ЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНОСОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D207/08 C07D207/10 C07D207/12 C07D205/04 C07D403/12 A61K31/40 A61K31/41 A61P19/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении кальцийчувствительных рецепторов (CaSR - здесь и далее называемых просто кальциевыми рецепторами).

Предшествующий уровень техники

Известно, что кости являются динамическими органами, которые восстанавливаются за счет постоянно повторяющегося образования и резорбции для морфологических изменений самих костей или для подержания концентрации кальция в крови. В здоровых костях остеогенез за счет остеобластов и костная резорбция за счет остеокластов находятся в равновесии относительно друг друга, поддерживая костную массу в стабильном состоянии. Однако если равновесное состояние между остеогенезом и костной резорбцией нарушается, возникают метаболические костные нарушения, такие как остеопороз (непатентные документы 1 и 2).

В качестве факторов, регулирующих костный метаболизм, сообщалось о многих типах системных гормонов или локальных цитокинов, и остеогенез и стабильное состояние костной ткани поддерживаются за счет взаимодействия между указанными факторами (непатентные документы 1 и 3). Явления остеопороза широко известны как изменения костных тканей, связанные с возрастом. Однако так как в механизм возникновения остеопороза вовлечено множество аспектов, включая пониженную секрецию половых гормонов или нарушения в их рецепторах, изменения в экспрессии цитокинов в локальной кости, экспрессию стареющих генов и дифференциацию или нарушенные функции остеокластов или остеобластов и т.д., достаточно трудно представить такой механизм просто как физиологическое явление, которое связано с возрастом. Первичный остеопороз в основном подразделяют на постменопаузный остеопороз, связанный с пониженной секрецией эстрогена, и старческий остеопороз, связанный с возрастом. Для выяснения механизма возникновения остеопороза и создания терапевтического средства для борьбы с ним существенным является прогресс в фундаментальных исследованиях регуляторных механизмов костной резорбции и остеогенеза.

Остеокласты представляют собой многоядерные клетки, образующиеся из гематопоэтических стволовых клеток, и в результате выделения ионов хлора и ионов водорода на их поверхностях, прилегающих к кости, они подкисляют зазор между клеткой и адгезивной стороной кости и одновременно секретируют катепсин K, который представляет собой кислую протеазу (непатентный документ 4). В результате это вызывает разложение белка костного матрикса и кальцийфосфата, что приводит к переходу кальция в кровь.

Концентрация кальция в сыворотке здоровых млекопитающих четко поддерживается на уровне около 9-10 мг/дл (около 2,5 мМ) (т.е. гомеостаз кальция). Гормон паращитовидной железы (PTH) представляет собой гормон, который играет ключевую роль в поддержании гомеостаза кальция, и, если концентрация Ca²⁺ в крови понижается, немедленно стимулируется секреция PTH из паращитовидной железы. В костях секретированный PTH соответственно количественно увеличивает Ca²⁺ в крови за счет промотирования костной резорбции, и в почках он промотирует повторный захват Ca²⁺ в почечных канальцах, тем самым вызывая повышение концентрации Ca²⁺ в крови.

Так как известно, что PTH способен увеличивать костную массу, если его периодически вводят человеку или животному, такой способ уже применялся в клиниках в качестве терапевтического средства при лечении остеопороза. Кроме того, в соответствии с тестами, проведенными на животных, сообщалось что как остеогенез, так и костная резорбция феморальной бедренной кости промотируются за счет непрерывного введения бычьего PTH (1-84) крысам, у которых были удалены щитовидная/паращитовидная железы, что соответственно приводило к реальному снижению костной массы. Однако подкожное прерывистое введение PTH не промотирует костной резорбции, но промотирует только остеогенез, приводя к увеличению костной массы (непатентный документ 5). Более того, если человеческий PTH (1-34) периодически вводят крысам в течение 15 недель, начиная с 4 недель после овариэктомии, промотирование остеогенеза и подавление костной резорбции наблюдается в течение периода с 5 недели до 10 недели после начала введения, демонстрируя увеличение костной массы примерно вдвое по сравнению с костной массой группы, которой была проведена имитация операции (непатентный документ 6). Данное сообщение позволяет предположить, что PTH не только предотвращает уменьшение костной массы на модели остеопороза, но также оказывает эффект восстановления костной массы даже у животных, у которых уже наблюдалось заметное уменьшение костной массы.

Хотя PTH препараты являются терапевтическими средствами для лечения остеопороза, которые демонстрируют подтвержденный значимый эффект уменьшения количества переломов костей по данным клинических тестов для пациентов с постменопаузным остеопорозом, будучи биологическими препаратами, они также имеют недостатки. Более конкретно, так как в качестве способа введения используют инъекции, существует проблема, обусловленная болью, связанной с инъекциями. Таким образом, желательно создание фармацевтического препарата, который может периодически повышать концентрацию PTH в крови и который можно вводить перорально.

Кальциевый рецептор представляет собой рецептор, соединенный с G белком, который экспрессируется, главным образом, в клетках паращитовидной железы, и он регулирует секрецию PTH, воспринимая концентрацию Ca²⁺ в крови (непатентный документ 7). Кальциевый рецептор человека состоит из 1078 аминокислот, и имеются сообщения о том, что кальциевые рецепторы человека экспрессируются в почках, в C клетках щитовидной железы, в мозге, в клетках костного мозга и т.д., а также и в паращитовидной железе. Благодаря связыванию с Ca²⁺ в качестве лиганда кальциевый рецептор активирует фосфолипазу C за счет связывания с G белком, вызывает продуцирование инозитолтрифосфата и повышение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ и в результате подавляет секрецию PTH (непатентный документ 8). Таким образом ожидается, что фармацевтическое средство, которое ингибирует активацию кальциевого рецептора, т.е. фармацевтический агент, который является антагонистом кальциевого рецептора, будет промотировать секрецию PTH из клеток паращитовидной железы и повышать концентрацию PTH в крови живых организмов. В этом отношении, если повышение концентрации PTH в крови является скорее кратковременным, а не постоянным, ожидается достижение такого же эффекта увеличения костной массы, который происходит в результате периодического введения PTH.

В то же самое время, хотя следующие соединения известны как соединения, имеющие структуру циклического амина (патентный документ 1), они содержат множество других частей, которые отличаются по структуре от соединений настоящего изобретения:

или

Список цитируемых документов

Патентные документы

Патентный документ 1: публикация международной заявки No. WO 2004/106295 (публикация патентной заявки США No. 2004259860).

