях 9-13 описаны соединения, где R₁ представляет собой водород и R₂ представляет собой галоген, алкил или алкокси в представленной ниже общей формуле (I). Однако в патентной публикации 8 описано, что соединение обладает седативным действием, а в патентной публикации 9 описано, что соединение обладает антагонистическими действиями в отношении птоза и каталепсии и супрессивными действиями в отношении аномального падения температуры тела и тремора соответственно. Кроме того, соединения, описанные в патентных публикациях 10-13, обладают антигистаминным действием, однако в них не описано смягчение, как в случае соединений по настоящему изобретению, побочных эффектов в центральной нервной системе, таких как сонливость, которая является побочной реакцией общепринятых антигистаминов. Например, кетотифена фумарат, описанный в патентной публикации 10, широко используют в качестве антигистамина второго поколения, при его применении отмечаются побочные реакции, которые индуцируют сонливость. Как описано выше, до настоящего времени не были описаны производные пиперидина, имеющие тиабензозуленовый каркас, обладающие меньшими побочными эффектами в центральной нервной системе и сильными антигистаминными действиями, как у соединений по настоящему изобретению.

Патентная публикация 1: Патент Японии, опубликованный под № Hei-3-294277

Патентная публикация 2: Нерассмотренная патентная публикация Японии № 2001-519789

Патентная публикация 3: Нерассмотренная патентная публикация Японии № Hei-6-504992

Патентная публикация 4: патент Японии, опубликованный под № Hei-1-104069

Патентная публикация 5: патент Японии, опубликованный под № Sho-57-77673

Патентная публикация 6: рассмотренная патентная публикация Японии № Sho-57-60351

Патентная публикация 7: Нерассмотренная патентная публикация Японии № Hei-3-504855

Патентная публикация 8: патент Японии, опубликованный под № Sho-49-69677

Патентная публикация 9: патент Японии, опубликованный под № Sho-51-110572

Патентная публикация 10: Рассмотренная патентная публикация Японии № Sho-52-17030

Патентная публикация 11: Рассмотренная патентная публикация Японии № Sho-55-8984

Патентная публикация 12: патент Японии, опубликованный под № Sho-48-81869

Патентная публикация 13: патент Франции № 1437412

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, которая обладает меньшими побочными эффектами в центральной нервной системе, такими как сонливость, и превосходным действием, в частности в качестве активного ингредиента, такого как антигистамин.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

В результате обширных исследований антигистаминных соединений, обладающих характеристиками, упомянутыми выше, авторы настоящего изобретения выявили, что производное пиперидина, представленное структурной формулой (I), приведенной ниже, представляет собой соединение, пригодное в качестве лекарственного средства, которое обладает превосходным антигистаминным действием и смягчает побочные эффекты в центральной нервной системе, такие как сонливость. Таким образом, настоящее изобретение является усовершенствованием.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное пиперидина по настоящему изобретению обладает превосходным антагонистическим действием на рецепторы гистамина и показывает низкое прохождение в головной мозг даже в тесте связывания рецепторов головного мозга, где мыши перорально вводят соединение, и следовательно, оно обладает эффектом смягчения побочных эффектов в центральной нервной системе, таких как сонливость. Таким образом, производное пиперидина имеет свойства, желаемые для активных ингредиентов фармацевтических композиций, таких как антигистамины, и является высоко полезным.

НАИЛУЧШИЕ СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производному пиперидина, и его фармацевтически приемлемымой соли и гидрату, где производное пиперидина соответствует следующей общей формуле (I):

где R₁ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (a)-(j):

(a) галоген,

(b) циано,

(c) акриловая кислота (включая алкиловый сложный эфир и гидроксиалкиламид),

(d) уреидо,

(e) алкенил

(f) аминоалкил, который может быть замещен алкилкарбонилом или аминокарбонилом,

(g) карбонилалкил, замещенный гидрокси, алкокси или гидроксиалкиламино,

(h) карбонил, замещенный гидрокси, морфолино, алкокси, гидроксиалкиламиноалкокси или циклогексилоксикарбонилоксиалкокси,

(i) карбониламино, замещенный алкилом или алкокси,

(j) аминокарбонил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из амино, гидрокси, алкокси, алкенила и алкила (который может быть замещен галогеном, тиолом, пиперидино, амино, алкокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, или одним или двумя гидрокси);

R₂ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (k)-(s):

(k) циано,

(l) акриловая кислота (включая алкиловый сложный эфир и гидроксиалкиламид),

(m) алкил, который может быть замещен гидрокси или пиперидино,

(n) карбонилалкил, замещенный гидрокси, алкокси (который может быть замещен циклогексилоксикарбонилокси), пиперидино или гидроксиалкиламино,

(o) карбонил, замещенный гидрокси, алкокси, или гидроксиалкиламино,

(p) карбонилалкокси, замещенный гидрокси или алкокси,

(q) карбонилалкилсульфанил, замещенный гидрокси или алкокси,

(r) алкокси,

(s) галоген; и

R₃ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (t)-(x):

(t) алкил, который может быть замещен карбокси, циано, пирролидилом, пиперидино, алкокси, алкилсульфанилом, или одним или двумя гидрокси,

(u) карбонил, замещенный алкилом или алкокси,

(v) карбонилалкоксиалкил, замещенный гидрокси или алкокси,

(w) карбонилалкил, замещенный алкилом, алкокси или алкилфенилом,

(x) аминоалкил, замещенный аминокарбонилом или алкансульфонилом,

где один из указанных выше R₁ и R₂ означает заместитель, отличный от водорода, A является незамещенным или представляет собой оксо, В означает углерод или кислород, один из X и Y означает углерод, а другой означает серу, пунктирная линия означает одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда R₂ означает галоген или алкокси, A является незамещенным. R₁ означает заместитель, отличный от водорода, и В означает кислород.

В указанной выше общей формуле (I), термин "алкил" (включая "алкил" в алкиловом сложном эфире, алкилфениле, гидроксиалкиламиде, гидроксиалкиламино, алкилкарбониле, аминоалкиле, карбонилалкиле, гидроксиалкиламиноалкокси, гидроксиалкиламино, карбонилалкоксиалкиле, алкилсульфаниле и карбонилалкилсульфаниле) означает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, и предпочтительно алкильная группа представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил или сходные с ними. Также, алкановая группа алкансульфонила представляет собой насыщенный углеводород, соответствующий указанному выше алкилу.

Термин "алкокси" (включая "алкокси" в гидроксиалкиламиноалкокси, алкоксикарбониле, карбонилалкокси, карбонилалкоксиалкиле и циклогексилоксикарбонилоксиалкокси) означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, и предпочтительно алкоксигруппа представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси или сходные с ними.

Термин "алкенил" означает линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, и предпочтительно алкенильная группа представляет собой, например, винил, аллил, пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или сходные с ними. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром, йод или сходные с ними.

Аминоалкил (f) в R₁ может быть замещен алкилкарбонилом или аминокарбонилом, или аминоалкил (x) в R₃ замещен аминокарбонилом или алкансульфонилом, и его каждый заместитель замещен в части аминогруппы в аминоалкиле.

Среди соединений по настоящему изобретению, предпочтительными являются следующие соединения.

Гидрохлорид 2-циано-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулена [соединение 1]

Гидробромид 2-бром-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулена [соединение 2]

Этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилат [соединение 3]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты [соединение 4]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты [соединение 5]

Гидрохлорид этил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилата [соединение 6]

Гидрохлорид 3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловой кислоты [соединение 7]

2-Бром-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 8]

2-Циано-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен [соединение 9]

2-Трет-бутоксикарбониламино-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен [соединение 10]

2-Ацетиламино-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен [соединение 11]

Дигидрохлорид 2-аминометил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулена [соединение 12]

Гидрохлорид 2-ацетиламинометил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулена [соединение 13]

2-Уреидо-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен [соединение 14]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловая кислота [соединение 15]

2-Трет-бутоксикарбониламино-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 16]

2-Ацетиламино-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 17]

2-Уреидо-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 18]

Дигидрохлорид 2-аминометил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулена [соединение 19]

Гидрохлорид 2-ацетиламинометил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулена [соединение 20]

Этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилат [соединение 21]

Этил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилат [соединение 22]

Гидрохлорид этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]ацетата [соединение 23]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота [соединение 24]

6-Циано-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен [соединение 25]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]карбоновая кислота [соединение 26]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамид) [соединение 27]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N,N-бис(2-гидроксиэтил)амида (IUPAC: гидрохлорид N,N-бис(2-гидроксиэтил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамида) [соединение 28]

Дигидрохлорид 2-(2-гидроксиэтиламино)этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилата [соединение 29]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(3-гидроксипропил)амид (IUPAC: N-(3-гидроксипропил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамид) [соединение 30]

Амид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты (IUPAC: [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамид) [соединение 31]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота [соединение 32]

Дигидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]амида (IUPAC: дигидрохлорид N-(2-пиперидин-1-илэтил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамида) [соединение 33]

Гидрохлорид этил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]акрилата [соединение 34]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]акриловая кислота [соединение 35]

Гидрохлорид этил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилата [соединение 36]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловая кислота [соединение 37]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-метоксиэтил)амида (IUPAC: гидрохлорид N-(2-метоксиэтил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамида) [соединение 38]

Дигидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-аминоэтил)амида (IUPAC: дигидрохлорид N-(2-аминоэтил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамида) [соединение 39]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-метоксиамида (IUPAC: гидрохлорид N-метокси-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамида) [соединение 40]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(карбамоил)метиламид (IUPAC: N-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбонил}аминоацетамид) [соединение 41]

Гидрохлорид амида метилового сложного эфира [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-уксусная кислота (IUPAC: гидрохлорид метил-N-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбонил}аминоацетата) [соединение 42]

Гидрохлорид морфолинамида [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты (IUPAC: гидрохлорид 1-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбонил}морфолина) [соединение 43]

Гидрохлорид этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилата [соединение 44]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота [соединение 45]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловая кислота [соединение 46]

Этил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилат [соединение 47]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловая кислота [соединение 48]

2-Уреидометил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 49]

Этил [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилат [соединение 50]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота [соединение 51]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловая кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриламид) [соединение 52]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксамид) [соединение 53]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [соединение 54]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3- тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 55]

Гидрохлорид 2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]пропионовой кислоты [соединение 56]

Гидрохлорид 2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [соединение 57]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [соединение 58]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [соединение 59]

Гидрохлорид 2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]пропионовой кислоты [соединение 60]

Этил-[4-(1-этоксикарбонилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилат [соединение 61]

Этил-[4-(пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилат [соединение 62]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}ацетамид) [соединение 63]

2-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовая кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-{2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]}пропионамид) [соединение 64]

2-Метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]пропионовая кислота [соединение 65]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]акриловая кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-{3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]}акриламид) [соединение 66]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксиэтил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 67]

2-Метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовая кислота [соединение 68]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламида (IUPAC: гидрохлорид N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамида) [соединение 69]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-гидроксипропил)амид (IUPAC: N-(2-гидроксипропил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 70]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(1-гидроксипроп-2-ил)амид (IUPAC: N-(1-гидроксипроп-2-ил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 71]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(1,2-дигидроксипропил)амид (IUPAC: N-(1,2-дигидроксипропил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 72]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)амид (IUPAC: N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 73]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-гидрокси-N-метиламид (IUPAC: N-гидрокси-N-метил-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 74]

2-Этоксикарбониламино-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 75]

2-Изопропоксикарбониламино-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 76]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-фторэтил)амид (IUPAC: N-(2-фторэтил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 77]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-гидроксиамид (IUPAC: N-гидрокси-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 78]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2,2,2-трифторэтил)амид (IUPAC: N-(2,2,2-трифторэтил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 79]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-метил-1-гидроксипроп-2-ил)амид (IUPAC: N-(2-метил-1-гидроксипроп-2-ил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 80]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(3,3,3,2,2-пентафторпропил)амид (IUPAC: N-(3,3,3,2,2-пентафторпропил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 81]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-(2-меркаптоэтил)амид (IUPAC: N-(2-меркаптоэтил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 82]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-амино-N-(2-гидроксиэтил)амид (IUPAC: N-амино-N-(2-гидроксиэтил)-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 83]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-метил-N-метоксиамид (IUPAC: N-метил-N-метокси-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 84]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-пропиламид (IUPAC: N-пропил-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 85]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота-N-аллиламид (IUPAC: N-аллил-{[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]}карбоксамид) [соединение 86]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота [соединение 87]

[4-(1-Этоксикарбонилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота [соединение 88]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота [соединение 89]

Этил-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилат [соединение 90]

[4-(1-Ацетилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновая кислота [соединение 91]

Этил-{4-[1-(2-карбоксиэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоксилат [соединение 92]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]пропионовая кислота [соединение 93]

{4-[1-(2-Цианоэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоновая кислота [соединение 94]

Этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]карбоксилат [соединение 95]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]карбоновая кислота [соединение 96]

Этил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]пропионат [соединение 97]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]пропионовая кислота [соединение 98]

Гидрохлорид пиперидинамида 3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты (IUPAC: гидрохлорид 1-{3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионил}пиперидина) [соединение 99]

3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовая кислота [соединение 100]

Дигидрохлорид этил-{4-[1-(3-пирролидилпропил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоксилата [соединение 101]

{4-[1-(3-Пирролидилпропил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоновая кислота [соединение 102]

Гидрохлорид этил-[4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилата [соединение 103]

6-(2-Гидроксиметил)-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 104]

Этил-{4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоксилат [соединение 105]

Гидрохлорид этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата [соединение 106]

Гидрохлорид {4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоновой кислоты [соединение 107]

Гидрохлорид [4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоновой кислоты [соединение 108]

Этил-{4-{1-[4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутил]пиперидин-4-илиден}-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоксилат [соединение 109]

Гидрохлорид этил-{4-[1-(2-этоксикарбонилметоксиэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоксилата [соединение 110]

Этил-{4-[1-(2-карбоксиметоксиэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил}карбоксилат [соединение 111]

2-Винил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен [соединение 112]

Гидрохлорид этил-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата [соединение 113]

(4-Пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)уксусная кислота [соединение 114]

Этил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоксилат [соединение 115]

Гидрохлорид метил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата [соединение 116]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [соединение 117]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 118]

{4-[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 119]

4-[1-(4-Гидроксибутил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоновая кислота [соединение 120]

4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоновая кислота [соединение 121]

2-{4-[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}этанол [соединение 122]

Гидрохлорид метил-4-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]бутирата [соединение 123]

4-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]масляная кислота [соединение 124]

3-[4-(6-Карбоксиметил-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота [соединение 125]

Гидрохлорид метил-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата [соединение 126]

Гидрохлорид метил-[4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата [соединение 127]

[4-(1-Этилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [соединение 128]

Гидрохлорид метил-[4-(1-пропилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата [соединение 129]

[4-(1-Пропилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [соединение 130]

Гидрохлорид метил-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата [соединение 131]

[4-(1-Изопропилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [соединение 132]

Гидрохлорид этил-4-(1-пропилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоксилата [соединение 133]

Гидрохлорид 4-(1-пропилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоновой кислоты [соединение 134]

Гидрохлорид метил-4-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)бутирата [соединение 135]

Гидрохлорид 4-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)масляной кислоты [соединение 136]

Гидрохлорид пропил-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата [соединение 137]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 138]

{4-[1-(3-Гидроксипропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 139]

Гидрохлорид этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата [соединение 140]

Гидрохлорид метил-4-[4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]бутирата [соединение 141]

4-[4-(1-Этилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]масляная кислота [соединение 142]

Гидрохлорид этил-3-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)акрилата [соединение 143]

3-(4-Пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)акриловая кислота [соединение 144]

Гидрохлорид этил-3-(4-пиперидин-4-илиден-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)акрилата [соединение 145]

3-(4-Пиперидин-4-илиден-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)акриловая кислота [соединение 146]

Гидрохлорид этил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]ацетата [соединение 147]

Гидрохлорид [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусной кислоты [соединение 148]

Гидрохлорид этил-4-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоксилата [соединение 149]

4-(1-Изопропилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоновая кислота [соединение 150]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-6-ил]уксусная кислота [соединение 151]

Гидрохлорид этил-2-метил-2-(4-пиперидин-4-илиден-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)пропионата [соединение 152]

Гидрохлорид 2-метил-2-(4-пиперидин-4-илиден-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)пропионовой кислоты [соединение 153]

Гидрохлорид этил-2-[4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионата [соединение 154]

2-[4-(1-Этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионовая кислота [соединение 155]

Гидрохлорид метил-5-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,l0-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]валерата [соединение 156]

5-[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]валериановая кислота [соединение 157]

Этил-3-[4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилат [соединение 158]

Гидрохлорид 3-[4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]акриловой кислоты [соединение 159]

Этил-4-(1-этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоксилат [соединение 160]

4-(1-Этилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоновая кислота [соединение 161]

5-(4-Пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)валериановая кислота [соединение 162]

Дигидрохлорид метил-{4-[1-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 163]

{4-[1-(3-Пиперидин-1-илпропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 164]

Гидрохлорид метил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илокси]ацетата [соединение 165]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илокси]уксусная кислота [соединение 166]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(2-оксопропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 167]

{4-[1-(2-Оксопропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 168]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(4-оксопентил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 169]