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Endocrinological Review, (1992) 13, p.66-80.

Непатентный документ 2: Principles of Bone Biology, Academic Press, New York, (1996) p.87-102.

Непатентный документ 3: Endocrinological Review, (1996) 17, p.308-332.

Непатентный документ 4: American Journal of Physiology, (1991) 260, C1315-C1324.

Непатентный документ 5: Endocrinology, 1982, 110, 506-512.

Непатентный документ 6: Endocrinology, 1993, 132, 823-831.

Непатентный документ 7: Brown, E.M., "Homeostatic mechanisms regulating extracellular и intracellular calcium metabolism in the parathyroids", (US), Raven press, 1994, 19.

Непатентный документ 8: Nature, 1993, 366, 575-580.

Описание настоящего изобретения

Проблемы, которые должно решить настоящее изобретение

Задачей настоящего изобретения является создание нового низкомолекулярного соединения, которое демонстрирует антагонистическую активность в отношении кальциевых рецепторов и которое в высшей степени безопасно и пригодно для перорального введения.

Средства для решения проблем

Ожидается, что фармацевтический препарат, который ингибирует активацию кальциевых рецепторов, т.е. фармацевтический препарат, который является антагонистом кальциевых рецепторов, будет промотировать секрецию PTH из клеток паращитовидной железы, тем самым вызывая повышение концентрации PTH в крови живых организмов. В этом отношении, если повышение концентрации PTH в крови является скорее кратковременным, а не постоянным, ожидается достижение такого же эффекта увеличения костной массы, который происходит в результате периодического введения PTH.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для создания терапевтического агента, обладающего антагонистической активностью в отношении кальциевых рецепторов, и в результате обнаружили новые аминосоединения, отличающиеся высокой безопасностью, и которые поэтому можно вводить перорально, что и привело к созданию настоящего изобретения.

Циклические аминосоединения настоящего изобретения представляют собой соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении кальциевых рецепторов. Выражение "обладающие антагонистической активностью в отношении кальциевых рецепторов" означает, что ингибируется одна или несколько активностей кальциевых рецепторов, которые индуцируются внеклеточным Ca²⁺.

Более конкретно настоящее изобретение относится к следующему:

(1)

Соединению, представленному следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли:

[в представленной формуле каждая группа заместителей определена следующим образом:

R¹ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C6алкильную группу, C1-C6алкоксигруппу, галогенC1-C6алкильную группу, галогенC1-C6алкоксигруппу или арильную группу;

R^2a и R^2b являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6алкильную группу, C1-C6алкоксигруппу, галогенC1-C6алкильную группу, галогенC1-C6алкоксигруппу или цианогруппу;

R³ представляет собой C1-C6алкильную группу или галогенC1-C6алкильную группу;

A представляет собой простую связь, замещенную фениленовую группу или виниленовую группу;

B представляет собой простую связь, атом кислорода или атом серы;

Ar представляет собой арильную группу, которая необязательно замещена группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C1-C6алкильной группы, C1-C6алкоксигруппы, галогенC1-C6алкильной группы и галогенC1-C6алкоксигруппы;

Z представляет собой -COOH, -SО₂NHR^z или тетразолильную группу;

R^z представляет собой атом водорода или C1-C6алкильную группу;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6].

Предпочтительные варианты настоящего изобретения представлены ниже:

(2)

Соединению, раскрытому в пункте (1) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой атом водорода.

(3)

Соединению, раскрытому в пункте (1) или (2) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где R^2a и R^2b, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, цианогруппу, метильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу.

(4)

Соединению, раскрытому в любом из пунктах (1)-(3) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой простую связь, и B представляет собой простую связь.

(5)

Соединению, раскрытому в любом из пунктов (1)-(3) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой виниленовую группу, и B представляет собой простую связь.

(6)

Соединению, раскрытому в любом из пунктов (1)-(5) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где Ar представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена группой(ами), выбранной(ыми) из метильной группы, этильной группы, атома фтора и атома хлора.

(7)

Соединению, раскрытому в любом из пунктов (1)-(6) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 0 или 1.

(8)

Соединению, раскрытому в любом из пунктов (1)-(7) выше или его фармацевтически приемлемой соли, где m равно 2, 3 или 4.

(9)

Соединению, раскрытому в любом из пунктов (1)-(8) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ представляет собой метильную группу или этильную группу.

(10)

Соединению, раскрытому в любом из пунктов (1)-(9) выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -COOH.

(11)

Соединению, выбранному из следующей группы соединений или их фармацевтически приемлемых солей:

(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}проп-2-еновой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил]пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил}пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-метилфенил]пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-метилфенил}пропановой кислоты,

3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты,

3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил]пропановой кислоты,

3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил]пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил}пропановой кислоты,

3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты,

4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}бутановой кислоты,

5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пентановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановой кислоты,

5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил]пентановой кислоты

3-{2-хлор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты,

3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)пропил]фенил}пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-хлор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4,5-дифторфенил]пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3,4-дихлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4,5-дифторфенил}пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-этилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил}пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-фторбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-фторфенил]пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-хлор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)пропил]-4,5-дифторфенил}пропановой кислоты,

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-фторбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)пропил]-4,5-дифторфенил}пропановой кислоты.

(12)

Соединению, раскрытому в любом из пунктов (1)-(11), или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве антагониста рецепторов кальция.

(13)

Фармацевтической композиции, которая содержит соединение, раскрытое в любом из пунктов (1)-(11) выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

(14)

Фармацевтической композиции, раскрытой в пункте (13) выше, для применения в качестве антагониста рецепторов кальция.

(15)

Фармацевтической композиции, раскрытой в пункте (13) выше, для применения при лечении или профилактике нарушения, связанного с нарушенным костным или минеральным гомеостазом.

(16)

Фармацевтической композиции, раскрытой в пункте (15) выше, где нарушение, связанное с костным или минеральным гомеостазом, представляет собой гипопаратироидизм; остеосаркому; периодонтит; заживление костных переломов; деформирующий артрит; ревматоидный артрит; болезнь Паджета; гуморальный гиперкальцемический синдром, связанный со злокачественной опухолью и заживлением костных переломов; или остеопороз.

(17)

Фармацевтической композиции, раскрытой в пункте (15) выше, где нарушение, связанное с костным или минеральным гомеостазом, представляет собой остеопороз.

(18)

Способу улучшения костного метаболизма, который отличается тем, что млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции, раскрытой в пункте (13) выше.

(19)

Способу профилактики или лечения остеопороза, который отличается тем, что млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции, раскрытой в пункте (13) выше.

Эффекты настоящего изобретения

Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль функционируют как антагонисты кальциевого рецептора и поэтому эффективны при лечении или профилактике нарушений, связанных с нарушенным костным или минеральным гомеостазом, таких как гипопаратироидизм, остеосаркома, периодонтит, заживление костных переломов, деформирующий артрит, ревматоидный артрит, болезнь Паджета и гуморальный гиперкальцемический синдром, связанный со злокачественной опухолью и заживлением костных переломов, и остеопороз.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения

Далее изобретение раскрывается более подробно.

Предпочтительные примеры соединений формулы (I) включают такие, которые включают следующие комбинации групп заместителей:

R¹ представляет собой атом водорода,

R^2a и R^2b, одинаковые или отличаются друг от друга, и представляют собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, цианогруппу, метильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметильную группу, трифторметоксигруппу,

R³ представляет собой метильную группу или этильную группу,

A представляет собой простую связь или виниленовую группу,

B представляет собой простую связь,

Ar представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена группой(ами), выбранной(ыми) из метильной группы, атома фтора и атома хлора,

Z представляет собой -COOH,

n равно 0 или 1, и m равно 2, 3 или 4.

Более предпочтительные примеры соединений формулы (I) включают соединения, которые раскрыты в примерах.

Термин "атом галогена" относится, например, к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода, и предпочтительно он является атомом фтора или атомом хлора.

Термин "C1-C6алкильная группа" относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу, более предпочтительно метильную группу.

Термин "C1-C6алкоксигруппа" относится к группе, в которой атом кислорода связан с указанной выше "C1-C6алкильной группой", и предпочтительно представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу или трет-бутоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу.

Термин "галогенированная C1-C6алкильная группа" относится к группе, в которой атом галогена является заместителем указанной выше "C1-C6алкильной группы". Примеры включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу и трифторэтильную группу и предпочтительно трифторметильную группу.

Термин "галогенированная C1-C6алкоксигруппа" относится к группе, в которой атом галогена является заместителем указанной выше "C1-C6алкоксигруппы". Примеры включают фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, дифторэтоксигруппу и трифторэтоксигруппу и предпочтительно трифторметоксигруппу.

Термин "лечение" означает лечение или ослабление нарушения или симптома, или ингибирование симптома.

Термин "его фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которую можно использовать в качестве фармацевтического агента. Соединение настоящего изобретения можно преобразовать в основную соль или в кислую соль путем взаимодействия с основанием или кислотой, если у указанного соединения имеется кислотная группа или основная группа, и такие соли приведены в данном описании.

Примеры фармацевтически приемлемых "основных солей" соединений настоящего изобретения, предпочтительно, включают соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как магниевые соли и кальциевые соли; соли органических оснований, такие как соли N-метилморфолина, соли триэтиламина, соли трибутиламина, соли диизопропилэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N-метилпиперидина, соли пиридина, соли 4-пирролидинoпиридина и соли пиколина, или соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутамовой кислоты и соли аспарагиновой кислоты. Предпочтительными являются соли щелочных металлов.

Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых "кислых солей" соединений настоящего изобретения включают соли галогеноводородных кислот, такие как гидрофторидные соли, гидрохлоридные соли, гидробромидные соли и гидройодидные соли, соли неорганических кислот, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты или фосфаты; низшие алкансульфонатные соли, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонатные соли, такие как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как ацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты или малеаты; и соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутамина и соли аспарагина. Наиболее предпочтительными являются соли галогеноводородных кислот.

К соединению или его фармацевтически приемлемой соли настоящего изобретения может быть добавлена адсорбционная вода, или оно становится гидратом за счет включения молекул воды, если его оставить на воздухе, или путем перекристаллизации, и такие гидраты, а также сольваты и кристаллические полиморфы также включены в объем настоящего изобретения.

Соединение, его соль или сольват соединения настоящего изобретения его соли могут иметь различные изомеры, такие как геометрические изомеры, такие как цис-форма и транс-форма, или оптические изомеры, такие как таутомеры или d-форма и l-форма, и т.д., в зависимости от типа и комбинации групп заместителей. Если нет специальных ограничений, соединения настоящего изобретения включают все изомеры, стереоизомеры и смеси изомеров и стереоизомеров в любом соотношении. Смеси изомеров могут быть разделены, используя методы разделения, хорошо известные в данной области.

Соединения настоящего изобретения включают меченные изотопами соединения, т.е. соединения, в которых один или более атомов соединения настоящего изобретения заменены изотопом (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, и ³⁵S и т.д.).

Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений настоящего изобретения. Под фармацевтически приемлемым пролекарством подразумевают соединение, содержащее группу, которую можно преобразовать в аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксильную группу и т.д. соединения настоящего изобретения путем гидролиза или в физиологических условиях. Примеры групп, которые образуют такие пролекарства, включают группы, раскрытые в Prog. Med., Vol. 5, pages 2157-2161, 1985 или в "Development of Drugs", Molecular Design (Hirokawa Shoten, 1990), Vol. 7, pages 163-198. Конкретные примеры пролекарств включают: если в соединении настоящего изобретения присутствует аминогруппа, соединения, в которых аминогруппа ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (т.е. соединения, в которых указанная аминогруппа эйкозаноилирована, аланилирована или пентилaминoкарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована и т.д.), и т.д. Если в соединении настоящего изобретения присутствует гидроксигруппа, примеры включают соединения, в которых гидроксигруппа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боратирована (т.е. соединения, в которых гидроксигруппа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована и т.д.), и т.д. Кроме того, если в соединении настоящего изобретения присутствует карбоксигруппа, примеры включают соединения, в которых карбоксигруппа этерифицирована или амидирована (т.е. соединения, в которых карбоксигруппа этерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, амидирована или метиламидирована и т.д.) и т.д.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединения, в которых функциональная группа соединения настоящего изобретения заменена так называемой эквивалентной группой. Примеры так называемых эквивалентных групп включают группы, раскрытые, например, в The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Georges Wermuth, Academic Press, 1996). В частности, группы, эквивалентные карбоксигруппам, перечислены на стр. 215-217 The Practice of Medicinal Chemistry.