{4-[1-(4-Оксопентил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 170]

Гидрохлорид метил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]ацетата [соединение 171]

[4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]уксусная кислота [соединение 172]

Гидрохлорид этил-3-[4-(6-метоксикарбонилметил-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пиперидин-1-ил]пропионата [соединение 173]

Метил-{4-[1-(2-уреидоэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетат [соединение 174]

{4-[1-(2-Уреидоэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 175]

Гидрохлорид 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоксилата [соединение 176]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(2-метансульфониламиноэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 177]

{4-[1-(2-Метансульфониламиноэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 178]

Трет-бутил-4-(6-карбоксиметил-10H-9-окса-3-тиабензо[f)азулен-4-илиден)пиперидин-1-карбоксилат [соединение 179]

Гидрохлорид 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата [соединение 180]

Гидрохлорид этил-4-[1-(2-этоксиэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4Н-1-тиабензо[f)азулен-2-карбоксилата [соединение 181]

4-[1-(2-Этоксиэтил)пиперидин-4-илиден]-9,10-дигидро-4Н-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоновая кислота [соединение 182]

Дигидрохлорид 1-метил-4-[6-(2-пиперидин-1-илэтил)-10Н-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден]пиперидина [соединение 183]

Гидрохлорид метил-4-{4-[1-(2,3-дигидроксипропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}бутирата [соединение 184]

4-{4-[1-(2,3-Дигидроксипропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}масляная кислота [соединение 185]

3-{4-[6-(2-Пиперидин-1-илэтил)-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден]пиперидин-1-ил}пропионовая кислота [соединение 186]

Гидрохлорид метил-4-{4-[1-(4-оксопентил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}бутирата [соединение 187]

4-{4-[1-(4-Оксопентил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}масляная кислота [соединение 188]

Гидрохлорид метил-2-метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]пропионата [соединение 189]

Гидрохлорид 2-метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]пропионовой кислоты [соединение 190]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(3-оксобутил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 191]

{4-[1-(3-Оксобутил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 192]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(3-метансульфониламинопропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 193]

{4-[1-(3-Метансульфониламинопропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 194]

Гидрохлорид метил-3-{4-[1-(2-метансульфониламиноэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионата [соединение 195]

3-{4-[1-(2-Метансульфониламиноэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}пропионовая кислота [соединение 196]

Гидрохлорид метил-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил)ацетата [соединение 197]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(3-метилсульфанилпропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 198]

{4-[1-(3-Метилсульфанилпропил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 199]

Гидрохлорид метил-{4-[1-(2-метилсульфанилэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата [соединение 200]

{4-[1-(2-Метилсульфанилэтил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусная кислота [соединение 201]

Гидрохлорид 2-метил-2-[4-(1-пропилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]пропионовой кислоты [соединение 202]

3-(4-Пиперидин-4-илиден-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил)акриловая кислота [соединение 203]

[6-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота [соединение 204]

[6-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота [соединение 205]

2-[6-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]-2-метилпропионовая кислота [соединение 206]

[6-Метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота [соединение 207]

[6-Метил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусная кислота [соединение 208]

3-(4-Пиперидин-4-илиден-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)пропионовая кислота [соединение 209]

3-(4-Пиперидин-4-илиден-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил)пропионовая кислота [соединение 210]

4-Пиперидин-4-илиден-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-6-карбоновая кислота [соединение 211]

4-(2-Бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)-1-метилпиперидин [соединение 212]

Среди соединений по настоящему изобретению, в указанной выше общей формуле (I), предпочтительным является соединение, в котором один из R₁ и R₂ означает водород, и более предпочтительные соединения включают соединения, приведенные в таблицах 18 и 19, представленных ниже. Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения, приведенные в таблице 21, обладающие превосходным антигистаминным действием и низким прохождением в головной мозг.

Общий способ получения соединений по настоящему изобретению приведен в настоящем документе ниже. Соединение по настоящему изобретению, соответствующее указанной выше формуле (I), можно получать способом, описанным ниже. Здесь специалисту в данной области очевидно, что точные способы, пригодные для продукции указанных соединений, могут варьировать, в зависимости от их химических структур.

Среди указанных выше соединений по настоящему изобретению, соответствующих указанной выше общей формуле (I), соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулена можно получить способом, описанным в патенте Японии, опубликованном под № Sho-49-69677; соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-4H-1-тиабензо[f]азулена можно получать способами, описанными в патенте Японии, опубликованном под № Sho-49-69677 и Helvetica Chimica Acta, 49, Fasc. Emile Cherbuliez (1966) No. 26, 214-234; соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулена можно получить способом, описанным в Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1 (1971), 277-282; соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-4H-3-тиабензо[f]азулена можно получить способами, описанными в патенте Японии, опубликованном под № Sho-49-69677, Helvetica Chimica Acta , 49, Fasc. Emile Cherbuliez (1966) No. 26, 214-234, и Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1 (1971), 277-282; соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулена можно получить способом, описанным в Helvetica Chimica Acta, 59, Fasc. 3 (1976), 866-877; и соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулена и соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулена можно получить способами, описанными в WO 2005/003131.

Образование функциональных групп на ароматическом кольце можно проводить путем бромирования бромом или NBS (N-бромсукцимид), реакцией образования лития с помощью реагента на основе алкиллития, реакцией ацилирования Фриделя-Крафтса, реакцией формилирования Вилсмейера или сходными с ними. Кроме того, бромированное соединение можно подвергать реакции карбонилирования, реакции Хека, реакции цианирования, реакции формилирования, реакции Ульмана, реакции сочетания по Сузуки или сходным с ними, надлежащим образом используя катализатор на основе переходного металла, такого как палладий, для внесения желаемой функциональной группы. Альтернативно соединения можно синтезировать путем выбора исходного материала, заранее имеющего любой заместитель в положении, соответствующем ему.

(1) Случай, когда A является незамещенным

Общие способы получения соединения 4-(пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулена, соединения 4-(пиперидин-4-илиден)-4H-1-тиабензо[f]азулена, соединения 4-(пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулена, соединения 4-(пиперидин-4-илиден)-4H-3-тиабензо[f]азулен, соединения 4-(пиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-1-тиабензо[f]азулена и соединения 4-(пиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулена, каждое из которых имеет общую формулу (II), приведены в настоящем документе ниже. Соединения, соответствующие общей формуле (II), получают реакцией алкилирования, реакцией Ульмана или реакцией Михаэля соединения, соответствующего общей формуле (III). Например, реакцию алкилирования проводят с алкилгалогенидом или сходным с ним в растворителе, таком как ацетон, бензол или DMF (диметилформамид) при пригодной температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или бутоксид калия.

Соединение, соответствующее общей формуле (III), получают щелочным гидролизом, расщеплением бромистоводородной кислотой или реакцией восстановления соединения, соответствующего общей формуле (IV). Например, реакцию щелочного гидролиза проводят путем кипячения с обратным холодильником при нагревании в растворителе, таком как бутанол или изопропанол, в присутствии сильного основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия.

Соединение, соответствующее общей формуле (IV), можно синтезировать реакцией карбонилирования соединения, соответствующего общей формуле (V). Например, реакцию проводят путем кипячения с обратным холодильником при нагревании в растворителе, таком как бензол или дихлорэтан, в присутствии этилхлорформиата или 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата.

Соединение, соответствующее общей формуле (V), можно получать, подвергая соединение, соответствующее общей формуле (VI), реакции цианирования, реакции карбонилирования, реакции Хека, реакции алкилирования или реакции формилирования, надлежащим образом используя палладиевый катализатор или, альтернативно, превращая соединение, соответствующее общей формуле (VI), в соединение борной кислоты и подвергая это соединение реакции сочетания Сузуки. Например, реакцию цианирования можно проводить с лигандом, таким как DPPF (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), PPh₃ (трифенилфосфин), P(o-tol)₃(трис(2-метилфенил)фосфин), P(t-Bu)₃ (три-трет-бутилфосфин) или хлорид N,N'-(2,6-диизопропилфенил)дигидроимидазолия, с использованием цианида меди, цианида цинка, ферроцианида железа или цианида натрия, в присутствии Pd(dba)₂ (палладий(0)бис(дибензилиденацетон)), Pd₂(dba)₃ (дипалладий(0)трис(дибензилиденацетон)), Pd(OAc)₂ (палладий(II)ацетат) или Pd(PPh₃)₄ (палладий(0)тетракис(трифенилфосфин)). Реакцию можно проводить в смешивающемся растворителе, таком как DMF, вода, ацетон, ацетонитрил, толуол, THF (тетрагидрофуран) или их смесь, при пригодной температуре, предпочтительно при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя.

Соединение, соответствующее общей формуле (VI), получают бромированием соединения, соответствующего общей формуле (VII). В качестве агента для бромирования можно использовать бром, NBS или сходные с ними. Реакцию можно проводить в смешивающемся растворителе, таком как уксусная кислота, хлороформ, тетрахлорид углерода, этилацетат, метанол или их смесь при пригодной температуре, предпочтительно при температуре между 0°С и температурой кипения растворителя.

Соединение, соответствующее общей формуле (VII), получают, подвергая продукт реакции Гриньяра с соединением, соответствующим общей формуле (VIII), реакции дегидратации или реакции МакМюрри. Например, реакцию Гриньяра проводят обработкой соединения, соответствующего общей формуле (VIII), реагентом Гриньяра, полученным из магния и 4-хлор-N-метилпиперидина, в неводном растворителе, таком как THF или толуол при пригодной температуре от температуры плавления до температуры кипения растворителя. Последующую реакцию дегидратации можно проводить с хлористоводородной кислотой, трифторуксусной кислотой, тионилхлоридом или сходными с ними, в отсутствие растворителя или в пригодном растворителе, таком как вода, этанол или дихлорметан, при оптимальной температуре реакции от температуры плавления до температуры кипения растворителя. Соединение, соответствующее общей формуле (VIII), можно синтезировать способами, описанными в патенте Японии, опубликованном под № Sho-49-69677, Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1 (1971), 277-282, и WO 2005/003131.

(2) Случай, где А представляет собой оксо

Соединение 4-(пиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4Н-1-тиабензо[f]азулена, соответствующее общей формуле (IX), получают, одновременно подвергая соединение, соответствующее общей формуле (X), реакции гидролиза метилового енольного эфира и реакции дегидратации спирта. Эту реакцию можно проводить с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или с органической кислотой в содержащем воду растворителе, таком как вода или этанол, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения.

Соединение, соответствующее общей формуле (X), можно получать, подвергая соединение, соответствующее общей формуле (XI), реакции цианирования, реакции карбонилирования, реакции Хека, реакции алкилирования или реакции формилирования, надлежащим образом используя палладиевый катализатор, или превращая соединение, соответствующее общей формуле (XI), в соединение борной кислоты и подвергая соединение реакции сочетания Сузуки. Например, реакцию цианирования можно проводить с лигандом, таким как DPPF, PPh₃, P(o-tol)₃, P(t-Bu)₃ или хлорид N,N'-(2,6-диизопропилфенил)дигидроимидазолия, с использованием цианида меди, цианида цинка, ферроцианида железа или цианида натрия, в присутствии Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂ или Pd(PPh₃)₄. Реакцию можно проводить в смешивающемся растворителе, таком как DMF, вода, ацетон, ацетонитрил, толуол, THF или их смесь, при пригодной температуре, предпочтительно при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя.

Соединение, соответствующее общей формуле (XI), получают, подвергая соединение, соответствующее общей формуле (XII), реакции Гриньяра или сходной с ней. Например, реакцию Гриньяра можно проводить, обрабатывая соединение, соответствующее общей формуле (XII), реагентом Гриньяра, полученным из магния и 4-хлор-N-метилпиперидина, в неводном растворителе, таком как THF или толуол, при пригодной температуре от температуры плавления до температуры кипения растворителя.

Соединение, соответствующее общей формуле (XII), можно получать реакцией β-отщепления или сходной с ней, которую проводят после реакции расщепления метанолом соединения, соответствующего общей формуле (XIII). Например, расщепление метанолом проводят путем кипячения с обратным холодильником при нагревании в метаноле. Реакцию β-отщепления можно проводить с основанием, таким как DBU (1,8-диазабицикло[5,4,0]унд-7-ен), триэтиламин или бутоксид калия, в растворителе, таком как THF, бензол, толуол или метанол, при пригодной температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединение, соответствующее общей формуле (XIII), синтезируют, подвергая соединение, соответствующее общей формуле (XIV), реакции бромирования или сходной с ней с помощью NBS или сходным с ним. Например, реакцию бромирования проводят путем кипячения с обратным холодильником при нагревании с использованием бензоилпероксида или сходного с ним в качестве инициирующего агента в небольшом количестве соответствующего растворителя, такого как хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан или толуол.

Соединение, соответствующее общей формуле (XIV), синтезируют, подвергая соединение, соответствующее общей формуле (XV), бромированию или сходному с ним с помощью брома. Бромирование проводят в растворителе, таком как хлороформ, уксусная кислота или метанол, при пригодной температуре от температуры плавления до температуры кипения растворителя.

Соединение, соответствующее общей формуле (XV), синтезируют, подвергая соединение, соответствующее общей формуле (XVI), внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса или сходной с ней. Например, внутримолекулярную реакцию Фриделя-Крафтса можно проводить, подвергая непосредственно карбоновую кислоту, или ее продукт после превращения кислоты в хлорангидрид или смешанный ангидрид кислоты, реакции в присутствии, если необходимо, кислоты Льюиса в качестве полифосфорной кислоты, хлорида алюминия, хлорида титана, хлорида олова или BF₃·OEt₂ (комплекс трифторид бора·диэтиловый эфир), соответствующим образом с использованием растворителя, такого как THF, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, дисульфид углерода или нитробензол, при оптимальной температуре от температуры плавления растворителя до 300°C.

Соединение, соответствующее общей формуле (XVI), можно синтезировать, подвергая соединение, соответствующее общей формуле (XVII), альдольной реакции, реакции Виттига, реакции Виттига-Горнера, реакции Петерсона или сходной с ними. Например, в случае, когда используют реакцию Виттига, соединение, соответствующее общей формуле (XVII), обрабатывают NBS для бромирования метильной группы, а затем обрабатывают трифенилфосфином с образованием соли фосфония. В это время проводят реакцию бромирования путем кипячения с обратным холодильником при нагревании с использованием бензоилпероксида или сходных с ним в качестве инициирующего агента реакции в небольшом количестве, в растворителе, таком как тетрахлорметан или дихлорэтан. Реакцию бензилбромида, полученного реакцией бромирования с трифенилфосфином, проводят нагреванием в растворителе, таком как бензол, толуол или дихлорэтан. Полученную соль фосфония можно превращать в соединение, соответствующее формуле (XVI), обработкой соли фосфония основанием, таким как бутоксикалий или гидрид натрия, с образованием илида, конденсацией илида тиофенальдегидом, и наконец, восстановлением двойной связи конденсата. Одновременно проводят обработку соли фосфония тиофенальдегидом в растворителе, таком как THF, ацетонитрил, бензол или толуол, при пригодной температуре от температуры плавления до температуры кипения растворителя. Восстановление двойной связи продукта реакции Виттига проводят путем контактного восстановления, реакцией каталитической миграции водорода или восстановлением гидразином с использованием палладиевого катализатора или комплекса Вилкинсона.

Соединения, соответствующие общей формуле (I), указанной выше, охватывают, в случае, когда присутствуют их фармацевтически приемлемые соли, различные типы солей, и включают, например, аддитивные соли с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, угольная кислота или азотная кислота. Кроме того, соли карбоксильной группы соединений включают пригодную соль щелочного металла, представляющего собой натрий, калий, кальций и сходные с ними. Эти соли можно получать из каждого соединения в свободной форме, или обратимо превращать, известным способом. Кроме того, в случае, где соединения присутствуют в состоянии стерического изомера, такого как цис-транс-изомер, оптический изомер или координационный изомер, или гидрат соединения или его комплекс с металлом, настоящее изобретение относится к любым стерическим изомерам, гидратам и комплексным соединениям.

Соединение по настоящему изобретению можно комбинировать с пригодным фармацевтическим носителем или разбавителем с получением лекарственного средства. Также соединение можно изготовить в виде препаратов обычными способами, и соединения можно изготовить в виде составов перорально вводимого средства, такого как таблетка, капсула, тонкодисперсный порошок или жидкость, или парентерально вводимого средства для подкожного введения, внутримышечного введения, интраректального введения или интраназального введения. По назначению соединение по настоящему изобретению можно использовать в форме его фармацевтически приемлемой соли, и соединения можно использовать отдельно или в надлежащей комбинации, и, кроме того, смешивая средство с другим фармацевтически активным ингредиентом.

Перорально вводимый препарат можно использовать непосредственно или в надлежащей комбинации с пригодной добавкой, например, с общепринятым эксципиентом, таким как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал, вместе со связующим веществом, таким как кристаллическая целлюлоза, производное целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующее вещество, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, калий-карбоксиметилцеллюлоза, смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния, и другая добавка, такая как наполнитель, смачивающее вещество, буфер, консервант или отдушка, и сходными с ними с получением таблетки, порошка, гранулы или капсулы.