(Способы получения)

Соединения настоящего изобретения могут быть получены при использовании различных, хорошо известных способов синтеза в соответствии с характеристиками, которые основаны на основном скелете или на группах заместителей данного соединения. Примеры хорошо известных способов включают такие, которые описаны в "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2^nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989 или в "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., 1989.

В таком случае, в зависимости от типа функциональной группы может оказаться эффективным с точки зрения технологии производства защитить функциональные группы соответствующими защитными группами на время, когда исходный материал поступает на промежуточную стадию, или заменить функциональные группы группами, которые могут быть легко преобразованы.

Примеры функциональных групп включают аминогруппы, гидроксигруппы и карбоксигруппы и т.д. и поэтому защитные группы включают такие, как описано в "Protective groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and P.G. Wuts, 3^rd edition, (1999). В зависимости от условий реакции они могут быть соответствующим образом выбраны и использованы. Согласно таким способам вводят защитные группы, осуществляют реакцию и при необходимости защитные группы удаляют или превращают в группы, необходимые для получения целевого соединения.

Кроме того, пролекарство соединений настоящего изобретения можно получить введением определенных групп, пока исходный материал находится на промежуточной стадии, способом, аналогично описанному выше для защитных групп, или путем проведения взаимодействия с использованием соединения настоящего изобретения. Указанное взаимодействие можно осуществить, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области, основанные на обычных реакциях этерификации, амидирования, дегидратации или гидрирования и т.д.

Далее будут представлены способы получения соединений настоящего изобретения. Однако способы получения не ограничиваются приведенными ниже способами.

Способ A представляет собой способ получения соединения (a-7):

Способ A

[в представленных формулах R¹, Ar и n имеют указанные выше значения, и PGa представляет собой защитную группу для aминoгруппы].

Стадия A-1:

Данная стадия представляет собой реакцию конденсации карбоновой кислоты и гидроксиламина, т.е. стадию получения соединения (a-2) из соединения (a-1).

Стадия A-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (a-3), т.е. кетона, путем взаимодействия соединения (a-2) с реактивом Гриньяра. Стадия A-3 представляет собой стадию восстановления соединения (a-3) с получением соединения (a-4).

Стадии A-1 до стадии A-3 осуществляют согласно способу, описанному Zhou et al в Heteroatom Chemistry 2003, 14, 603-606.

Стадии A-4 до стадии A-6 представляют собой стадии получения соединения (a-7) из соединения (a-4). Реакцию Barton-McCombie, включенную в стадию A-4, и стадию A-5, осуществляют согласно способу, описанному Mulzer et al в J. Org. Chem. 1986, 51, 5294-5299.

Стадию A-6 осуществляют путем удаления защитных групп согласно способу, описанному в Protective groups in Organic Synthesis (3^rd edition, 1999).

Кроме того, соединение (a-7) можно синтезировать способом B.

Способ B

[в представленных формулах R¹, Ar, n и PGa имеют указанные выше значения, и Ph представляет собой фенильную группу].

Стадия B-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (b-2) путем фосфоэтерификации соединения (b-1).

Стадия B-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (a-3) с использованием реактива Гриньяра, аналогично описанной выше стадии A-2.

Стадия B-3:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (a-6) путем бензилирования кетона соединения (a-3).

Стадия B-4:

Указанную стадию осуществляют путем удаления защитных групп согласно способу, описанному в Protective groups in Organic Synthesis (3^rd edition, 1999), аналогично описанной выше стадии A-6.

Стадии B-1 до стадии B-4 осуществляют согласно способам, описанным в примере реакций, показанных на стр. 16 в WO 2004/106295 и Yang et al в Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1225-1228 by.

Способ C представляет собой способ получения соединения (c-10) настоящего изобретения:

Способ C

[в приведенных формулах R¹, R³, Ar, m и n имеют указанные выше значения, R² имеет такие же значения, как R^2a или R^2b выше, PGc представляет собой защитную группу для карбоксигруппы, и L¹ и L² представляют собой уходящую группу для реакции замещения].

Стадия C-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (c-2) с использованием соединения (c-1), т.е. замещенной бензойной кислоты, и гидрохлоридной соли N,О-диметилгидроксиламина, и ее осуществляют согласно способу, описанному Kunishima et. al в Tetrahedron 1999, 55, 13159-13170.

Стадия C-2:

Указанную стадию можно осуществить аналогично стадии получения соединения (c-3) из соединения (c-2). Кроме того, после получения соединения (c-4) путем восстановления соединения (c-3) на стадии C-3 соединение (c-6) получают путем взаимодействия соединения (c-4) и соединения (c-5) на стадии C-4.

Стадии C-2 до стадии C-4 осуществляют согласно способу примера реакций, показанных на стр. 40 WO 02/14259. Более конкретно, стадию C-2 осуществляют согласно стадии 2 примера 23, который описан на стр. 49 WO 02/14259. Стадию C-3 осуществляют согласно стадии 1 примера 21, который описан на стр. 66 WO 02/14259. Стадию C-4 осуществляют согласно стадии 2 примера 1, который описан на стр. 50 WO 02/14259.

Стадии C-5 до стадии C-7 представляют собой стадии получения соединения (c-10) из соединения (c-6) согласно примеру реакций, описанных на стр. 61 WO 04/106280. Более конкретно, стадию C-5 осуществляют согласно стадии 2 примера 1, который описан на стр. 67 WO 04/106280. Стадию C-6 осуществляют на основании стадии 4 примера 1, который описан на стр. 68 WO 04/106280. Стадию C-7 осуществляют согласно стадии 5 примера 1, который описан на стр. 68 WO 04/106280.

Способ D представляет собой способ получения соединения (d-2) настоящего изобретения:

Способ D

[в приведенных формулах R¹, R², R³, Ar, m, n и PGc имеют указанные выше значения].

Стадия D-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (d-1) путем восстановления соединения (c-9), и ее осуществляют согласно примеру 2, описанному на стр. 16 WO 2005/077886.

Стадия D-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (d-2) путем гидролиза соединения (d-1) и ее осуществляют способом, аналогично описанному выше для стадии C-7.

Способ E представляет собой получения соединения (e-2):

Способ E

[в приведенных формулах Ar имеет указанные выше значения, и PGh представляет собой защитную группу для гидроксигруппы].

Стадия E-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (e-2) путем удаления защитных групп для гидроксигрупп соединения (e-1) обычным способом.

Способ F представляет собой способ получения соединения (c-3)', которое представляет собой промежуточное соединение настоящего изобретения:

Способ F

[в приведенных формулах R³, L¹ и PGh имеют указанные выше значения, и R²' представляет собой C1-C6алкильную группу или галогенC1-C6алкильную группу].

Стадия F-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (f-2) путем удаления защитных групп для гидроксигрупп соединения (f-1).

Стадия F-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (c-3)' путем взаимодействия гидроксигрупп соединения (f-2) с алкилирующим реагентом.

Способ G представляет собой способ получения соединения (c-1), которое является промежуточным продуктом при получении соединения настоящего изобретения:

Способ G

[в приведенных формулах R², L¹ и PGc имеют указанные выше значения].

Стадия G-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (g-2) путем осуществления реакции внедрения CO в соединение (g-1) в присутствии палладиевого катализатора.

Стадия G-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (g-3) путем превращения аминогруппы соединения (g-2) в уходящую группу.

Стадия G-3:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (c-1) путем удаления защитных групп для карбоксигрупп соединения (g-3).

Способ H представляет собой способ получения соединения (c-3)'', которое представляет собой промежуточный продукт при получении соединения настоящего изобретения.

Способ H

[в приведенных формулах R², L¹ и PGc имеют указанные выше значения, и X представляет собой группу галогена].

Стадия H-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (h-2) путем взаимодействия соединения (h-1) с оловоорганическим соединением в присутствии палладиевого катализатора.

Стадия H-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (c-3)'' путем осуществления взаимодействия, аналогично описанному выше для стадии G-2.

Способ I представляет собой способ получения соединения (c-3), которое представляет собой промежуточный продукт при получении соединения настоящего изобретения:

Способ I

[в приведенных формулах R², R³ и L¹ имеют указанные выше значения].

Стадия I-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (i-1) путем восстановления карбоксигрупп соединения (c-1).

Стадия I-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (i-2) путем окисления гидроксигрупп соединения (i-1) до альдегида.

Стадия I-3:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (i-3) путем взаимодействия соединения (i-2) с реактивом Гриньяра.

Стадия I-4:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (c-3) путем окисления гидроксигрупп соединения (i-3) до кетона.

Способ J представляет собой способ получения соединения (c-4)', которое является промежуточным продуктом при получении соединения настоящего изобретения:

Способ J

[в приведенных формулах R² и L² имеют указанные выше значения].

Стадия J-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (c-4)' путем взаимодействия альдегидных групп соединения (i-2) с цинкорганическим реагентом.

Способ K представляет собой способ получения соединения (d-1), которое является промежуточным продуктом при получении соединения настоящего изобретения:

Способ K

[в приведенных формулах R¹, R², R³, Ar, PGc, m и n имеют указанные выше значения].

Стадия K-1:

Данная стадия представляет собой способ получения соединения (k-1) путем восстановления соединения (c-8) способом, аналогично описанному выше для стадии D-1.

Стадия K-2:

Данная стадия представляет собой способ получения соединения (d-1) путем взаимодействия соединения (k-1) и соединения (a-7) способом, аналогично описанному выше для стадии C-6.

Способ L представляет собой способ получения соединения (l-4) настоящего изобретения:

Способ L

[в приведенных формулах R¹, R², R³, Ar, L¹, m и n имеют указанные выше значения, E представляет собой карбоксигруппу или группу, эквивалентную карбоксигруппе, и PG представляет собой защитную группу для карбоксигруппы или группы, эквивалентной карбоксигруппе].

Стадия L-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (l-2) путем взаимодействия соединения (c-6) и соединения (l-1) и ее можно осуществить способом, аналогично описанному выше для стадии C-5.

Стадия L-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (l-3) путем взаимодействия соединения (l-2) и соединения (a-7) и ее можно осуществить способом, аналогично описанному выше для стадии C-6.

Стадия L-3:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (l-4) путем удаления защитных групп соединения (l-3) и ее можно осуществить способом, аналогично описанному выше для стадии C-7.

Способ M представляет собой способ получения соединения (m-2) настоящего изобретения:

Способ M

[в приведенных формулах R¹, R², R³, Ar, m, n, E и PG имеют указанные выше значения].

Стадия M-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (m-1) из соединения (l-3) и ее можно осуществить способом, аналогично описанному выше для стадии D-1.

Стадия M-2:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (m-2) из соединения (m-1) и ее можно осуществить способом, аналогично описанному выше для стадии D-2.

Способ N представляет собой способ получения соединения (n-4), которое представляет собой промежуточный продукт при получении соединения настоящего изобретения:

Способ N

[в приведенных формулах R¹, R², R³, Ar, m, n, PGc, PGh и Х имеют указанные выше значения и Алкил представляет собой C1-C6алкильную группу].

Стадия N-1:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (n-1) путем введения защитных групп для вторичной гидроксигруппы соединения (d-1).

Стадия N-2 и стадия N-3:

Указанные стадии представляет собой стадию постадийного алкилирования соединения (n-1), т.е. стадию получения соединения (n-3).

Стадия N-4:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (n-4) путем удаления защитных групп для вторичных гидроксигрупп соединения (n-3).

Способ О представляет собой способ получения соединения (o-5), которое представляет собой промежуточный продукт при получении соединения настоящего изобретения:

Способ О

[в представленных формулах R¹, R², R³, Ar, m, n и PGh имеют указанные выше значения].

Стадия О-1:

Данная стадия представляет собой способ получения соединения (o-1) путем взаимодействия соединения (c-6) и соединения (a-7) и ее можно осуществить способом, аналогично описанному выше для стадии C-6.

Стадия О-2:

Данная стадия представляет собой способ получения соединения (o-2) путем защиты вторичных гидроксильных групп соединения (o-1) и ее можно осуществить способом, аналогично описанному выше для стадии N-1.

Стадия О-3:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (o-3) путем взаимодействия соединения (o-2) с оловоорганическим соединением в присутствии палладиевого катализатора.

Стадия О-4:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (o-4) путем введения первичной гидроксигруппы и осуществления реакции гидроборирования-окисления соединения (o-3).