Кроме того, соединение можно получать в виде препаратов в лекарственной форме, отличной от указанной выше, которая является оптимальной для лечения, в зависимости от типа заболевания и пациентов, включая, например, средства для наружного применения, такие как инъекции, суппозитории, ингалируемые средства, аэрозоли, сиропы, инстилляции и мази, и т.п.

Желаемая доза соединения по настоящему изобретению может варьировать, в зависимости от субъекта введения, лекарственной формы, способа введения, временного периода введения, и т.п. Для достижения желаемого эффекта соединение по настоящему изобретению можно, главным образом, перорально вводить в количестве от 0,5 до 1000 мг, и предпочтительно от 1 до 500 мг, для взрослого за один раз или за несколько отдельных введений в сутки. В случае парентерального введения (например, инъекции), суточная доза предпочтительно составляет от одной трети до одной десятой уровня дозы для каждой из упомянутых выше доз.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение конкретно описано с помощью примеров, но они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Температуру плавления определяли, помещая образец в стеклянную капиллярную трубку и используя инструмент для измерения температуры плавления Yamato Scientific, модель MP-21 (уравновешивания термометра не проводили). MS-спектр измеряли с помощью POLARIS Q (Thermo Quest). ¹Н-NMR измеряли с помощью анализатора ядерного магнитного резонанса Bruker, Model ARX500, в котором химический сдвиг выражали в м.д., с использованием TMS, добавленного в качестве внутреннего стандарта (δ=0 м.д.). Колоночную хроматографию на силикагеле проводили с использованием силикагеля BW-127ZH для хроматографии (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.). Тонкослойную хроматографию проводили с использованием силикагеля F254 (Merck, No. 5715) и в этом случае детекцию проводили с использованием УФ-лампы и 5% реагента для проявления цвета на основе фосфомолибденовой кислоты-этанола.

Пример 1

Получение 4-(2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)-1-метилпиперидина [соединение 212]

К раствору 4-(9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)-1-метилпиперидина (5,76 г, 19,5 ммоль) в хлороформе (50 мл) по каплям добавляли бром (1,0 мл, 19,5 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол = 9:1) с получением 5,6 г (91%) указанного в заголовке соединения в форме белых кристаллов.

Т.пл. 141-142°C. MC (EI): m/z 375 [M⁺+2], 373 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,79 (м, 13H), 3,18-3,22 (м, 2H), 6,85 (c, 1H), 6,98-7,30 (м, 4H).

Пример 2

Получение гидрохлорида 4-(2-циано-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)-1-метилпиперидина [соединение 1]

К раствору соединения, полученного по примеру 1 (5,0 г, 14,7 ммоль), в DMF (25 мл) добавляли Zn(CN)₂ (0,94 г, 8,8 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,61 г, 0,74 ммоль) и DPPF (0,89 г, 1,8 ммоль) в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Нерастворимые вещества отфильтровывали, затем к фильтрату добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (50 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Растворители отгоняли при пониженном давлении, затем осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол = 9:1) и полученный маслянистый продукт обрабатывали смесью 4 моль/л хлористоводородной кислоты-диоксан с получением 1,9 г (40%) указанного в заголовке соединения в форме кристаллов.

Пример 3

Получение гидрохлорида 4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоновой кислоты [соединение 4]

К раствору соединения 1 (1,5 г, 4,2 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия в концентрации 2 моль/л (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником и нагревании. Этанол отгоняли при пониженном давлении и к полученному осадку добавляли 6 моль/л хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы собирали фильтрацией и промывали достаточным количеством воды. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при 50°C при пониженном давлении с получением 0,96 г (67%) указанного в заголовке соединения.

Пример 4

Получение этил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоксилата [соединение 3]

Этанол (10 мл) охлаждали до 0°C и к нему по каплям добавляли тионилхлорид (0,24 мл, 0,32 ммоль). К раствору добавляли соединение 4 (100 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 2 часов. Затем смеси после кипячения с обратным холодильником позволяли охладиться на воздухе, растворители отгоняли при пониженном давлении и осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 107 мг (100%) указанного в заголовке соединения в форме белых кристаллов.

Пример 5

Получение этил-[4-(1-этоксикарбонилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилата [соединение 61]

К раствору соединения 3 (22,0 г, 59,9 ммоль) в дихлорэтане (140 мл) добавляли этилхлоркарбонат (57 мл, 599 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником и нагревании. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением 26,3 г (100%) указанного в заголовке соединения.

Пример 6

Получение этил-[4-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилата [соединение 62]

К раствору соединения 61 (10,5 г, 24,7 ммоль) в уксусной кислоте (90 мл) добавляли раствор 33% хлористоводородная кислота-уксусная кислота (23 мл, 133,2 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 5 часов. Затем смеси позволяли охладиться на воздухе, и растворители отгоняли при пониженном давлении, и осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 8,8 г (82%) указанного в заголовке соединения.

Пример 7

Получение этил-{4-(1-[4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутил]пиперидин-4-илиден}-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]карбоксилата [соединение 109]

К раствору соединения 62 (3,0 г, 6,9 ммоль) в DMF (75 мл) добавляли триэтиламин (2,1 мл, 15,1 ммоль) и 1-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорбутан-1-он (1,98 г, 8,3 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 21 часа. Растворители отгоняли при пониженном давлении, затем к осадку добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении, а затем осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 0,9 г (23%) указанного в заголовке соединения.

Пример 8

Получение гидробромида 2-бром-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулена [соединение 2]

К раствору 4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулена (3,0 г, 10,2 ммоль) в хлороформе (30 мл) по каплям добавляли бром (0,52 мл, 10,2 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток и затем к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для обеспечения отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок затем очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол = 9:1) с получением 3,8 г (100%) указанного в заголовке соединения в форме белых кристаллов.

Пример 9

Получение этил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]акрилата [соединение 22]

К раствору соединения 2 (9,2 г, 24,5 ммоль) в DMF (160 мл) добавляли триэтиламин (35,5 мл, 255 ммоль), этилакрилат (26,8 мл, 246 ммоль), ацетат палладия (0,4 г, 1,8 ммоль) и три(о-толуил)фосфин (1,5 г, 5,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, продукт экстрагировали этилацетатом, а затем органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении, а затем полученный осадок очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол = 9:1) с получением 7,6 г (79%) указанного в заголовке соединения в форме белых кристаллов.

Пример 10

Получение 4-(6-бром-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)-1-метилпиперидина

К реагенту Гриньяра, полученному из 4-хлор-N-метилпиперидина (20 мл, 150 ммоль), металлического магния (3,6 г, 150 ммоль), дибромэтана (0,1 мл) и THF (200 мл), добавляли 6-бром-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-он (21,6 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для остановки реакции, а затем продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении, полученный осадок растворяли в дихлорметане (300 мл), к нему добавляли трифторуксусную кислоту (77 мл, 1,0 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворители отгоняли при пониженном давлении и к осадку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении, а затем полученный осадок очищали колоночной хроматографией (гексан-этилацетат = 3:2) с получением 16,2 г (81%) указанного в заголовке соединения.

MC (EI): m/z 378,0 [M⁺+1]. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,09-2,77 (м, 11H), 4,85 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,42 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,81-7,45 (м, 5H).

Пример 11

Получение гидрохлорида 2-[4-(1-метилпиперидин-4-илидена)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил]пропионовой кислоты [соединение 57]

Гексаметилдисилазан (5,0 мл, 31,2 ммоль) охлаждали на льду в атмосфере аргона и к нему по каплям добавляли раствор 1,6 моль/л бутиллития-гексана (19,5 мл, 31,2 ммоль). После перемешивания смеси в течение 30 минут к раствору по каплям добавляли трет-бутилпропионат (2,1 г, 16,1 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Кроме того, к нему добавляли Pd(dba)₂ (0,45 г, 0,8 ммоль) и хлорид N,N'-(2,6-диизопропилфенил)дигидроимидазолия (0,34 г, 0,8 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем к нему по каплям добавляли раствор 4-(6-бром-10H-9-окса-3- тиабензо[f]азулен-4-илиден)-1-метилпиперидина (3,0 г, 8,0 ммоль) в толуоле (25 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем к реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Растворители в органическом слое отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат). Очищенное соединение растворяли в диоксане (10 мл), к раствору добавляли раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты-диоксана (12,5 мл, 50 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осажденные кристаллы собирали фильтрацией с получением 1,5 г (69%) указанного в заголовке соединения.

Пример 12

Получение 2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-она

К раствору 9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-она (23,2 г, 108 ммоль) в хлороформе (300 мл) по каплям добавляли бром (8,5 мл, 165 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, продукт экстрагировали этилацетатом, затем органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 22,0 г (69%) указанного в заголовке соединения.

MC (EI): m/z 294 [M⁺+2], 292 [M⁺], ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,19 (c, 4H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,78-7,79 (м, 1H).

Пример 13

Получение 2,9,10-трибром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-она

К раствору соединения, полученного по примеру 12 (53,9 г, 184 ммоль), в дихлорэтане (500 мл) добавляли NBS (65,4 г, 367 ммоль) и бензоилпероксид (0,1 г, 0,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 4 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться на воздухе и к ней добавляли насыщенный раствор карбоната калия для обеспечения отделения органического слоя. Далее органический слой промывали насыщенным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 76,8 г (93%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,96 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,22 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,67-7,74 (м, 4H), 8,03-8,05 (м, 1H).

Пример 14

Получение 2-бром-10-метокси-1-тиабензо[f]азулен-4-она

Раствор соединения, полученного по примеру 13 (90,2 г, 200 ммоль), в метаноле (1100 мл) кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение ночи. Затем смеси позволяли охладиться на воздухе, а затем к ней добавляли DBU (63,4 г, 417 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение следующей ночи. Реакционной смеси позволяли охладиться на воздухе, осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения в количестве 55,7 г, 173 ммоль (2 стадии, 87%).

МС (EI): m/z 322 [M⁺+2], 320 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,02 (с, 3Н), 6,98 (с, 1Н), 7,61-7,62 (м, 1Н), 7,77-7,80 (м, 1Н), 7,90-7,96 (м, 2Н), 8,46-8,47 (м, 1Н).

Пример 15

Получение 2-бром-10-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-4Н-1-тиазобензо[f]азулен-4-ола

Соединение, полученное по примеру 14 (4,27 г, 13,3 ммоль), добавляли к реагенту Гриньяра, полученному из 4-хлор-N-метилпиперидина (2,7 мл, 20 ммоль), металлического магния (0,49 г, 21 ммоль), дибромэтана (0,2 мл) и THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и к раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для остановки реакции, затем полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 2,8 г (50%) указанного в заголовке соединения.

МС (EI): m/z 422 [M⁺+3], 420 [M⁺+1], ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,41-0,43 (м, 1Н), 0,77-0,87 (м, 2Н), 1,18-1,52 (м, 3Н), 1,83-1,92 (м, 1Н), 1,99 (с, 3Н), 2,50-2,55 (м, 1Н), 2,64-2,66 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,31-7,34 (м, 1Н), 7,38-7,39 (м, 1Н), 7,72-7,73 (м, 1Н).

Пример 16

Получение этил-[4-гидрокси-10-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]ацетата

Гексаметилдисилазан (16,8 г, 104 ммоль) охлаждали на льду в атмосфере аргона и к нему по каплям добавляли раствор 1,6 моль/л бутиллития-гексана (65 мл, 104 ммоль). После перемешивания смеси в течение 30 минут к раствору по каплям добавляли этилацетат (5 мл, 51 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли Pd(dba)₂ (1,5 г, 2,6 ммоль) и хлорид N,N'-(2,6-диизопропилфенил)дигидроимидазолия (1,1 г, 2,6 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 минут и затем к ней по каплям добавляли раствор соединения, полученного по примеру 15 (5,0 г, 12 ммоль) в толуоле (100 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Растворители в органическом слое отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 3,1 г (60%) указанного в заголовке соединения.

МС (EI): m/z 428 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,41-0,78 (м, 2H), 1,18 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,30-1,83 (м, 5H), 1,99 (c, 3H), 2,50-2,63 (м, 2H), 3,84-3,92 (м, 5H), 4,08 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,68 (c, 1H), 6,33 (c, 1H), 7,10 (c, 1H), 7,20-7,74 (м, 4H).

Пример 17

Получение [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-10-оксо-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [соединение 87]

К раствору соединения, полученного по примеру 16 (2,0 г, 4,7 ммоль), в этаноле (24 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (8 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение ночи. Растворители отгоняли, затем к осадку добавляли воду (20 мл) и гидроксид натрия (0,8 г, 20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор доводили до pH 6,5 хлористоводородной кислотой, осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 0,68 г (39%) указанного в заголовке соединения.

Пример 18

Получение этил-(4-гидроксифенилсульфанил)ацетата

К раствору 4-меркаптофенола (23,1 г, 183 ммоль) в DMF (450 мл) добавляли этилбромацетат (21,5 мл, 194 ммоль) и карбонат калия (50,7 г, 367 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители отгоняли при пониженном давлении, к осадку добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1) с получением 30,3 г (78%) указанного в заголовке соединения.

МС (EI): m/z 212 [M⁺], ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,60 (c, 2H), 4,03 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,72-6,74 (м, 2H), 7,25-7,27 (м, 2H), 9,64 (c, 1H).

Пример 19

Получение метил 3-(4-этоксикарбонилметилсульфанилфеноксиметил)тиофен-2-карбоксилата

К раствору соединения, полученного по примеру 18 (28,1 г, 132 ммоль), в DMF (300 мл) добавляли метил-3-бромметилтиофен-2-карбоксилат (28,2 мл, 120 ммоль) и карбонат калия (36,6 г, 264 ммоль), смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворители отгоняли при пониженном давлении, к осадку добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1) с получением 35,1 г (80%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,70 (c, 2H), 3,83 (c, 3H), 4,04 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,41 (c, 2H), 6,96-7,38 (м, 5H), 7,89-7,90 (м, 1H).

Пример 20

Получение 3-(4-карбоксиметилсульфанилфеноксиметил)тиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного по примеру 19 (35,1 г, 96 ммоль), в метаноле (250 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (19,2 г, 480 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 2 часов. Смеси позволяли охладиться на воздухе, растворители отгоняли при пониженном давлении и к осадку добавляли воду. Раствор нейтрализовывали хлористоводородной кислотой, осажденные кристаллы разделяли фильтрацией и сушили с получением 30,0 г (97%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,64 (c, 2H), 5,41 (c, 2H), 6,94-7,36 (м, 5H), 7,79-7,80 (м, 1H), 13,04 (ушир.с, 2H).

Пример 21

Получение (4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанилуксусной кислоты

К раствору соединения, полученного по примеру 20 (29,0 г, 89 ммоль), в дихлорэтане (300 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (28,0 мл, 201 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. Растворители отгоняли при пониженном давлении и к осадку добавляли воду. Осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 26,7 г (98%) указанного в заголовке соединения.

МС (EI): m/z 307 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81 (c, 2H), 5,31 (c, 2H), 7,20-8,10 (м, 5H), 12,78 (ушир.с, 1H).

Пример 22

Получение метил-(4-оксо-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанилацетата

К раствору соединения, полученного по примеру 21 (26,1 г, 85 ммоль), добавляли метилиодид (6,5 мл, 104 ммоль) и гидрокарбонат калия (17,0 г, 170 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители отгоняли при пониженном давлении, к осадку добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1) с получением 24,0 г (88%) указанного в заголовке соединения.

МС (EI): m/z 320 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,64 (c, 3H), 3,91 (c, 2H), 5,31 (c, 2H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,97-8,10 (м, 2H).

Пример 23

Получение метил-[4-гидрокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]ацетата

Реагент Гриньяра, полученный из магния (2,8 г, 116 ммоль), 4-хлор-1-метилпиперидина (15,5 мл, 116 ммоль) и THF (180 мл), охлаждали на льду и к нему по каплям добавляли раствор соединения, полученного по примеру 22 (18,5 г, 58 ммоль), в THF (120 мл). Затем смеси позволяли реагировать в течение 30 минут, к ней добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:2) с получением 4,4 г (18%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,78-0,80 (м, 1H), 1,34-1,64 (м, 5H), 2,05 (c, 3H), 2,26-2,29 (м, 1H), 2,63-2,75 (м, 2H), 3,61 (c, 3H), 3,80-3,87 (м, 2H), 4,74 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,38 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,06 (c, 1H), 6,70-6,71 (м, 1H), 7,09-7,48 (м, 4H).

Пример 24

Получение метил-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]ацетата

К раствору соединения, полученного по примеру 23 (5,7 г, 14 ммоль), в дихлорметане добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители отгоняли и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2) с получением свободного соединения. Затем к нему добавляли смесь 4 моль/л хлористоводородной кислоты-диоксана (8,0 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворители отгоняли при пониженном давлении и к осадку добавляли простой эфир для обеспечения кристаллизации. Осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 4,1 г (69%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 210-212°C. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,60 (м, 11H), 3,60 (c, 3H), 3,81-3,93 (м, 2H), 4,87 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,45 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,85-7,53 (м, 5H), 10,67 (ушир.с, 1H).

Пример 25

Получение [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]уксусной кислоты [соединение 172]

К раствору соединения, полученного по примеру 24 (2,9 г, 6,7 ммоль), в этаноле (40 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,4 г, 680 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 2 часов. Смеси позволяли охладиться на воздухе, а затем растворители отгоняли при пониженном давлении, к осадку добавляли воду и смесь нейтрализовывали хлористоводородной кислотой. Осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 1,3 г (50%) указанного в заголовке соединения.