Стадия О-5:

Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (o-5) путем введения карбоксигруппы и осуществления реакции этерификации первичной гидроксигруппы соединения (o-4).

Соединения настоящего изобретения, полученные описанными выше способами, можно выделить и очистить хорошо известными способами, например, используя экстракцию, осаждение, перегонку, хроматографические методы, фракционированную кристаллизацию и перекристаллизацию и т.д.

Кроме того, если соединение формулы (I) настоящего изобретения или промежуточное соединение, используемое в способе его получения, содержит хиральный углерод, присутствуют оптические изомеры. Оптические изомеры можно выделить и очистить до индивидуальных изомеров согласно общим способам, таким как фракционированная перекристаллизация (разделение солей), которая включает перекристаллизацию с соответствующей солью, или используя колоночную хроматографию и т.д. Примеры литературных ссылок на соответствующие способы выделения оптических изомеров из рацематов включают "Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley и Sons, Inc." J. Jacques и т.д.

Если соединение или его фармацевтически приемлемую соль настоящего изобретения вводят млекопитающему (в частности человеку), можно использовать пероральное или парентеральное введение, или системно или местно.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить различными способами, обычно используемыми для получения препаратов, после выбора формы, которая пригодна для предполагаемого способа введения.

Примеры форм для перорального введения фармацевтических композиций включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, жидкости, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры и т.д. Приготовление фармацевтических композиций в таких формах можно осуществить обычными способами, при необходимости используя добавки, которые соответствующим образом выбирают из экcципиентов, связующих агентов, дезинтегрантов, лубрикантов, агентов, вызывающих набухание, агентов, способствующих набуханию, агентов для покрытия, пластификаторов, стабилизаторов, антисептиков, антиоксидантов, красящих агентов, агентов, способствующих растворению, суспендирующих агентов, эмульгаторов, подсластителей, консервантов, буферирующих агентов, разбавителей и смачивающих агентов, и т.д., которые обычно используют в качестве добавок.

Примеры фармацевтических композиций для парентерального введения включают растворы для инъекций, мази, гели, кремы, увлажнители, пластыри, пропелленты, агенты для ингаляций, спреи, глазные капли, назальные капли, суппозитории и т.д. Препараты фармацевтических композиций в таких формах можно получить согласно обычным способам, при необходимости, используя добавки, которые соответствующим образом выбирают из стабилизаторов, антисептиков, агентов, способствующих растворению, увлажняющих агентов, консервантов, антиоксидантов, вкусовых агентов, желирующих агентов, нейтрализующих агентов, средств, способствующих растворению, буферирующих агентов, агентов, придающих изотоничность, поверхностно-активных агентов, красителей, загустителей, увлажняющих агентов, наполнителей, промоторов абсорбции, суспендирующих агентов и связующих агентов и т.д., которые обычно используют в качестве добавок.

Дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей меняются в зависимости от симптомов, возраста, массы тела и от типа и дозировки фармацевтического агента, который вводят в комбинации, и т.д. Однако, как правило, можно использовать пероральное или парентеральное введение, или системно или местно, один или несколько раз в день, в количестве в интервале от 0,001 мг до 1000 мг на дозу для взрослых (при массе тела около 60 кг) в расчете на соединения формулы (I), или предпочтительно, можно использовать непрерывное внутривенное введение в течение от 1 часа до 24 часов в день.

Кроме того, при необходимости, можно использовать фармацевтические композиции настоящего изобретения в комбинации с другими эффективными компонентами в интервале количеств, которые не ухудшают эффекта настоящего изобретения.

Настоящее изобретение включает способ профилактики и/или лечения указанных выше нарушений, который отличается тем, что пациенту вводят соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее изобретение включает применение соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемых солей для получения раскрытых выше фармацевтических композиций.

Пример композиции 1 (порошки)

Порошок получают путем смешивания в блендере 5 г соединения настоящего изобретения, 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала.

Пример композиции 2 (гранулы)

Смешивают 5 г соединения настоящего изобретения, 865 г лактозы и 100 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, добавляют 300 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и перемешивают. Полученную смесь гранулируют, используя гранулятор экструзионного типа, и сушат c получением гранулы.

Пример композиции 3 (таблетки)

5 г соединения настоящего изобретения, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния смешивают, используя смеситель, и таблетируют в таблетирующей машине c получением таблетки.

(Тестовый пример 1)

Оценка ингибирующей активности в отношении кальцийчувствительных рецепторов (CaSR), с использованием в качестве индикатора увеличение концентрации внутриклеточного кальция

Используя CHO клетки, которые были трансформированы таким образом, чтобы стабильно экспрессировать человеческие кальцийчувствительные рецепторы (CaSR) (CHO/hCaSR), оценивают антагонистическую активность в отношении CaSR, причем в качестве индикатора используют степень ингибирования увеличения концентрации внутриклеточного кальция тестируемым соединением, индуцируемого повышением концентрации внеклеточного кальция.

Препарат, который получают путем добавления CHO/hCaSR к F12 среде (производства Invitrogen), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, таким образом, чтобы концентрация составляла 2×10⁵ клеток/мл), помещают в 384-луночный планшет в количестве 50 мкл/лунка и затем инкубируют в течение ночи в инкубаторе, содержащем CО₂. Культуральный супернатант полностью удаляют, в лунки добавляют аналитический буфер (20 мМ HEPES, HBSS (не содержащий Ca и Mg), содержащий 2,5 мМ пробенецида, pH 7,4) содержащий кальций 3 (производства Molecular Devices), т.е. флуоресцентный индикатор внутриклеточного кальция, в количестве 25 мкл/лунка, и полученную смесь выдерживают в течение 1 часа в инкубаторе с CО₂. Тем временем кальций 3 приготавливают согласно протоколу, прилагаемому к аналитическому набору FLIPR Calcium 3 (производства Molecular Devices). После того как его выдерживают в течение 1 часа, добавляют раствор, в котором тестируемое соединение приготовлено таким образом, чтобы его концентрация составляла от 2,1 до 20000 нМ (конечная концентрация от 1,05 до 10000 нМ) в аналитическом буфере, в количестве 25 мкл/лунка, и выдерживают в течение 15 минут в инкубаторе с CO₂. Затем добавляют раствор CaCl₂ приготовленный в концентрации 8,1 нМ (конечная концентрация 2,7 нМ), используя аналитический буфер, в количестве 25 мкл/лунка, и возникающее увеличение концентрации внутриклеточного Ca (т.е. интенсивность флуоресценции) измеряют во времени, используя планшет-ридер для визуализации флуоресценции (FLIPR, производства Molecular Devices). На основании полученных результатов рассчитывают разницу между интенсивностью флуоресценции перед добавлением раствора CaCl₂ и максимальной интенсивностью флуоресценции после добавления раствора CaCl₂, и получают значение 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀) для тестируемого соединения.