Пример 26

Получение гидрохлорида 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил-4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9,10-дигидро-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-карбоксилата [соединение 176]

К раствору соединения 4 (3,0 г, 8,84 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли триэтиламин (6,2 мл, 44,2 ммоль), иодид калия (4,4 г, 26,5 ммоль) и 1-хлорэтилциклогексилкарбонат (2,2 г, 10,6 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Растворители отгоняли при пониженном давлении, к осадку добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1). Полученные свободные аминокислоты растворяли в диоксане (20 мл), к ним добавляли смесь 4 моль/л хлористоводородной кислоты-диоксана и смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворители отгоняли при пониженном давлении и добавляли простой эфир для обеспечения кристаллизации гидрохлорида. Кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 1,8 г (2 стадии, 37%) указанного в заголовке соединения.

Пример 27

Получение 4-(2-бром-10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)-1-метилпиперидина

К раствору 1-метил-4-(10H-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пиперидина (19,3 г, 65,0 ммоль) в хлороформе (300 мл) по каплям добавляли бром (5 мл, 98 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для обеспечения отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = 9:1). Из петролейного эфира получали кристаллы с получением 11,2 г (46%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 101-103°C. ¹H-ЯМР (CDCl₃) 2,10-2,71 (м, 11H), 4,76 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,36 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,93 (c, 1H), 7,08-7,12 (м, 3H), 7,26-7,29 (м, 1H).

Пример 28

Получение трет-бутил-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]ацетата

Гексаметилдисилазан (11,97 г, 74,2 ммоль) охлаждали на льду в атмосфере аргона и к нему по каплям добавляли раствор 1,6 моль/л н-бутиллития-гексана (46,6 мл, 74,6 ммоль). К раствору по каплям добавляли трет-бутилацетат (4,9 мл, 36,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К ней добавляли Pd(dba)₂ (1,05 г, 1,8 ммоль), хлорид N,N'-(2,6-диизопропилфенил)дигидроимидазолия (0,80 г, 1,9 ммоль) и соединение, полученное по примеру 27 (7,0 г, 18,6 ммоль), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, продукт экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат = 9:1) с получением 3,30 г (43%) указанного в заголовке соединения в форме маслянистого продукта.

МС (EI): m/z 412 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (c, 9H), 2,11-2,28 (м, 6H), 2,39-2,57 (м, 3H), 2,68-2,74 (м, 2H), 3,70 (c, 2H), 4,76 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,36 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,58 (c, 1H), 7,05-7,10 (м, 3H), 7,25 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H).

Пример 29

Получение гидрохлорида [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусной кислоты [соединение 58]

К раствору соединения, полученного по примеру 28 (2,21 г, 5,4 ммоль), в диоксане (30 мл) добавляли раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты-диоксана (10 мл, эквивалентно 40 ммоль хлористоводородной кислоты) и смесь перемешивали при 40°C в течение 8 часов. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осажденные кристаллы собирали фильтрацией с получением 1,70 г (81%) указанного в заголовке соединения в форме кристаллов, содержащих 0,5 эквивалента диоксана.

Пример 30

Получение метил-{4-[1-(4-оксопентил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}ацетата

К раствору метил-(4-пиперидин-4-илиден-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)ацетата (2,50 г, 7,0 ммоль) в DMF (50 мл), безводного карбоната калия (2,15 г, 15,6 ммоль) и иодида калия (1,41 г, 8,5 ммоль) добавляли 5-хлор-2-пентанон (2,4 мл, 20,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Растворители отгоняли при пониженном давлении, к осадку добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворители отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = 19:1) с получением 2,40 г (78%) указанного в заголовке соединения в форме маслянистого продукта.

МС (EI): m/z 439 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63 (тт, J=7,1, 7,1 Гц, 2H), 2,09 (c, 3H), 2,17-2,33 (м, 5H), 2,36-2,47 (м, 3H), 2,49-2,61 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 2H), 3,59 (c, 3H), 3,61 и 3,65 (ABq, J=15,7 Гц, 2H), 4,82 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=5,2 Гц, 1H).

Пример 31

Получение {4-[1-(4-оксопентил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил)уксусной кислоты [соединение 170]

К раствору соединения, полученного по примеру 30 (2,40 г, 5,5 ммоль), в этаноле (20 мл) добавляли водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (5 мл, эквивалентно 10 ммоль гидроксида натрия) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители отгоняли, затем к осадку добавляли воду и водный раствор доводили до pH 7 разбавленной хлористоводородной кислотой. Осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 1,30 г (56%) указанного в заголовке соединения.

Пример 32

Получение гидрохлорида 2-метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]пропионовой кислоты [соединение 190]

К раствору гидрохлорида метил-2-метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]пропионата [соединение 189] (0,88 г, 1,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли водный раствор (10 мл) гидроксида натрия (0,82 г, 20,6 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 6 часов. Растворители отгоняли при пониженном давлении, затем осадок растворяли в воде, раствор нейтрализовывали разбавленной хлористоводородной кислотой, осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 0,67 г (72%) указанного в заголовке соединения в форме кристаллов.

Пример 33

Получение этил-4-(2-бром-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору соединения, полученного по примеру 1 (21,0 г, 56 ммоль), в толуоле (200 мл) добавляли этилхлоркарбонат (32 мл, 336 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 6 часов. Смеси позволяли охладиться на воздухе и реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия для обеспечения отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=19:1) с получением 15,0 г (62%) указанного в заголовке соединения в форме маслянистого продукта.

МС (EI): m/z 433 [M⁺+2], 431 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,10-2,23 (м, 2H), 2,38-2,48 (м, 2H), 2,68-2,83 (м, 2H), 2,92-3,26 (м, 4H), 3,52-3,78 (м, 2H), 4,04 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,90 (c, 1H), 7,02-7,13 (м, 1H), 7,16-7,36 (м, 3H).

Пример 34

Получение этил-4-[2-(2-этоксикарбонилвинил)-9,10-дигидро-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору соединения, полученного по примеру 33 (8,80 г, 17,0 ммоль), в DMF (50 мл) добавляли этилакрилат (18,5 мл, 170 ммоль), триэтиламин (24 мл, 170 ммоль), ацетат палладия (0,3 г, 1,3 ммоль) и три(o-толуил)фосфин (2,0 г, 6,6 ммоль) в токе газообразного аргона и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Смеси позволяли охладиться на воздухе, затем в реакционную смесь добавляли воду, продукт экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией (гексан-этилацетат = 9:1) с получением 6,1 г (79%) указанного в заголовке соединения в форме маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,11-2,16 (м, 1H), 2,20-2,28 (м, 1H), 2,38-2,48 (м, 2H), 2,78-2,86 (м, 2H), 2,96-3,14 (м, 1H), 3,20-3,32 (м, 3H), 3,55-3,61 (м, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 4,04 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,15 (м, 2H), 6,06 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,27 (c, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=15,7 Гц, 1H).

Пример 35

Получение трет-бутил-4-[2-(2-этоксикарбонилэтил)-1-тиабензо[f]азулен-4-илиден]пиперидин-1-карбоксилата

К раствору соединения, полученного по примеру 34 (6,10 г, 13,5 ммоль), в уксусной кислоте (50 мл) добавляли 30% раствор гидробромид-уксусная кислота (3,8 мл, эквивалентно 67,5 ммоль гидробромида) и смесь перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться на воздухе до комнатной температуры, осадок, полученный при отгонке растворителей при пониженном давлении, растворяли в этаноле (50 мл), к раствору добавляли 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия (14 мл, эквивалентно 28 ммоль гидроксида натрия) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители отгоняли, затем к осадку добавляли воду, водный раствор доводили до pH 7 разбавленной хлористоводородной кислотой и продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, растворители отгоняли при пониженном давлении, затем к раствору осадка в дихлорметане (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,0 г, 13,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли воду, органическому слою позволяли отделиться и сушили безводным сульфатом натрия, а затем растворители отгоняли при пониженном давлении. К раствору осадка в DMF (50 мл) добавляли гидрокарбонат калия (4,0 г, 40,5 ммоль) и этилиодид (1,1 мл, 13,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, продукт экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворители отгоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат = 19:1) с получением 2,9 г (45%) указанного в заголовке соединения в форме маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,45 (c, 9H), 2,08-2,14 (м, 1H), 2,20-28 (м, 1H), 2,30-2,36 (м, 2H), 2,65 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,84-3,01 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,56-3,70 (м, 2H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 6,59 (c, 1H), 6,76 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H).

Пример 36

Получение этил-3-(4-пиперидин-4-илиден-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)пропионата

К раствору соединения, полученного по примеру 35 (2,9 г, 6,0 ммоль), в диоксане (30 мл) добавляли смесь хлористоводородная кислота-диоксан (7,5 мл, эквивалентно 30 ммоль хлористоводородной кислоты) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворители отгоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол = 19:1) с получением 2,0 г (88%) указанного в заголовке соединения в форме маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,82-1,89 (м, 1H), 2,03-2,10 (м, 1H), 2,11-2,18 (м, 1H), 2,26-2,32 (м, 1H), 2,44-2,58 (м, 1H) 2,60-2,68 (м, 2H), 2,70-2,82 (м, 1H), 3,02 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,65-3,74 (м, 1H), 4,04 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,67 (c, 1H), 6,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H).

Пример 37

Получение 3-(4-пиперидин-4-илиден-4H-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)пропионовой кислоты [соединение 209]

К раствору соединения, полученного по примеру 36 (2,0 г, 5,3 ммоль), в этаноле (30 мл) добавляли 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия (10 мл, эквивалентно 20 ммоль гидроксида натрия) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители отгоняли, затем к осадку добавляли воду и смесь доводили до pH 7 разбавленной хлористоводородной кислотой. Осажденные кристаллы отделяли фильтрацией и сушили с получением 1,1 г (59%) указанного в заголовке соединения.

Соединения по настоящему изобретению, отличные от соединений, упомянутых выше, получали таким же образом в соответствии с общими способами получения, указанными выше, и способами, описанными в разделе Примеры, с использованием соответствующего исходного материала вместо исходного материала в примерах. Данные о свойствах соединений по настоящему изобретению, полученных таким образом, представлены в таблицах 1-17.

Таблица 1 № соединения Свойства Соединение 1 т.пл. 138°C (разл.). МС (EI): m/z 321 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,92-2,85 (м, 13H), 3,18-3,21 (м, 1H), 3,35-3,37 (м, 1H), 7,02-7,58 (м, 5H). Соединение 2 т.пл. 164-168°C. МС (EI): m/z 375 [M⁺+2]. 373 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,99-3,17 (м, 15H), 6,85 (с, 1H), 7,00-7,31 (м, 4H). Соединение 3 т.пл. 135-137°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,27 (м, 3H), 1,91-2,85 (м, 13H), 3,23-3,38 (м, 2H), 4,20-4,28 (м, 2H), 7,03-7,41 (м, 5H). Соединение 4 т.пл. 212°C (разл.). МС (EI): m/z 340 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,21-2,85 (м, 12H), 3,17-3,39 (м, 3H), 7,03-7,31 (м, 5H). Соединение 5 т.пл. 243°C (разл.). МС (EI): m/z 339 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,61-3,40 (м, 15H), 7,09-7,40 (м, 5H), 10,42-10,98 (ушир., 1H), 12,78-13,08 (ушир., 1H). Соединение 6 т.пл. 229°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,99-3,19 (м, 15H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,01 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,01-7,31 (м, 5H), 7,63 (д, J=16,1 Гц, 1H). Соединение 7 т.пл. 252°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,38-2,85 (м, 13H), 3,20-3,45 (м, 2H), 6,01 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,04-7,34 (м, 5H), 7,65 (д, J=15,7 Гц, 1H), 11,00 (ушир.с, 1H), 12,33 (ушир.с, 1H). Соединение 8 т.пл. 153°C (разл.). МС (EI): m/z 373 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,89-2,55 (м, 11H), 6,87 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,12-7,13 (м, 1H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,41-7,44 (м, 2H). Соединение 9 т.пл. 190-193°С. МС (EI): m/z 320 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,00-2,89 (м, 13H), 3,16-3,19 (м, 2H), 7,04-7,33 (м, 4H), 7,61 (с, 1H). Соединение 10 т.пл. 230°C (разл.). МС (EI): m/z 410 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (с, 9H), 2,01-3,17 (м, 15H), 6,10 (с, 1H), 6,96-7,26 (м, 4H), 10,20-10,23 (м, 1H). Соединение 11 т.пл. 223°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,00-3,17 (м, 18H), 6,21 (с, 1H), 6,97-7,27 (м, 4H), 10,94 (с, 1H). Соединение 12 т.пл. 239°C (разл.). МС (EI): m/z 324 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33-3,61 (м, 15H), 4,01-4,21 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,05-7,33 (м, 4H), 8,29-8,34 (м, 3H), 11,01-11,12 (м, 1H). Соединение 13 т.пл. 185°C (разл.). МС (EI): m/z 366 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,04-3,28 (м, 18H), 4,40-4,53 (м, 2H), 5,74 (ушир.с, 1H), 6,60 (с, 1H), 7,01-7,26 (м, 4H). Соединение 14 т.пл. 156°C (разл.). МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-3,18 (м, 15H), 5,94-6,00 (м, 3H), 6,95-7,26 (м, 4H), 9,30 (ушир.с, 1H).

Таблица 2 № соединения Свойства Соединение 15 т.пл. 225°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,08-3,37 (м, 15H), 6,00 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,95-7,31 (м, 5H), 7,58 (д, J=16,1 Гц, 1H), 11,85-12,47 (ушир., 1H). Соединение 16 т.пл. 215°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43 (с, 9H), 1,95-3,20 (м, 15H), 6,20 (c, 1H), 6,97-7,27 (м, 4H), 10,13 (ушир.с, 1H). Соединение 17 т.пл. 225°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-2,80 (м, 16H), 3,12-3,21 (м, 2H), 6,29 (c, 1H), 6,98-7,28 (м, 4H), 10,89 (c, 1H). Соединение 18 т.пл. 115°C (разл.). МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93-3,21 (м, 15H), 5,96 (ушир.с, 2H), 6,06 (c, 1H), 6,96-7,27 (м, 4H), 9,45 (ушир.с, 1H). Соединение 19 т.пл. 230°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27-3,38 (м, 15H), 4,09-4,10 (м, 2H), 6,97-7,33 (м, 5H), 8,40-8,51 (м, 3H), 10,92-11,12 (м, 1H). Соединение 20 т.пл. 118°C (разл.) ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,79-2,80 (м, 16H), 3,18-3,22 (м, 2H), 4,22-4,30 (м, 2H), 6,60 (c, 1H), 6,97-7,28 (м, 4H), 8,32-8,33 (м, 1H). Соединение 21 т.пл. 134-136°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,01-2,79 (м, 13H), 3,15-3,18 (м, 2H), 4,23 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,02-7,32 (м, 4H), 7,44 (c, 1H). Соединение 22 т.пл. 93-96°С. МС (EI): m/z 393 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,99-3,19 (м, 15H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,09 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,01-7,31 (м, 5H), 7,63 (д, J=16,1 Гц, 1H). Соединение 23 т.пл. 138°C (разл.). МС (EI): m/z 380 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,00-2,75 (м, 13H), 3,04-3,18 (м, 2H), 3,75 (c, 2H), 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,56 (с, 1H), 6,98-7,29 (м, 4H). Соединение 24 т.пл. 174°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,08-2,79 (м, 13H), 3,04-3,17 (м, 2H), 3,62 (c, 2H), 6,52 (с, 1H), 6,98-7,29 (м, 4H). Соединение 25 т.пл. 154-156°С. МС (EI): m/z 323 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,06-2,73 (м, 11H), 4,99 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,49 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,94-7,70 (м, 5H). Соединение 26 т.пл. 208°C (разл.). МС (EI): m/z 342 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-2,37 (м, 11H), 4,36 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,97 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,14-6,16 (м, 1H), 6,66-6,69 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 2H). Соединение 27 т.пл. 111°С (разл.). МС (EI): m/z 382 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-2,83 (м, 13H), 3,19-3,48 (м, 6H), 4,69-4,71 (м, 1H), 6,98-6,99 (м, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,29-7,30 (м, 1H), 7,47 (c, 1H), 8,36-8,39 (м, 1H). Соединение 28 т.пл. 120°C (разл.). МС (EI): m/z 426 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-3,58 (м, 23H), 4,79-4,92 (ушир., 2H), 7,02-7,03 (м, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,24 (c, 1H), 7,29-7,31 (м, 1H).

Таблица 3 № соединения Свойства Соединение 29 т.пл. 111°С (разл.). МС (EI): m/z 426 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,82-2,85 (м, 18H), 3,25-3,44 (м, 4H), 4,20-4,26 (м, 2H), 4,44-4,46 (м, 1H), 7,03-7,04 (м, 1H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,30-7,31 (м, 1H), 7,43 (с, 1H). Соединение 30 т.пл. 106°C (разл.). МС (EI): m/z 396 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62-1,64 (м, 2H), 1,96-2,83 (м, 13H), 3,19-3,45 (м, 6H), 4,43-4,45 (м, 1H), 6,99-7,00 (м, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,29-7,30 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 8,33-8,35 (м, 1H). Соединение 31 т.пл. 220°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-2,83 (м, 13H), 3,22-3,29 (м, 2H), 6,99-7,00 (м, 1H), 7,16-7,31 (м, 4H), 7,45 (с, 1H), 7,87 (ушир.с, 1H). Соединение 32 т.пл. 244°C (разл.). МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94-2,84 (м, 13H), 3,19-3,42 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 6,98-6,99 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,27-7,29 (м, 1H). Соединение 33 т.пл. 195°C (разл.) МС (EI): m/z 450 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33-1,37 (м, 2H), 1,46-1,47 (м, 4H), 1,96-2,83 (м, 17H), 3,19-3,44 (м, 4H), 6,89-7,00 (м, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,29-7,30 (м, 1H), 7,43 (с, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H). Соединение 34 т.пл. 176°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,08-2,71 (м, 11H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,90 (д, J=12,1 Гц, 1H), 5,45 (д, J=12,1 Гц, 1H), 6,52 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,86-7,63 (м, 6H). Соединение 35 т.пл. 193°C (разл.). МС (EI): m/z 368 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28-2,71 (м, 11H), 4,25 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,85 (д, J=12,1 Гц, 1H), 6,05 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,47-6,99 (м, 6H). Соединение 36 т.пл. 179°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,12-2,74 (м, 11H), 4,15 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,80 (д, J=12,1 Гц, 1H), 5,40 (д, J=12,1 Гц, 1H), 6,16 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,09-7,29 (м, 5H), 7,66 (д, J=16,1 Гц, 1H). Соединение 37 т.пл. 229°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,12-2,74 (м, 11H), 4,80 (д, J=12,1 Гц, 1H), 5,40 (д, J=12,1 Гц, 1H), 6,07 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,09-7,29 (м, 5H), 7,60 (д, J=16,1 Гц, 1H), 12,14 (ушир., 1H). Соединение 38 т.пл. 113°C (разл.). МС (EI): m/z 396 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94-2,83 (м, 15H), 3,23-3,40 (м, 7H), 6,89-7,00 (м, 1H), 7,23-7,30 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 8,45-8,46 (м, 1H). Соединение 39 т.пл. 140°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-3,71 (м, 19H), 7,01-7,11 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,33-7,34 (м, 1H), 7,66-7,77 (м, 1H), 8,07-8,21 (м, 3H), 8,84-9,15 (м, 1H), 11,12 (ушир.с, 1H).

Таблица 4 № соединения Свойства Соединение 40 т.пл. 194°C (разл.). МС (EI): m/z 368 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,03-2,85 (м, 13H), 3,20-3,44 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 6,99-7,01 (м, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 2H), 11,63 (ушир.с, 1H). Соединение 41 т.пл. 136°C (разл.). МС (EI): m/z 395 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,00-2,84 (м, 13H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,75 (дкв, J=16,4, 6,0 Гц, 2H), 7,00-7,01 (м, 2H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 8,60-8,63 (м, 1H). Соединение 42 т.пл. 167°C (разл.). МС (EI): m/z 410 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,05-2,86 (м, 13H), 3,22-3,34 (м, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,90-4,01 (м, 2H), 7,00-7,02 (м, 1H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,29-7,30 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 8,86-8,88 (м, 1H). Соединение 43 т.пл. 138°C (разл.). МС (EI): m/z 408 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,89-2,84 (м, 13H), 3,24-3,64 (м, 10H), 7,01-7,04 (м, 2H), 7,14-7,31 (м, 3H). Соединение 44 т.пл. 246°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,28 (м, 3H), 2,42-3,63 (м, 11H), 4,24-4,28 (м, 2H), 4,88-4,91 (м, 1H), 5,45-5,48 (м, 1H), 7,12-7,57 (м, 5H), 10,99 (ушир.с, 1H). Соединение 45 т.пл. 209°-212°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-2,78 (м, 11H), 4,84 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,5 Гц, 1H), 7,07-7,29 (м, 4H), 7,34 (с, 1H). Соединение 46 т.пл. 180°-184°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,08-2,57 (м, 11H), 6,38 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,02-7,43 (м, 6H), 7,57 (д, J=15,9 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 12,19 (ушир., 1H). Соединение 47 т.пл. 139°-141°С. МС (EI): m/z 407 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,06-2,70 (м, 11H), 3,73 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,16-4,23 (м, 3H), 6,51 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,17-7,27 (м, 3H), 7,37-7,39 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,79 (д, J=15,9 Гц, 1H). Соединение 48 т.пл. 207°C (разл.). МС (EI): m/z 379 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,12-2,75 (м, 11H), 3,72 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,23 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,8 Гц, 1H), 7,18-7,39 (м, 4H), 7,57 (с, 1H), 7,70 (д, J=15,8 Гц, 1H). Соединение 49 т.пл. 138°C (разл.). МС (EI): m/z 368 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,02-2,80 (м, 13H), 3,19-3,23 (м, 2H), 4,19 (д, J=5,9 Гц, 2H), 5,49 (с, 2H), 6,36 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,97-6,99 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,27-7,28 (м, 1H). Соединение 50 т.пл. 138-139°С. МС (EI): m/z 381 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,00-2,71 (м, 11H), 3,77 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,24-4,36 (м, 3H), 7,21-7,40 (м, 4H), 7,89 (с, 1H). Соединение 51 т.пл. 280-283°С. МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,07 (м, 11H), 3,70 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,30 (д, J=13,7 Гц, 1H), 7,21-7,40 (м, 5H).

Таблица 5 № соединения Свойства Соединение 52 т.пл. 111-113°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,02-3,43 (м, 19H), 4,69 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,29 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,01-7,31 (м, 4H), 7,34 (д, J=15,5 Гц, 1H), 8,07 (т, J=5,7 Гц, 1H). Соединение 53 т.пл. 114°C (разл.). МС(EI): m/z 385 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,13-2,72 (м, 11H), 3,23-3,45 (м, 4H), 4,70-4,74 (м, 1H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,42 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,07-7,29 (м, 4H), 7,44 (с, 1H), 8,39 (т, J=5,7 Гц, 1H). Соединение 54 т.пл. 264°C (разл.). МС (EI): m/z 355 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,63 (м, 11H), 4,86 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,44 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,83-7,51 (м, 5H), 10,83-10,91 (ушир., 1H), 12,32 (с, 1H). Соединение 55 т.пл. 105°C (разл.). МС (EI): m/z 384 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,10-2,72 (м, 11H), 3,26-3,50 (м, 4H), 4,68 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,90 (д, J=14,9 Гц, 1H), 5,46 (д, J=14,9 Гц, 1H), 6,86-7,76 (м, 5H), 8,34 (т, J=5,5 Гц, 1H). Соединение 56 т.пл. 206°C (разл.). МС (EI): m/z 367 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04-1,07 (м, 3H), 2,48-3,43 (м, 15H), 3,85-3,87 (м, 1H), 6,66-6,67 (м, 1H), 7,02-7,32 (м, 4H), 10,78 (ушир., 1H), 12,55 (ушир.с, 1H). Соединение 57 т.пл. 179°C (разл.). МС (EI): m/z 370 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,36 (м, 3H), 2,36-3,67 (м, 12H), 4,84-4,88 (м, 1H), 5,40-5,45 (м, 1H), 6,84-7,51 (м, 5H), 10,63-10,76 (м, 1H), 12,31 (ушир.с, 1H). Соединение 58 т.пл. 149°C (разл.). МС (EI): m/z 356 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,87 (м, 13H), 4,78-4,81 (м, 1H), 5,37-5,40 (м, 1H), 6,65-7,31 (м, 5H), 10,69 (ушир.с, 1H), 12,60 (ушир.с, 1H). Соединение 59 т.пл. 244°C (разл.). МС (EI): m/z 352 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18-3,10 (м, 13H), 6,96-7,66 (м, 7H), 10,70 (ушир., 1H), 12,44 (ушир.с, 1H). Соединение 60 т.пл. 212°C (разл.). МС (EI): m/z 367 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36 (т, J=6,4 Гц, 3H), 2,50-3,45 (м, 15H), 3,82-3,85 (м, 1H), 6,61 (с, 1H), 7,03-7,32 (м, 4H), 10,74-11,01 (ушир., 1H), 12,56 (ушир.с, 1H). Соединение 61 МС (EI): m/z 425 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (т, J=6,7 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,17-2,23 (м, 2H), 2,42-2,45 (м, 1H), 2,82-3,36 (м, 7H), 3,61-3,63 (м, 1H), 3,74-3,77 (м, 1H), 4,04 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,24 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 7,04-7,05 (м, 1H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,31-7,32 (м, 1H), 7,45 (с, 1H). Соединение 62 т.пл. 155°-159°С. МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,09-2,92 (м, 11H), 3,26-3,37 (м, 2H), 4,26 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,40 (с, 1H).

Таблица 6 № соединения Свойства Соединение 63 МС (EI): m/z 396 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-3,39 (м, 19H), 3,49 (с, 2H), 4,66 (т, J=5,3 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,97-6,99 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,27-7,28 (м, 1H), 8,02-8,04 (м, 1H). Соединение 64 т.пл. 86°C (разл.). МС (EI): m/z 413 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,28 (м, 3H), 2,18-3,58 (м, 16H), 4,61-4,64 (м, 1H), 4,81 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,78-7,42 (м, 5H), 7,88-7,97 (м, 1H). Соединение 65 т.пл. 251°C (разл.). МС (EI): m/z 381 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,46 (м, 6H), 1,99-3,23 (м, 15H), 6,58 (с, 1H), 6,99-7,29 (м, 4H). Соединение 66 т.пл. 122°C (разл.). МС (EI): m/z 411 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,16-2,71 (м, 11H), 3,22-3,24 (м, 2H), 3,43-3,47 (м, 2H), 4,74 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,89 (д, J=15,0 Гц, 1H), 5,44 (д, J=15,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=15,8 Гц, 1H), 6,85-7,09 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,35 (д, J=15,8 Гц, 1H), 7,42-7,45 (м, 2H), 8,03 (т, J=5,5 Гц, 1H). Соединение 67 т.пл. 198-200°С. МС (EI): m/z 382 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,01-3,45 (м, 19H), 4,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,01-7,03 (м, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,30-7,31 (м, 1H), 7,38 (с, 1H), 8,30-8,32 (м, 1H). Соединение 68 т.пл. 247-250°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 2,20-2,73 (м, 11H), 4,84 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,80-7,43 (м, 5H). Соединение 69 т.пл. 151°C (разл.). МС (EI): m/z 396 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,45-3,70 (м, 22H), 4,43-4,48 (ушир., 1H), 7,05-7,33 (м, 5H), 10,75-11,04 (ушир., 1H). Соединение 70 т.пл. 186-188°С. МС (EI): m/z 396 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,03 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,96-3,74 (м, 18H), 4,71 (д, J=4,7 Гц, 1H), 6,98-7,49 (м, 5H), 8,35-8,36 (м, 1H). Соединение 71 т.пл. 226-229°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07-1,11 (м, 3H), 1,91-3,42 (м, 17H), 3,89-3,93 (м, 1H), 4,70 (дт, J=21,9, 5,8 Гц, 1H), 6,97-7,52 (м, 5H), 8,02 (д, J=7,9 Гц, 1H). Соединение 72 т.пл. 115°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-3,60 (м, 20H), 4,51-4,56 (м, 1H), 4,74-4,78 (м, 1H), 6,99-7,50 (м, 5H), 8,24-8,37 (м, 1H). Соединение 73 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-3,50 (м, 19H), 3,85-3,87 (м, 1H), 4,60-4,67 (м, 2H), 6,97-7,53 (м, 5H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H). Соединение 74 т.пл. 112°C (разл.). МС (EI): m/z 368 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-3,23 (м, 18H), 7,03-7,48 (м, 5H), 10,46 (ушир.с, 1H).

Таблица 7 № соединения Свойства Соединение 75 т.пл. 228°C (разл.). МС (EI): m/z 382 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,95-3,20 (м, 15H), 4,10 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,23 (с, 1H), 6,97-7,28 (м, 4H), 10,35 (ушир.с, 1H). Соединение 76 т.пл. 143-146°С. МС (EI): m/z 396 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21-1,23 (м, 6H), 1,95-3,20 (м, 15H), 4,82-4,87 (м, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,97-7,28 (м, 4H), 10,31 (ушир.с, 1H). Соединение 77 т.пл. 191-192°С. МС (EI): m/z 384 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-3,50 (м, 17H), 4,44-4,56 (м, 2H), 6,99-7,50 (м, 5H), 8,63 (т, J=5,6 Гц, 1H). Соединение 78 т.пл. 166°C (разл.). МС (EI): m/z 354 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,02-3,33 (м, 15H), 7,00-7,30 (м, 5H), 9,06 (ушир., 1H), 11,11 (ушир, 1H). Соединение 79 т.пл. 195-197°С. МС (EI): m/z 420 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-3,33 (м, 15H), 3,97-4,08 (м, 2H), 7,00-7,31 (м, 4H), 7,59 (с, 1H), 8,99-9,01 (м, 1H). Соединение 80 т.пл. 220-222°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,26 (м, 6H), 1,87-3,31 (м, 15H), 3,46 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,84 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,97-7,31 (м, 4H), 7,45 (с, 1H), 7,52 (с, 1H). Соединение 81 т.пл. 188-191°С. МС (EI): m/z 470 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-3,33 (м, 15H), 3,99-4,18 (м, 2H), 7,00-7,31 (м, 4H), 7,59 (с, 1H), 8,98 (т, J=6,2 Гц, 1H). Соединение 82 т.пл. 175°C (разл.). МС (EI): m/z 398 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,96-3,51 (м, 20H), 6,96-7,48 (м, 5H), 8,51-8,61 (м, 1H). Соединение 83 т.пл. 110°C (разл.). МС (EI): m/z 397 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-3,66 (м, 19H), 4,77 (ушир.с, 1H), 4,96-5,02 (м, 2H), 7,02-7,53 (м, 5H). Соединение 84 т.пл. 144-146°С. МС (EI): m/z 382 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,00-3,39 (м, 18H), 3,72 (с, 3H), 7,03-7,31 (м, 4H), 7,48 (с, 1H). Соединение 85 т.пл. 180-183°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,86 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,47-1,51 (м, 2H), 1,95-3,35 (м, 17H), 6,99-7,30 (м, 4H), 7,45 (с, 1H), 8,36 (т, J=5,6 Гц, 1H). Соединение 86 т.пл. 185-187°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-3,33 (м, 15H), 3,79-3,87 (м, 2H), 5,08 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,15 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,81-5,89 (м, 1H), 6,99-7,30 (м, 4H), 7,50 (с, 1H), 8,58 (т, J=5,6 Гц, 1H). Соединение 87 т.пл. 194-197°С. МС (EI): m/z 367 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,12-2,76 (м, 11H), 3,65 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,81 (с, 2H), 4,19 (д, J=13,5 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,16-7,37 (м, 4H). Соединение 88 т.пл. 160°C (разл.). МС (EI): m/z 397 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (м, 3H), 2,23-4,05 (м, 14H), 7,04-7,32 (м, 5H).

Таблица 8 № соединения Свойства Соединение 89 т.пл. >280°С. МС (EI): m/z 337 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,10-2,59 (м, 11H), 7,02 (д, J=11,9 Гц, 1H), 7,15-7,41 (м, 4H), 7,48 (д, J=11,9 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H). Соединение 90 МС (EI): m/z 395 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,28 (м, 3H), 2,00-4,26 (м, 17H), 7,05-7,45 (м, 5H). Соединение 91 т.пл. 176°C (разл.). МС (EI): m/z 367 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94-3,93 (м, 15H), 7,05-7,45 (м, 5H). Соединение 92 т.пл. 169-173°С. МС (EI): m/z 425 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,27 (м, 3H), 2,10-3,38 (м, 16H), 4,21-4,28 (м, 2H), 7,03-7,44 (м, 5H). Соединение 93 т.пл. 136-140°С. МС (EI): m/z 367 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,99-3,17 (м, 19H), 6,45 (с, 1H), 6,97-7,27 (м, 4H). Соединение 94 т.пл. 119°C (разл.). МС (EI): m/z 378 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,14-3,46 (м, 16H), 7,03-7,35 (м, 5H). Соединение 95 т.пл. 109-111°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,94-2,95 (м, 13H), 3,27-3,36 (м, 2H), 4,29 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,81-6,82 (м, 1H), 7,29-7,30 (м, 1H), 7,45-7,47 (м, 1H), 7,56-7,57 (м, 1H), 7,78-7,81 (м, 1H). Соединение 96 т.пл. >280°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,16-2,93 (м, 13H), 3,28-3,35 (м, 2H), 6,81-6,82 (м, 1H), 7,30-7,31 (м, 1H), 7,42-7,43 (м, 1H), 7,57-7,58 (м, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H). Соединение 97 т.пл. 88-92°С. МС (EI): m/z 395 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,94-3,21 (м, 19H), 4,04 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,96-7,28 (м, 4H). Соединение 98 т.пл. 207-212°С. МС (EI): m/z 367 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-3,22 (м, 19H), 6,45 (с, 1H), 6,97-7,28 (м, 4H). Соединение 99 т.пл. 109°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26-1,47 (м, 6H), 2,37-5,43 (м, 27H), 6,81-7,50 (м, 5H), 10,84-10,92 (м, 1H). Соединение 100 т.пл. 98°C (разл.). МС (EI): m/z 370 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,30-3,33 (м, 15H), 4,82 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,80-6,81 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,02-7,14 (м, 2H), 7,46-7,47 (м, 1H). Соединение 101 т.пл. >280°С. МС (EI): m/z 464 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,28 (м, 3H), 1,87-3,57 (м, 26H), 4,23-4,29 (м, 2H), 7,07-7,52 (м, 5H), 10,94-11,34 (м, 2H). Соединение 102 т.пл. 161°C (разл.). МС (EI): m/z 436 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,83-3,25 (м, 26H), 6,99-7,30 (м, 5H). Соединение 103 т.пл. 185°C (разл.). МС (EI): m/z 381 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,25-1,31 (м, 3H), 2,25-3,65 (м, 14H), 4,22-4,27 (м, 2H), 7,07-7,52 (м, 5H), 10,42 (ушир., 1H).