В соответствии с представленным тестом соединения примеров 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 53, 54, 55, 57, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 83, 84, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177 и 178 демонстрируют ингибирующую активность IC₅₀ 1,6 мкг/мл или меньше.

(Тестовый пример 2)

Оценка активности промотирования секреции PTH у крыс

Самок крыс F344 в возрасте 10-14 недель (Charles River Japan, Inc.), которым не давали пищи в течение ночи, анестезируют эфиром, и сыворотку крови до введения тестируемого соединения получают, отбирая кровь из яремной вены животных. Затем перорально вводят тестируемое соединение в дозе 3 мг/5 мл/кг, используя растворитель (0,5% водный раствор метилцеллюлозы, содержащий 5% DMA). Образцы крови отбирают из яремной вены под анестезией эфиром в моменты времени 5, 15, 30, 60, 120 и 240 минут после введения тестируемого соединения и приготавливают образцы сыворотки крови. Измеряют концентрацию PTH в сыворотке крови, используя набор для крыс Intact PTH ELISA (производства Immutopics, Inc.).

В соответствии с результатами указанного теста соединения примеров 2, 3, 4, 6, 8, 9, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 23, 26, 27, 29, 34, 43, 44, 45, 46, 47, 53, 54, 55, 57, 63, 64, 65, 69, 78, 80, 84, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 100, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 136, 144, 145, 149, 150, 152, 156, 159, 162, 163, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 173, 174, 176 и 177 демонстрируют увеличение концентрации PTH в сыворотке крови от 100 пг/мл или менее в момент 0 минут до 400 пг/мл или более в промежуток времени от 5 минут до 15 минут, и после 240 минут концентрация уменьшается до 150 пг/мл или меньше.

Таблица 1 Тестируемое соединение Концентрация PTH (1-84) в сыворотке крови (пг/мл) 0 минут После 5 минут После 15 минут После 30 минут Пример 9 87,9±25,5 117,2±32,4 476,5±99,7 235,6±99,1 Пример 14 53,3±4,4 195,9±16,9 429,0±111,0 198,2±61,0

Таблица 2 Тестируемое соединение Концентрация PTH (1-84) в сыворотке крови (пг/мл) После 60 минут После 120 минут После 240 минут Пример 9 49,1±16,9 33,6+5,1 117,2±27,7 Пример 14 41,8±5,8 42,0±8,5 64,2±6,3 Среднее±S.D., n=3

ПРИМЕРЫ

Пример 1

(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еновая кислота

(la) Трет-бутил (2S)-2-(3-фтор-4-метилбензоил)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил (2S)-2-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (2,35 г, 9,10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям в атмосфере аргона и при охлаждении льдом 0,5M раствор бром(3-фтор-4-метилфенил)магния в тетрагидрофуране (20 мл, 10 ммоль). После завершения добавления по каплям полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем добавляют насыщенный водный цитратный раствор (40 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл ×3), органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=6/4), c получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества (1,35 г, выход 48%).

(1b) Трет-бутил (2S)-2-[(3-фтор-4-метилфенил)(гидрокси)метил]пирролидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил (2S)-2-(3-фтор-4-метилбензоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,35 г, 4,38 ммоль), полученного в примере 1(1a), в метаноле (5 мл) добавляют боргидрид натрия (0,20 г, 5,23 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл), затем реакционный раствор экстрагируют этилацетатом (20 мл ×3). Затем органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=3/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (1,30 г, выход 96%).

(1c) Трет-бутил (2S)-2-{(3-фтор-4-метилфенил)[(1H-имидазол-1-илкарбонотиоил)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат

Трет-бутил (2S)-2-[(3-фтор-4-метилфенил)(гидрокси)метил]пирролидин-1-карбоксилат (1,30 г, 4,19 ммоль), полученный в примере 1(1b), 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (1,12 г, 6,28 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,05 г, 0,42 ммоль), растворяют в тетрагидрофуране (8,4 мл) и перемешивают при нагревании при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл), затем раствор экстрагируют этилацетатом (20 мл ×3). Затем органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=2/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого воскообразного вещества (0,83 г, выход 47%).

(1d) Трет-бутил (2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-карбоксилат

Трет-бутил (2S)-2-{(3-фтор-4-метилфенил)[(1H-имидазол-1-илкарбонотиоил)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат (0,83 г, 1,98 ммоль), полученный в примере 1(1c), и раствор гидрида трибутилолова (1,73 г, 5,94 ммоль) и 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (0,07 г, 0,40 ммоль) в толуоле (4 мл) перемешивают при нагревании при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют воду (20 мл), затем раствор экстрагируют этилацетатом (20 мл ×3). Затем органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1) c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (0,33 г, выход 57%).

(1e) (2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин

К раствору трет-бутил (2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-карбоксилата (0,95 г, 3,24 ммоль), полученного в примере 1(1d), в метиленхлориде (9 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,40 мл, 32,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (20 мл ×3). Затем органические слои сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (0,44 г, выход 71%).

(1f) Метил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат

Смесь метил (2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноата (237 мг, 0,90 ммоль), описанного в WO 2004/106280, (2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидина (167 мг, 0,86 ммоль), полученного в примере 1(1e), и перхлората лития (55 мг, 0,52 ммоль) в толуоле (9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляют воду (10 мл), затем раствор экстрагируют этилацетатом (10 мл ×3). Затем органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (238 мг, выход 61%).

(1g) (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}проп-2-еновая кислота

2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,36 мл, 0,72 ммоль) добавляют к раствору метил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноата (111 мг, 0,24 ммоль), полученного в примере 1(1f), в смеси тетрагидрофурана (0,72 мл) и метанола (0,72 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду (10 мл), затем 1 н. водный раствор хлористого водорода (0,72 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл ×2). Затем органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (71 мг, выход 67%).