Таблица 9 № соединения Свойства Соединение 104 т.пл. 197°-200°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93-2,81 (м, 13H), 3,19-3,32 (м, 2H), 4,42-4,43 (м, 2H), 5,06 (ушир., 1H), 6,76-6,77 (м, 1H), 6,96-6,97 (м, 1H), 7,10-7,11 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H). Соединение 105 т.пл. 123°-125°С. МС (EI): m/z 398 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,07-3,50 (м, 16H), 4,22-4,26 (м, 2H), 4,37 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,02-7,31 (м, 4H), 7,41 (с, 1H). Соединение 106 т.пл. 123°C (разл.). МС (EI): m/z 381 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,46-3,65 (м, 17H), 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,83-7,39 (м, 5H). Соединение 107 т.пл. 252°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,32-3,72 (м, 16H), 5,33 (с, 1H), 7,08-7,42 (м, 5H), 10,05 (ушир., 1H), 13,02 (ушир.с, 1H). Соединение 108 т.пл. >280°С. МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17-1,35 (м, 3H), 2,30-3,57 (м, 14H), 7,09-7,43 (м, 5H), 10,30-10,43 (ушир., 1H), 13,01 (ушир.с, 1H). Соединение 109 т.пл. 123-124°С. МС (EI): m/z 555 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,31 (с, 9H), 1,77-3,37 (м, 18H), 4,21-4,28 (м, 2H), 7,00-7,30 (м, 4H), 7,38 (с, 1H), 7,53-7,91 (м, 4H). Соединение 110 т.пл. 85-89°С. МС (EI): m/z 484 [M⁺+1), ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18-1,23 (м, 3H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,36-3,82 (м, 16H), 4,11-4,27 (м, 6H), 7,06-7,50 (м, 5H), 10,42 (ушир.с, 1H). Соединение 111 т.пл. 135°C (разл.). МС (EI): m/z 456 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,28-3,39 (м, 14H), 3,67 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,86 (с, 2H), 4,22-4,26 (м, 2H), 7,07-7,32 (м, 4H), 7,46 (с, 1H). Соединение 112 т.пл. 157-159°С. МС (EI): m/z 321 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-2,86 (м, 13H), 3,26-3,30 (м, 2H), 5,09-5,11 (м, 1H), 5,36-5,39 (м, 1H), 6,78-6,84 (м, 2H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,33-7,34 (м, 1H). Соединение 113 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,66-2,70 (м, 1H), 2,94-3,07 (м, 4H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,59-3,66 (м, 2H), 4,04-4,08 (м, 2H), 4,85 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,83-6,85 (м, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,48-7,50 (м, 1H), 9,10 (ушир.с, 1H), 9,32 (ушир.с, 1H). Соединение 114 т.пл. 202°C (разл.) ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,20-2,94 (м, 8H), 3,38-3,47 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,98-7,09 (м, 3H), 7,41-7,43 (м, 1H). Соединение 115 т.пл. 118-120°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,99-3,31 (м, 15H), 4,28 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,74-7,81 (м, 5H). Соединение 116 т.пл. 199-203°С. МС (EI): m/z 370, [M⁺+1). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,78 (м, 16H), 4,98-5,04 (м, 1H), 5,53-5,62 (м, 1H), 6,95-7,13 (м, 4H), 7,48-7,56 (м, 1H), 10,64-10,74 (м, 1H).

Таблица 10 № соединения Свойства Соединение 117 т.пл. 240-245°С. МС (EI): m/z 356 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,13-2,58 (м, 1H), 3,46-3,52 (м, 2H), 4,97 (д, J=15,0 Гц, 1H), 5,53 (д, J=15,0 Гц, 1H), 6,91-6,97 (м, 3H), 7,06-7,09 (м, 1H), 7,42-7,43 (м, 1H). Соединение 118 т.пл. 156-158°С. МС (EI): m/z 400 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,81 (м, 17H), 4,83-4,88 (м, 1H), 5,31-5,46 (м, 2H), 6,84-7,18 (м, 4H), 7,48-7,52 (м, 1H), 10,28-10,41 (м, 1H). Соединение 119 т.пл. 242°C (разл.). МС (EI): m/z 386 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-2,71 (м, 10H), 3,49-3,51 (м, 4H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 7,10-7,13 (м, 1H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 120 т.пл. 174°C (разл.). МС (EI): m/z 397 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41-1,48 (м, 5H), 2,16-2,83 (м, 12H), 3,30-3,40 (м, 4H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,29-7,30 (м, 2H). Соединение 121 т.пл. 258°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18-3,24 (м, 15H), 6,74-7,79 (м, 5H). Соединение 122 МС (EI): m/z 371 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-2,70 (м, 12H), 3,48-3,57 (м, 4H), 4,35-4,39 (м, 1H), 4,56-4,58 (м, 1H), 4,78-5,40 (м, 2H), 6,77-7,41 (м, 5H). Соединение 123 т.пл. 174-177°С. МС (EI): m/z 397 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,76-1,80 (м, 2H), 2,27-3,70 (м, 18H), 4,82-4,86 (м, 1H), 5,40-5,44 (м, 1H), 6,82-6,83 (м, 1H), 6,96-7,11 (м, 3H), 7,48-7,50 (м, 1H), 11,00-11,08 (м, 1H). Соединение 124 т.пл. 114-118°С. МС (EI): m/z 383 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,72-1,77 (м, 2H), 2,18-2,72 (м, 15H), 4,81 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 6,89-7,07 (м, 3H), 7,40-7,42 (м, 1H). Соединение 125 т.пл. 238°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31-2,72 (м, 12H), 3,50-3,55 (м, 2H), 4,83 (д, J=15,1 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,1 Гц, 1H), 6,79-6,80 (м, 1H), 7,00-7,14 (м, 3H), 7,42-7,44 (м, 1H). Соединение 126 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,65-2,71 (м, 1H), 2,92-3,07 (м, 4H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 4,85 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,83-6,85 (м, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,15-7,18 (м, 1H), 7,48-7,50 (м, 1H), 9,15 (ушир.с, 1H), 9,39 (ушир.с, 1H). Соединение 127 т.пл. 227-231°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17-1,32 (м, 3H), 2,35-3,66 (м, 15H), 4,83-4,88 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,83-6,85 (м, 1H), 7,05-7,20 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,52-10,76 (м, 1H). Соединение 128 т.пл. 255-259°С. МС (EI): m/z 369 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,01 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,25-2,71 (м, 10H), 3,49-5,01 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,80 (м, 1H), 6,99-7,13 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H).

Таблица 11 № соединения Свойства Соединение 129 т.пл. 221-224°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,87-0,96 (м, 3H), 1,67-1,72 (м, 2H), 2,35-3,66 (м, 15H), 4,83-4,88 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 7,05-7,19 (м, 3H), 7,49-7,52 (м, 1H), 10,51-10,73 (м, 1H). Соединение 130 т.пл. 203-206°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,41-1,47 (м, 2H), 2,24-2,71 (м, 10H), 3,51-3,55 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,99-7,13 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 131 т.пл. 236°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,34 (м, 6H), 2,42-3,66 (м, 14H), 4,83-4,88 (м, 1H), 5,40-5,47 (м, 1H), 6,82-6,86 (м, 1H), 7,05-7,18 (м, 3H), 7,49-7,52 (м, 1H), 10,21-10,48 (м, 1H). Соединение 132 т.пл. 249-253°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,96-0,98 (м, 6H), 2,24-2,74 (м, 9H), 3,51-3,54 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,99-7,13 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 133 т.пл. 223°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,87-0,96 (м, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,64-1,69 (м, 2H), 2,30-3,48 (м, 14H), 4,24-4,31 (м, 2H), 7,06-7,12 (м, 1H), 7,19-7,35 (м, 3H), 7,48-7,51 (м, 1H), 10,43-10,49 (м, 1H). Соединение 134 т.пл. >280°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,88-0,94 (м, 3H), 1,66-1,76 (м, 2H), 2,30-4,02 (м, 14H), 7,07-7,41 (м, 5H), 10,47-10,58 (м, 1H), 13,03 (ушир.с, 1H). Соединение 135 т.пл. 208-210°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,77-1,81 (м, 2H), 2,27-2,31 (м, 2H), 2,50-2,67 (м, 4H), 2,94-3,32 (м, 6H), 3,56 (с, 3H), 4,83 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,42 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,98-7,11 (м, 3H), 7,48-7,49 (м, 1H), 9,05-9,37 (м, 2H). Соединение 136 т.пл. 243°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,78 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 2H), 2,49-2,67 (м, 4H), 2,93-3,32 (м, 6H), 4,83 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,42 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,98-7,12 (м, 3H), 7,48-7,49 (м, 1H), 8,97-9,13 (м, 2H), 12,01-12,12 (м, 1H). Соединение 137 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,82-0,90 (м, 3H), 1,52-1,61 (м, 2H), 2,68-3,23 (м, 8H), 3,64 (с, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 4,84 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,43 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,83-7,50 (м, 5H), 9,07-9,36 (м, 2H). Соединение 138 т.пл. 148-151°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,82-1,99 (м, 2H), 2,36-3,75 (м, 19H), 4,76-4,88 (м, 2H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,84-6,86 (м, 1H), 7,05-7,18 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,21-10,43 (м, 1H). Соединение 139 т.пл. 229°C (разл.). МС (EI): m/z 399 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57-1,60 (м, 2H), 2,22-2,70 (м, 10H), 3,42-3,51 (м, 4H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,99-7,12 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H).

Таблица 12 № соединения Свойства Соединение 140 т.пл. 144-145°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16-1,19 (м, 3H), 2,36-3,63 (м, 13H), 4,02-4,4,08 (м, 2H), 4,85-4,88 (м, 1H), 5,42-5,46 (м, 1H), 6,84-6,85 (м, 1H), 7,08-7,18 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,56-10,21 (м, 1H). Соединение 141 т.пл. 214°-216°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,32 (м, 3H), 1,77-1,81 (м, 2H), 2,28-3,70 (м, 17H), 4,81-4,86 (м, 1H), 5,38-4,55 (м, 1H), 6,81-7,11 (м, 4H), 7,49-7,50 (м, 1H), 10,51-10,69 (м, 1H). Соединение 142 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00-1,04 (м, 3H), 1,73-1,77 (м, 2H), 2,17-2,73 (м, 14H), 4,81 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 6,90-7,07 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 143 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,51-3,31 (м, 8H), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,93 (д, J=14,9 Гц, 1H), 5,49 (д, J=14,9 Гц, 1H), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,90-6,91 (м, 1H), 7,08-7,10 (м, 1H), 7,49-7,65 (м, 4H), 9,07-9,24 (м, 2H). Соединение 144 т.пл. 217°C (разл.). МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,26-2,94 (м, 9H), 4,90 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,45 (д, J=14,8 Гц, 1H), 6,39-6,43 (м, 1H), 6,85-6,86 (м, 1H), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,36-7,55 (м, 4H). Соединение 145 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,42-3,27 (м, 12H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,09 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,07-7,33 (м, 5H), 7,71 (д, J=15,6 Гц, 1H), 9,03-9,08 (ушир. 1H). Соединение 146 т.пл. 264°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,07-2,44 (м, 5H), 2,57-2,92 (м, 5H), 3,21-3,47 (м, 2H), 5,94-5,97 (м, 1H), 6,83-7,30 (м, 6H). Соединение 147 т.пл. 191-193°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,99-3,31 (м, 17H), 4,08 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,74-7,40 (м, 5H), 10,83 (ушир.с, 1H). Соединение 148 т.пл. 171-174°C. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,64-3,49 (м, 17H), 6,77-7,40 (м, 5H), 10,74 (ушир.с, 1H), 12,27 (ушир.с, 1H). Соединение 149 т.пл. 250°C (разл.). МС (EI): m/z 395 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22-1,34 (м, 9H), 2,30-3,57 (м, 13H), 4,22-4,27 (м, 2H), 7,06-7,61 (м, 5H), 10,36 (м, 1H). Соединение 150 т.пл. >280°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,94-0,96 (м, 6H), 2,13-3,23 (м, 13H), 6,95-7,28 (м, 5H). Соединение 151 т.пл. 149°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,99-3,29 (м, 15H), 3,48 (с, 2H), 6,76-7,27 (м, 5H). Соединение 152 т.пл. 186°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49-1,51 (м, 6H), 2,30-3,30 (м, 13H), 4,05 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,61-6,64 (м, 1H), 7,04-7,31 (м, 4H), 8,87-9,02 (м, 2H).

Таблица 13 № соединения Свойства Соединение 153 т.пл. >280°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48 (с, 6H), 2,31-3,30 (м, 12H), 6,61-6,64 (м, 1H), 7,04-7,31 (м, 4H), 8,95-9,06 (м, 2H), 12,52 (ушир.с, 1H). Соединение 154 т.пл. 247°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,13-1,31 (м, 6H), 1,50 (с, 6H), 2,26-3,58 (м, 14H), 4,03-4,07 (м, 2H), 6,64-6,65 (м, 1H), 7,02-7,32 (м, 4H), 10,32-10,86 (м, 1H). Соединение 155 т.пл. 255°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,95-1,01 (м, 3H), 1,45-1,51 (м, 6H), 2,08-3,23 (м, 14H), 6,58-7,24 (м, 5H). Соединение 156 т.пл. 164-166°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,76-1,80 (м, 2H), 2,27-3,70 (м, 18H), 4,82-4,86 (м, 1H), 5,40-5,44 (м, 1H), 6,82-6,83 (м, 1H), 6,96-7,11 (м, 3H), 7,48-7,50 (м, 1H), 11,00-11,08 (м, 1H). Соединение 157 т.пл. 121-123°С. МС (EI): m/z 397 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,47-1,53 (м, 4H), 2,14-2,55 (м, 15H), 4,80 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 6,89-7,07 (м, 3H), 7,40-7,42 (м, 1H). Соединение 158 т.пл. 114-117°С. МС (EI): m/z 407 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,99-3,29 (м, 14H), 4,12-4,16 (м, 2H), 6,05 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,01-7,02 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,72 (д, J=15,7 Гц, 1H). Соединение 159 т.пл. 223°C (разл.). МС (EI): m/z 379 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,92-1,30 (м, 3H), 2,20-3,62 (м, 14H), 6,01 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,04-7,68 (м, 6H), 9,99-10,41 (м, 1H), 12,35 (ушир.с, 1H). Соединение 160 т.пл. 123°-124°С. МС (EI): m/z 381 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,99 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,05-3,33 (м, 14H), 4,25-4,32 (м, 2H), 6,73-6,75 (м, 1H), 7,34-7,55 (м, 3H), 7,79-7,81 (м, 1H). Соединение 161 т.пл. 219°-222°С. МС (EI): m/z 353 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,02 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,18-3,32 (м, 14H), 6,74-6,75 (м, 1H), 7,35-7,55 (м, 3H), 7,77-7,79 (м, 1H). Соединение 162 т.пл. 156-158°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,47-1,53 (м, 3H), 2,16-2,87 (м, 17H), 4,80 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,76-6,78 (м, 1H), 6,89-7,06 (м, 3H), 7,39-7,40 (м, 1H). Соединение 163 т.пл. 233°C (разл.). МС (EI): m/z 480 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39-2,23 (м, 8H), 2,50-3,66 (м, 21H), 4,83-4,89 (м, 1H), 5,41-5,46 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,07-7,20 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,27-10,50 (м, 1H), 11,06-11,26 (м, 1H). Соединение 164 т.пл. 123°C (разл.). МС (EI): m/z 466 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,69 (м, 8H), 2,31-2,72 (м, 16H), 3,44-3,52 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,98-7,02 (м, 2H), 7,10-7,12 (м, 1H), 7,41-7,42 (м, 1H).

Таблица 14 № соединения Свойства Соединение 165 т.пл. 200°-203°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31-3,69 (м, 14H), 4,73-4,83 (м, 3H), 5,36-5,41 (м, 1H), 6,72-6,88 (м, 3H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,60-10,80 (м, 1H). Соединение 166 т.пл. 262°C (разл.). МС (EI): m/z 372 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29-2,81 (м, 11H), 4,53 (с, 2H), 4,77 (д, J=15,7 Гц, 1H), 5,37 (д, J=15,7 Гц, 1H), 6,57-6,58 (м, 1H), 6,75-6,78 (м, 2H), 7,02-7,05 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H). Соединение 167 МС (EI): m/z 412 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17-2,23 (м, 3H), 2,68-3,65 (м, 11H), 4,32-4,46 (м, 2H), 4,85-4,88 (м, 1H), 5,42-5,45 (м, 1H), 6,84-7,51 (м, 5H), 10,27-10,38 (м, 1H). Соединение 168 т.пл. 183°C (разл.). МС (EI): m/z 398 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,09 (с, 3H), 2,28-2,74 (м, 8H), 3,19 (с, 2H), 3,47-3,54 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,80 (м, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 7,10-7,12 (м, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H). Соединение 169 т.пл. 183°-187°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17-1,90 (м, 5H), 2,22-3,73 (м, 17H), 4,83-4,88 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,82-7,50 (м, 5H), 10,33-10,50 (м, 1H). Соединение 170 т.пл. 108°C (разл.). МС (EI): m/z 425 [M⁴]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,61-1,64 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,23-2,70 (м, 14H), 3,50-3,51 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 7,10-7,13 (м, 1H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 171 т.пл. 210-212°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,60 (м, 11H), 3,60 (с, 3H), 3,81-3,93 (м, 2H), 4,87 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,45 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,85-7,53 (м, 5H), 10,67 (ушир.с, 1H). Соединение 172 т.пл. 143-146°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,09-2,70 (м, 11H), 3,64-3,73 (м, 2H), 4,83 (д, J=14,9 Гц, 1H), 5,41 (д, J=14,9 Гц, 1H), 6,81-7,44 (м, 5H). Соединение 173 т.пл. 216°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (м, 3H), 2,25-3,75 (м, 17H), 4,07-4,15 (м, 2H), 4,83-4,88 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,85-7,51 (м, 5H), 10,70-10,95 (м, 1H). Соединение 174 МС (EI): m/z 441 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-2,73 (м, 10H), 3,06-3,11 (м, 2H), 3,59-3,67 (м, 5H), 4,83 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,82 (с, 1H), 6,78-6,80 (м, 1H), 7,00-7,14 (м, 3H), 7,42-7,43 (м, 1H). Соединение 175 т.пл. 161-164°С. МС (EI): m/z 429 [M⁺+2]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-3,52 (м, 14H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,84 (с, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,99-7,13 (м, 3H), 7,41-7,43 (м, 1H), 12,26 (ушир., 1H). Соединение 176 т.пл. 116°C (разл.). МС (EI): m/z 509 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,81 (м, 12H), 2,68-2,88 (м, 8H), 3,34-3,41 (м, 8H), 4,53-4,57 (м, 1H), 6,77-7,57 (м, 6H), 10,91 (ушир.с, 1H).

Таблица 15 № соединения Свойства Соединение 177 МС (EI): m/z 477 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,41-3,81 (м, 20H), 4,83-4,89 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,06-7,18 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 2H), 10,50-10,67 (м, 1H). Соединение 178 т.пл. 163-165°С. МС (EI): m/z 462 [M*+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28-3,55 (м, 17H), 4,82 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,78-6,80 (м, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,11-7,13 (м, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H). Соединение 179 т.пл. 149°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41 (с, 9H), 2,24-3,53 (м, 10H), 4,82-5,43 (м, 2H), 6,80-7,45 (м, 5H), 12,36 (ушир.с, 1H). Соединение 180 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,79 (м, 13H), 2,49-3,21 (м, 8H), 3,69-3,75 (м, 2H), 4,83-5,46 (м, 2H), 6,62-7,50 (м, 6H), 9,28 (ушир.с, 1H), 9,54 (ушир.с, 1H). Соединение 181 т.пл. 237°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,28 (м, 6H), 2,41-3,80 (м, 18H), 4,23-4,27 (м, 2H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,21-7,35 (м, 3H), 7,47-7,50 (м, 1H), 10,58-10,59 (м, 1H). Соединение 182 т.пл. >280°C. МС (EI): m/z 397 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,13 (т, J=6,7 Гц, 3H), 2,39-3,72 (м, 18H), 7,07-7,09 (м, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,32-7,34 (м, 1H), 7,42 (с, 1H). Соединение 183 т.пл. 126°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,78 (м, 6H), 2,50-3,62 (м, 19H), 4,85 (д, J=15,2 Гц, 1H), 5,44 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,84-7,51 (м, 5H), 10,35-10,67 (м, 1H), 10,99-11,20 (м, 1H). Соединение 184 т.пл. 131°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,77-1,81 (м, 2H), 2,28-3,93 (м, 20H), 4,80-4,96 (м, 2H), 5,38-5,54 (м, 2H), 6,80-7,11 (м, 4H), 7,48-7,50 (м, 1H), 9,75-9,89 (м, 1H). Соединение 185 т.пл. 130-133°С. МС (EI): m/z 443 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,74-1,75 (м, 2H), 2,17-2,70 (м, 17H), 3,61-6,62 (м, 1H), 4,30-4,38 (м, 1H), 4,81 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 6,90-7,07 (м, 3H), 7,40-7,41 (м, 1H). Соединение 186 т.пл. 124°C (разл.). МС (EI): m/z 467 [M⁺-1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37-1,47 (м, 6H), 2,27-2,70 (м, 20H), 4,79 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,77-7,09 (м, 4H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 187 т.пл. 152-154°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,77-1,84 (м, 4H), 2,08-2,12 (м, 3H), 2,27-2,31 (м, 2H), 2,46-3,70 (м, 17H), 4,81-4,86 (м, 1H), 5,83-5,44 (м, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 6,96-7,11 (м, 3H), 7,48-7,50 (м, 1H), 10,45-10,62 (м, 1H). Соединение 188 МС (EI): m/z 453 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62-1,65 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,17-2,70 (м, 16H), 4,80 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,77-6,78 (м, 1H), 6,90-7,07 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 1H), 11,95-12,05 (ушир., 1H).

Таблица 16 № соединения Свойства Соединение 189 т.пл. 242°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,42 (м, 6H), 2,43-3,56 (м, 14H), 4,93-4,96 (м, 1H), 5,48-5,51 (м, 1H), 6,91-7,52 (м, 5H), 10,72 (ушир.с, 1H). Соединение 190 т.пл. 182-185°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,39 (м, 6H), 2,37-3,55 (м, 11H), 4,92 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,48 (д, J=14,8 Гц, 1H), 6,90-7,52 (м, 5H), 10,88 (ушир., 1H), 12,59 (ушир., 1H). Соединение 191 т.пл. 162°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,06-3,79 (м, 20H), 4,83-4,88 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,82-6,86 (м, 1H), 7,05-7,18 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,17-10,48 (м, 1H). Соединение 192 т.пл. 166°C (разл.). МС (EI): m/z 411 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,09-3,50 (м, 17H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,98-7,12 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 193 т.пл. 113-115°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,79-1,99 (м, 2H), 2,36-3,66 (м, 22H), 4,83-4,89 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,05-7,20 (м, 4H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,06-10,43 (м, 1H). Соединение 194 т.пл. 181-183°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,64 (м, 2H), 2,22-3,11 (м, 15H), 3,48-3,55 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,787-6,79 (м, 1H), 6,99-7,03 (м, 3H), 7,11-7,13 (м, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H). Соединение 195 т.пл. 102-105°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,36-3,57 (м, 22H), 4,80-4,86 (м, 1H), 5,40-5,44 (м, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 7,01-7,15 (м, 3H), 7,37-7,51 (м, 2H), 9,88-10,51 (м, 1H). Соединение 196 т.пл. 121°C (разл.). МС (EI): m/z 477 [M⁺+1]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27-3,39 (м, 19H), 4,79 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,38 (д, J=15,41 Гц, 1H), 6,76-6,77 (м, 1H), 6,89-7,09 (м, 4H), 7,40-7,42 (м, 1H). Соединение 197 т.пл. 208-210°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,46-2,69 (м, 2H), 2,91-3,09 (м, 4H), 3,21-3,27 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,82 (д, J=15,7 Гц, 1H), 3,91 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,86 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,45 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,85-7,51 (м, 5H), 9,12-9,30 (м, 2H). Соединение 198 т.пл. 221°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93-3,66 (м, 22H), 4,83-4,89 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,05-7,20 (м, 3H), 7,50-7,52 (м, 1H), 10,14-10,32 (м, 1H). Соединение 199 т.пл. 127°C (разл.). МС (EI): m/z 429 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,67-1,71 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 2,22-2,70 (м, 14H), 3,48-3,55 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,98-7,13 (м, 3H), 7,41-7,42 (м, 1H). Соединение 200 т.пл. 257°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,10-2,16 (м, 3H), 2,36-3,74 (м, 17H), 4,83-4,89 (м, 1H), 5,40-5,46 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,06-7,19 (м, 3H), 7,50-7,42 (м, 1H), 10,42-10,61 (м, 1H).

Таблица 17 № соединения Свойства Соединение 201 т.пл. 204-206°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,07 (с, 3H), 2,28-2,70 (м, 12H), 3,51-3,55 (м, 2H), 4,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,99-7,13 (м, 3H), 7,41-7,43 (м, 1H). Соединение 202 т.пл. 193°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,90 (м, 3H), 1,35-1,39 (м, 6H), 1,66 (м, 2H), 2,50-3,39 (м, 10H), 4,92 (д, J=15,0 Гц, 1H), 5,47 (д, J=15,0 Гц, 1H), 6,89-7,51 (м, 5H), 10,45 (м, 1H), 12,51 (м, 1H). Соединение 203 т.пл. 279°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,19-3,22 (м, 13H), 6,02 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,04-7,32 (м, 5H), 7,52 (д, J=15,6 Гц, 1H). Соединение 204 т.пл. 265°C (разл.). МС (EI): m/z 373 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,13-2,79 (м, 11H), 3,69 (с, 2H), 4,75 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,34 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1H), 6,89-7,16 (м, 3H). Соединение 205 т.пл. 248°C (разл.). МС (EI): m/z 389 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,13-2,79 (м, 11H), 3,70 (с, 2H), 4,78 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,36 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 7,09-7,31 (м, 3H). Соединение 206 т.пл. 245°C (разл.). МС (EI): m/z 417 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,06-1,48 (м, 6H), 2,12-3,38 (м, 11H), 4,74-4,79 (м, 1H), 5,33-5,38 (м, 1H), 6,52-6,65 (м, 1H), 7,08-7,13 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 1H). Соединение 207 т.пл. 260-262°С. МС (EI): m/z 385 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,19-2,97 (м, 11H), 3,60-3,81 (м, 5H), 4,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,29 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 6,79-6,80 (м, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H). Соединение 208 т.пл. 274-275°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,20-2,79 (м, 14H), 3,67 (с, 2H), 4,70 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,32 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,97-7,05 (м, 2H). Соединение 209 т.пл. 244°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,92-2,99 (м, 12H), 6,69 (с, 1H), 6,83 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,10-7,39 (м, 4H). Соединение 210 т.пл. >280°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,92-2,86 (м, 13H), 6,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,10-7,40 (м, 5H). Соединение 211 т.пл. 245°C (разл.). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18-3,26 (м, 13H), 6,73-6,75 (м, 1H), 7,34-7,35 (м, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,73-7,75 (м, 1H). Соединение 212 т.пл. 141°-142°С. МС (EI): m/z 375 [M⁺+2]. 373 [M⁺]. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,79 (м, 13H), 3,18-3,22 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 6,98-7,30 (м, 4H).

Пример 38

Эксперимент по связыванию H1-рецептора человека для гистамина in vitro

Плазмиду с рекомбинантным H1-рецептором человека для гистамина (полученную от Invitrogen) трансфицировали в клетки HEK293A с помощью Lipofectamine 2000 (изготовленного Invitrogen). Клетки, стабильно экспрессирующие H1-рецептор человека для гистамина, подвергали скринингу с помощью генетицина (изготовленного Invitrogen). Клетки продолжали культивировать с использованием модифицированной способом Дульбекко среды Игла, содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку, 0,1 ммоль/л раствора заменимых аминокислот MEM, 2 ммоль/л L-глутамина и 0,7 мг/мл генетицина в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C. Клетки, стабильно экспрессирующие H1-рецептор человека для гистамина, приготавливали с использованием 50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5) (в дальнейшем в настоящем документе называемого буфером), содержащего 0,1% бычий сывороточный альбумин, так чтобы концентрация составляла 3×10⁶ клеток/мл с получением образца клеточного препарата. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли пятьдесят микролитров буфера, 50 мкл раствора тестируемого вещества при различных концентрациях и 50 мкл раствора [³H]пириламина (конечная концентрация: 3 нмоль/л) и перемешивали, а затем в них добавляли 100 мкл образца клеточного препарата (в концентрации 3×10⁵ клеток/лунка) для запуска реакции.

Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут, а затем отфильтровывали на планшете UniFilter GF/C (изготовленном Packard), погружали в 0,5% полиэтиленимин с использованием устройства для сбора клеток (IH-110, изготовленного INNOTECH CORPORATION), для остановки реакции, планшет промывали буфером. Планшет после промывания в достаточной степени сушили, к нему добавляли 20 мкл сцинтиллятора (MaxiLight, изготовленный Hidex) и определяли количество импульсов в минуту (cpm) с помощью устройства для считывания микропланшетов с несколькими метками (Plate Chameleo II, изготовленный Hidex). Неспецифическое связывание представляло собой cpm, когда добавляли 30 мкмоль/л пириламина. Эксперименты проводили при n=3 и повторяли по меньшей мере 3 раза.

Один пример результатов представлен в таблице 18. Соединения по настоящему изобретению показали очень высокую активность в эксперименте связывания H1-рецептора человека для гистамина in vitro.

Таблица 18 № соединения IC₅₀ (нмоль/л) № соединения IC₅₀ (нмоль/л) Соединение 10 88,5 Соединение 118 23,6 Соединение 15 26,8 Соединение 121 94,7 Соединение 20 15,2 Соединение 122 13,4 Соединение 23 3,5 Соединение 123 3,12 Соединение 27 52,8 Соединение 124 46,7 Соединение 31 16,4 Соединение 127 8,20 Соединение 38 70,8 Соединение 129 22,7 Соединение 40 52,1 Соединение 130 78,4 Соединение 44 19,2 Соединение 131 32,3 Соединение 47 29,3 Соединение 133 17,0 Соединение 49 32,5 Соединение 138 26,0 Соединение 50 16,9 Соединение 140 10,1 Соединение 57 70,1 Соединение 141 6,77 Соединение 58 69,3 Соединение 142 90,9 Соединение 60 59,1 Соединение 145 68,6 Соединение 63 42,0 Соединение 147 4,04 Соединение 64 48,6 Соединение 151 93,6 Соединение 70 93,3 Соединение 154 25,6 Соединение 71 62,0 Соединение 156 9,66 Соединение 74 70,9 Соединение 157 90,5 Соединение 75 74,8 Соединение 158 47,0 Соединение 77 37,8 Соединение 160 5,58 Соединение 78 65,1 Соединение 163 90,8 Соединение 79 28,2 Соединение 165 11,8 Соединение 80 69,9 Соединение 169 8,32 Соединение 84 38,4 Соединение 171 4,16 Соединение 85 27,5 Соединение 172 22,2 Соединение 86 21,2 Соединение 173 1,26 Соединение 94 69,0 Соединение 174 11,0 Соединение 95 14,9 Соединение 176 72,7 Соединение 97 16,9 Соединение 177 7,12 Соединение 103 35,4 Соединение 181 13,0 Соединение 104 4,8 Соединение 187 8,76 Соединение 105 50,2 Соединение 191 4,72 Соединение 106 7,04 Соединение 193 13,1 Соединение 110 23,4 Соединение 195 11,7 Соединение 112 1,94 Соединение 197 80,9 Соединение 115 16,6 Соединение 198 0,59 Соединение 116 3,95 Соединение 200 7,83

Пример 39

Индуцированная гистамином крысы реакция повышенной проницаемости сосудов (антигистаминное действие in vivo)

Самцов крыс SD (SPF) массой 180 г предварительно кормили в течение одной недели или более, позволяя крысе принимать твердый корм и водопроводную воду без ограничений, в окружающих условиях температуры 22°C, влажности 55% и искусственного освещения в течение 12 часов в сутки (световая фаза с 8:00 до 20:00), для использования в эксперименте крыс подвергали голоданию в течение ночи. Гистамин·дигидрохлорид (в дальнейшем в настоящем документе обозначаемый как гистамин) и Evans Blue использовали путем растворения каждого из них в физиологическом растворе при применении. Вещество, подлежащее тестированию, растворяли в воде для инъекции или суспендировали в 0,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозе и крысам перорально вводили раствор или суспензию (объем дозы: 5 мл/кг массы тела). Через 1 час после введения каждый из физиологического раствора и раствора гистамина внутрикожно инъецировали в две области (20 мкг/0,05 мл/области) в каждом случае в бок крысы, волосы на котором были сбриты электростригальным устройством при анестезии простым эфиром. Физиологический раствор, содержащий 0,5% Evans Blue, инъецировали внутривенно в хвост крысы (1 мл/200 г массы тела) непосредственно до внутрикожной инъекции гистамина.

Через 30 минут животных декапитировали, оставляли для летального кровотечения и снимали кожу для измерения количества просочившегося пигмента в окрашенной синим цветом части. Измерение количества просочившегося пигмента проводили следующим образом. Кожу области с просочившимся пигментом вырезали в двух областях, к ней добавляли 1 мл 2 моль/л водный раствор гидроксида калия в пробирке для тестирования и пробирке для тестирования позволяли стоять в течение ночи при 37°C для растворения. Затем к раствору добавляли 6 мл 1:3 перемешанного раствора 0,67 моль/л фосфорной кислоты и к раствору добавляли ацетон, смесь энергично встряхивали в течение 10 минут. Затем смесь фильтровали и измеряли поглощение фильтрата при 620 нм. Для сравнения использовали поглощение, полученное из двух участков областей, в которые инъецировали физиологический раствор, в качестве значения пустого образца. Количество просочившегося пигмента вычисляли с помощью калибровочной кривой для Evans Blue при 620 нм.

Один пример результатов представлен в таблице 19. Соединение по настоящему изобретению показало очень высокую антагонистическую активность в индуцированной гистамином крысы реакции повышенной сосудистой проницаемости.

Таблица 19 № соединения ED₅₀ (мг/кг) № соединения ED₅₀ (мг/кг) Соединение 4 0,69 Соединение 140 Приблизительно 0,01 Соединение 15 0,18 Соединение 142 Приблизительно 0,3 Соединение 26 0,059 Соединение 145 0,29 Соединение 27 1,63 Соединение 151 <0,1 Соединение 35 0,28 Соединение 152 1,49 Соединение 48 0,68 Соединение 153 2,61 Соединение 49 Приблизительно 1 Соединение 155 0,334 Соединение 54 0,027 Соединение 165 0,107 Соединение 58 0,78 Соединение 167 0,194 Соединение 65 0,14 Соединение 168 0,264 Соединение 68 0,13 Соединение 169 0,241 Соединение 108 1,16 Соединение 170 0,614 Соединение 113 0,072 Соединение 171 0,073 Соединение 117 0,027 Соединение 172 0,117 Соединение 118 0,48 Соединение 173 1,430 Соединение 119 1,10 Соединение 177 0,302 Соединение 124 0,009 Соединение 180 1,55 Соединение 126 0,446 Соединение 188 Приблизительно 0,3 Соединение 127 Приблизительно 0,1 Соединение 190 0,419 Соединение 128 Приблизительно 0,1 Соединение 191 0,597 Соединение 129 0,088 Соединение 192 0,312 Соединение 130 0,044 Соединение 197 0,190 Соединение 131 Приблизительно 0,1 Соединение 198 Приблизительно 0,3 Соединение 132 0,17 Соединение 199 Приблизительно 0,01 Соединение 135 2,33 Соединение 200 Приблизительно 0,3 Соединение 137 0,24 Соединение 209 0,42 Соединение 138 0,47 Кетотифен 0,54 Соединение 139 2,24  

Пример 40

Оккупационная вместимость H1-рецептора головного мозга мыши (ex vivo)

Самцов мышей ICR в возрасте 6 недель предварительно кормили в течение одной недели или более, позволяя мыши употреблять твердую пищу и водопроводную воду без ограничений, в окружающих условиях при температуре 22°C, влажности 55% и искусственном освещении в течение 12 часов в сутки, мышь для использования в эксперименте подвергали голоданию в течение ночи. Вещество, подлежащее тестированию, растворяли в воде для инъекции или суспендировали в 0,5% растворе карбоксиметилцеллюлозы, раствор или суспензию перорально вводили мыши (объем дозы: 0,1 мл/10 г массы тела). Через 1 час после перорального введения, мышь декапитировали и целый мозг, за исключением мозжечка и продолговотого мозга, быстро извлекали. Извлеченную ткань головного мозга гомогенизировали с помощью Polytron (изготовленного Kinematica) в ледяном фосфатно-солевом буфере в концентрации 50 ммоль/л (pH 7,4, 100 мг/1,9 мл).

В пробирку для тестирования реакции (TPX-Tube) добавляли 180 мкл гомогената головного мозга, 10 мкл раствора ³H-пириламина (конечная концентрация: 2 нмоль/л) и 10 мкл немеченого раствора пириламина (конечная концентрация: 200 мкмоль/л) или 50 ммоль/л фосфатно-солевого буфера, смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 45 минут, а затем добавляли 2,0 мл ледяного фосфатно-солевого буфера в концентрации 50 ммоль/л для остановки реакции. Реакционную смесь фильтровали с помощью GF/B-фильтра (изготовленного ADVANTEC), фильтрат помещали во флакон и сушили в течение ночи при 60°С. После высушивания к продукту добавляли 10 мл сцинтиллятора (AL-1, на основе толуола, изготовленный DOJINDO LABORATORIES) и измеряли число распадов в минуту (dpm) с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (изготовленного Packard, USA, TRI-CARB 2700TR) (5 минут/флакон).

Один пример результатов представлен в таблице 20. В этом эксперименте требуется высокая концентрация соединения по настоящему изобретению для оккупации рецептора в головном мозге, что указывает на то, что прохождение в головной мозг является низким. Из результатов было очевидно, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют селективное для периферии антигистаминное действие без прохождения в головной мозг, так что соединения могут смягчать побочные эффекты на центральную нервную систему, такие как сонливость.

Таблица 20 № соединения ID₅₀ (мг/кг) № соединения ID₅₀ (мг/кг) Соединение 4 43,1 Соединение 140 3,50 Соединение 15 5,6 Соединение 142 11,9 Соединение 26 4,8 Соединение 145 >200 Соединение 27 55,1 Соединение 151 6,36 Соединение 35 28,4 Соединение 152 199,34 Соединение 48 95,5 Соединение 153 >200 Соединение 49 33,9 Соединение 155 66,6 Соединение 54 9,3 Соединение 165 23,0 Соединение 58 205,2 Соединение 167 35,1 Соединение 65 19,5 Соединение 168 10,4 Соединение 68 14,6 Соединение 169 12,5 Соединение 108 110,5 Соединение 170 70,3 Соединение 113 98,7 Соединение 171 29,6 Соединение 117 4,2 Соединение 172 28,0 Соединение 118 24,3 Соединение 173 87,1 Соединение 119 74,5 Соединение 177 124,6 Соединение 124 3,2 Соединение 180 >200 Соединение 126 236,7 Соединение 188 23,0 Соединение 127 9,84 Соединение 190 73,2 Соединение 128 7,45 Соединение 191 79,2 Соединение 129 40,5 Соединение 192 63,8 Соединение 130 8,0 Соединение 197 >200 Соединение 131 9,20 Соединение 198 22,1 Соединение 132 37,5 Соединение 199 4,5 Соединение 135 >200 Соединение 200 53,4 Соединение 137 >200 Соединение 209 >200 Соединение 138 65,4 Кетотифен 0,51 Соединение 139 >200  

Из результатов примеров 39 и 40, представленных выше, значения, полученные делением ID₅₀ (таблица 20) в тесте связывания рецепторов головного мозга, на ED₅₀ (таблица 19) теста индуцированной гистамином реакции повышенной проницаемости, представлены в таблице 21. Чем большим является ID₅₀ (таблица 20) в тесте связывания рецептора головного мозга, тем более низким является прохождение в головной мозг, т.е. тем меньшими являются побочные эффекты на центральную нервную систему, такие как сонливость; и чем меньшей является ED₅₀ (таблица 19) в тесте индуцированной гистамином реакции повышенной проницаемости сосудов, тем более сильным является антигистаминное действие. Таким образом, значение, вычисленное как ID₅₀ ÷ ED₅₀, может служить в качестве индекса, при котором чем большим является вычисленное значение, тем более сильным является антигистаминное действие и тем меньшими являются побочные эффекты на центральную нервную систему, такие как сонливость. Как представлено в таблице 21, соединение по настоящему изобретению демонстрирует большее значение, вычисленное как ID₅₀ ÷ ED₅₀, по сравнению с уже существующим антигистамином кетотифеном. Таким образом, можно сказать, что соединение по настоящему изобретению обладает желательными свойствами в качестве фармацевтической композиции, особенно в качестве активного ингредиента для антигистамина, который обладает сильным антигистаминным действием и меньшими побочными эффектами на центральную нервную систему, такими как сонливость.

Таблица 21 № соединения ID₅₀ (мг/кг)/ ED₅₀ (мг/кг) № соединения ID₅₀ (мг/кг)/ ED₅₀ (мг/кг) Соединение 4 62,5 Соединение 140 350,0 Соединение 15 31,1 Соединение 142 39,7 Соединение 26 81,4 Соединение 145 >689,7 Соединение 27 33,8 Соединение 151 >63,6 Соединение 35 101,4 Соединение 152 133,8 Соединение 48 140,4 Соединение 153 >76,6 Соединение 49 33,9 Соединение 155 199,4 Соединение 54 344,4 Соединение 165 215,0 Соединение 58 263,1 Соединение 167 180,9 Соединение 65 139,3 Соединение 168 39,4 Соединение 68 112,3 Соединение 169 51,9 Соединение 108 95,3 Соединение 170 114,5 Соединение 113 1370,8 Соединение 171 405,5 Соединение 117 155,6 Соединение 172 239,3

Соединение 118 50,6 Соединение 173 60,9 Соединение 119 67,7 Соединение 177 412,6 Соединение 124 355,6 Соединение 180 >129,0 Соединение 126 530,7 Соединение 188 76,7 Соединение 127 98,4 Соединение 190 174,7 Соединение 128 74,5 Соединение 191 132,7 Соединение 129 460,2 Соединение 192 204,5 Соединение 130 181,8 Соединение 197 >1052,6 Соединение 131 92,0 Соединение 198 73,7 Соединение 132 220,6 Соединение 199 450,0 Соединение 135 >85,8 Соединение 200 178,0 Соединение 137 >833,3 Соединение 209 >476,2 Соединение 138 139,1 Кетотифен 0,9 Соединение 139 >89,3  

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Производное пиперидина по настоящему изобретению обладает выраженной способностью связывать H1-рецептор гистамина, как показано в таблице 18, и продемонстрировало выраженную антагонистическую активность в отношении рецептора гистамина в индуцированной гистамином реакции повышенной сосудистой проницаемости у крыс, как представлено в таблице 19. Кроме того, как очевидно из таблицы 20, производное пиперидина демонстрирует низкое прохождение в головной мозг даже в тесте связывания рецепторов головного мозга, где мыши проводили пероральное введение, так что производное пиперидина по настоящему изобретению является предпочтительным с точки зрения смягчения побочных эффектов на центральную нервную систему, таких как сонливость. Как очевидно из значений в таблице 21 для совместной оценки этой антагонистической активности на рецептор гистамина и прохождения в головной мозг, производное пиперидина по настоящему изобретению является сильным антагонистическим веществом для рецептора гистамина, и обладает меньшими побочными эффектами на центральную нервную систему, такими как сонливость; таким образом, производное пиперидина обладает свойствами активного ингредиента фармацевтической композиции, такой как желательный антигистамин, так что производное пиперидина является в высокой степени пригодным.

Настоящее изобретение относится к соединению производного пиперидина общей формулы (I):

где R₁ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (b)-(i): b) акриловая кислота (включая алкиловый сложный эфир и гидроксиалкиламид), (с) уреидо, (d) алкенил, (е) аминоалкил, который может быть замещен алкилкарбонилом или аминокарбонилом, (f) карбонилалкил, замещенный гидрокси, алкокси или гидроксиалкиламино, (g) карбонил, замещенный гидрокси, морфолино, алкокси, гидроксиалкиламиноалкокси или циклогексилоксикарбонилоксиалкокси, (h) карбониламино, замещенный алкилом или алкокси, (i) аминокарбонил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из амино, гидрокси, алкокси, алкенила и алкила (который может быть замещен галогеном, тиолом, пиперидино, амино, алкокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или одним или двумя гидрокси); R₂ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (j)-(r): (j) циано, (k) акриловая кислота, (l) алкил, замещенный гидрокси или пиперидино, (m) карбонилалкил, замещенный гидрокси, алкокси (который может быть замещен циклогексилоксикарбонилокси), или гидроксиалкиламино, (n) карбонил, замещенный гидрокси или алкокси, (o) карбонилалкокси, замещенный алкокси, (p) карбонилалкилсульфанил, замещенный гидрокси или алкокси, (q) алкокси, (r) галоген; и R³ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (s)-(w): (s) алкил, который может быть замещен карбокси, циано, пирролидилом, пиперидино, алкокси, алкилсульфанилом или одним или двумя гидрокси, (t) карбонил, замещенный алкилом или алкокси, (u) карбонилалкоксиалкил, замещенный гидрокси или алкокси, (v) карбонилалкил, замещенный алкилом, алкокси или алкилфенилом, (w) аминоалкил, замещенный аминокарбонилом или алкансульфонилом, где один из указанных выше R₁ и R₂ означает заместитель, отличный от водорода, А является незамещенным или представляет собой оксо, В означает углерод или кислород, один из Х и Y означает углерод, а другой означает серу, пунктирная линия означает одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда R₂ означает галоген или алкокси, А является незамещенным, R₁ означает заместитель, отличный от водорода, и В означает кислород. А кроме того, к антигистамину, содержащему соединение формулы I и к применению описанного выше соединения для лечения для изготовления лекарственного средства. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые обладают антагонистическим действием на рецепторы гистамина и могут быть пригодны в качестве активных ингредиентов фармацевтической композиции, особенно антигистаминной. 3 н. и 14 з.п.ф-лы, 40 прим., 21 табл.

1. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат, где производное пиперидина соответствует следующей общей формуле (I):

где R₁ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (b)-(i):
(b) акриловая кислота (включая алкиловый сложный эфир и гидроксиалкиламид),
(c) уреидо,
(d) алкенил,
(e) аминоалкил, который может быть замещен алкилкарбонилом или аминокарбонилом,
(f) карбонилалкил, замещенный гидрокси, алкокси или гидроксиалкиламино,
(g) карбонил, замещенный гидрокси, морфолино, алкокси, гидроксиалкиламиноалкокси или циклогексилоксикарбонилоксиалкокси,
(h) карбониламино, замещенный алкилом или алкокси,
(i) аминокарбонил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из амино, гидрокси, алкокси, алкенила и алкила (который может быть замещен галогеном, тиолом, пиперидино, амино, алкокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или одним или двумя гидрокси);
R₂ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (j)-(r):
(j) циано,
(k) акриловая кислота,
(l) алкил, замещенный гидрокси или пиперидино,
(m) карбонилалкил, замещенный гидрокси, алкокси (который может быть замещен циклогексилоксикарбонилокси), или гидроксиалкиламино,
(n) карбонил, замещенный гидрокси или алкокси,
(o) карбонилалкокси, замещенный алкокси,
(p) карбонилалкилсульфанил, замещенный гидрокси или алкокси,
(q) алкокси,
(r) галоген; и
R³ означает водород или заместитель, выбранный из следующих (s)-(w):
(s) алкил, который может быть замещен карбокси, циано, пирролидилом, пиперидино, алкокси, алкилсульфанилом или одним или двумя гидрокси,
(t) карбонил, замещенный алкилом или алкокси,
(u) карбонилалкоксиалкил, замещенный гидрокси или алкокси,
(v) карбонилалкил, замещенный алкилом, алкокси или алкилфенилом,
(w) аминоалкил, замещенный аминокарбонилом или алкансульфонилом, где один из указанных выше R₁ и R₂ означает заместитель, отличный от водорода, А является незамещенным или представляет собой оксо, В означает углерод или кислород, один из Х и Y означает углерод, а другой означает серу, пунктирная линия означает одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда R₂ означает галоген или алкокси, А является незамещенным, R₁ означает заместитель, отличный от водорода, и В означает кислород.

2. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.1, где А является незамещенным.

3. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.2, где один из R₁ и R₂ представляет собой карбонилалкил, замещенный гидрокси, а другой представляет собой водород.

4. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.3, где R₁ представляет собой карбонилалкил, замещенный гидрокси.

5. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.3, где R₂ представляет собой карбонилалкил, замещенный гидрокси.

6. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.2, где В представляет собой кислород, R₁ представляет собой водород и R₂ представляет собой карбонилалкилсульфанил, замещенный гидрокси.

7. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.4, где В представляет собой углерод.

8. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.3, где В представляет собой кислород.

9. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.1, где R₃ представляет собой водород.

10. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.8, где R₃ представляет собой незамещенный алкил.

11. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.8, где R₃ представляет собой алкилкарбонилалкил.

12. Производное пипередина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.1, где производное пиперидина, соответствующее общей формуле (I), представляет собой [4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-2-ил]уксусную кислоту.

13. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.1, где производное пиперидина, соответствующее общей формуле (I), представляет собой {4-[1-(4-оксопентил)пиперидин-4-илиден]-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-ил}уксусную кислоту.

14. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.1, где производное пиперидина, соответствующее общей формуле (I), представляет собой 2-метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,10-дигидро-9-окса-3-тиабензо[f]азулен-6-илсульфанил]пропионовую кислоту.

15. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат по п.1, где производное пиперидина, соответствующее общей формуле (I), представляет собой 3-(4-пиперидин-4-илиден-4Н-1-тиабензо[f]азулен-2-ил)пропионовую кислоту.

16. Антигистамин, содержащий по меньшей мере один представитель, выбранный из производных пиперидина, или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата, как определено в любом из пп.1-15.

17. Применение производного пиперидина или его фармацевтически приемлемых соли или гидрата по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из бронхиальной астмы, аллергического ринита, поллиноза, крапивницы и атопического дерматита.