Пример 2

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил]пропановая кислота

(2a) Метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат

К раствору метил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноата (127 мг, 0,28 ммоль), полученного в примере 1(1f), в этаноле (2,8 мл) добавляют 10% палладий-на-углероде (влажный, 50% масс., 63 мг) и гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционный раствор фильтруют через целит и промывают этанолом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (115 мг, выход 90%).

(2b) 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат, полученный в примере 2 (2a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного вещества (выход 68%).

Пример 3

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил}пропановая кислота

(3a) (1R)-1-(2-бром-3-метилфенил)этанол (+)-B-хлордиизопинокамфеилборан (8,46 г, 26,4 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (150 мл), охлаждают до -20°C, медленно добавляют по каплям раствор 1-(2-бром-3-метилфенил)этанона (4,30 г, 20,3 ммоль), описанного в патентной публикации США No. 2007/167506 Al, в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивают в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляют диэтаноламин (6,38 г, 60,8 ммоль), охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют к нему н-гексан (100 мл)). Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывают, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1) c получением указанного в заголовке соединения виде белого твердого вещества (4,30 г, выход 99%, 95,6% ee).

(3b) (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-3-метилфенил)этокси]метил}оксиран

(1R)-1-(2-бром-3-метилфенил)этанол (2,00 г, 9,30 ммоль), полученный в примере 3(3a), и (R)-глицидил-3-нитробензолсульфоновую кислоту (3,13 г, 12,1 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (45 мл), добавляют гидрид натрия (608 мг, содержание 55%, 14,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1) c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,51 г, выход 60%).

(3c) Этил (2E)-3-(2-метил-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат

(2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-3-метилфенил)этокси]метил]оксиран (1505 мг, 5,57 ммоль), полученный в примере 3(3b), этилпроп-2-еноат (910 мкл, 8,36 ммоль), ацетат палладия (II) (126 мг, 0,56 ммоль), трис(2-метилфенил)фосфин (170 мг, 0,56 ммоль) и карбонат калия (1537 мг, 11,1 ммоль) суспендируют в смешанном растворителе (27,5 мл), состоящем из пропионитрила и воды (2:1), и перемешивают при нагревании при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, используя Millicup-LH, и промывают этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1) c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (1025 мг, выход 63%).

(3d) Этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]-6-метилфенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-(2-метил-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат, полученный в примере 3(3c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 79%).

(3e) Этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил}проп-2-еноат, полученный в примере 3(3d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 90%).

(3f) 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]-6-метилфенил}пропаноат, полученный в примере 3(3e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (выход 76%).

Пример 4

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-метилфенил}пропановая кислота

(4a) (1R)-1-(2-бром-4-метилфенил)этанол

Используя 1-(2-бром-4-метилфенил)этанон (3,47 г, 16,4 ммоль), описанный в патенте WO 2001/049649, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 99%, 95,3% ee).

(4b) (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-4-метилфенил)этокси]метил}оксиран

Используя (1R)-1-(2-бром-4-метилфенил)этанол, полученный в примере 4(4a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 57%).

(4c) Этил (2E)-3-(3-метил-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-4-метилфенил)этокси]метил}оксиран, полученный в примере 4(4b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 51%).

(4d) Этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-метилфенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-(3-метил-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат, полученный в примере 4(4c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения (количественно) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4e) Этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-метилфенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-метилфенил}проп-2-еноат, полученный в примере 4(4d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2 (2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 73%).

(4f) 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-метилфенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]-5-метилфенил}пропаноат, полученный в примере 4(4e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (выход 91%).

Пример 5

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-метилфенил}пропановая кислота

(5a) (1R)-1-(2-бром-5-метилфенил)этанол

Используя 1-(2-бром-5-метилфенил)этанон, описанный в J. Org. Chem. 1960, 25, 1016-1020, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 96%, 95,4% ee).

(5b) (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-5-метилфенил)этокси]метил}оксиран

Используя (1R)-1-(2-бром-5-метилфенил)этанол, полученный в примере 5(5a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 66%).

(5c) Этил (2E)-3-(4-метил-2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-5-метилфенил)этокси]метил}оксиран, полученный в примере 5(5b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 78%).

(5d) Этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-метилфенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-(4-метил-2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат, полученный в примере 5(5c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 84%).

(5e) Этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-метилфенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]-4-метилфенил}проп-2-еноат, полученный в примере 5(5d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 92%).

(5f) 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-метилфенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-метилфенил}пропаноат, полученный в примере 5(5e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (выход 92%).

Пример 6

3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

(6a) (1R)-1-(2-бром-3-фторфенил)этанол

Используя 1-(2-бром-3-фторфенил)этанон, описанный в Tetrahedron Lett. 1995, 36, 881-884, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 99%, 96,3% ee).

(6b) (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-3-фторфенил)этокси]метил}оксиран

Используя (1R)-1-(2-бром-3-фторфенил)этанол, полученный в примере 6(6a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 55%).

(6c) Этил (2E)-3-(2-фтор-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил]фенил)проп-2-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-3-фторфенил)этокси]метил}оксиран, полученный в примере 6(6b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3 (3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 85%).

(6d) Этил (2E)-3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-(2-фтор-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат, полученный в примере 6(6c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 82%).

(6e) Этил 3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат, полученный в примере 6(6d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 93%).

(6f) 3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат, полученный в примере 6(6e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (выход 94%).

Пример 7

3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

(7a) (1R)-1-(2-бром-4-фторфенил)этанол

Используя 1-(2-бром-4-фторфенил)этанон, описанный в WO 2008/025509, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 99%, 95,6% ee).

(7b) (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-4-фторфенил)этокси]метил}оксиран

Используя (1R)-1-(2-бром-4-фторфенил)этанол, полученный в примере 7 (7a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 58%).

(7c) Этил (2E)-3-(3-фтор-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-4-фторфенил)этокси]метил}оксиран, полученный в примере 7(7b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 78%).

(7d) Этил (2E)-3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-(3-фтор-6-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат, полученный в примере 7(7c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 76%).

(7e) Этил 3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}проп-2-еноат, полученный в примере 7(7d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 92%).

(7f) 3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил]пропаноат, полученный в примере 1(1e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (выход 91%).

Пример 8

3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановая кислота

(8a) (1R)-1-(2-бром-5-фторфенил)этанол

Используя 1-(2-бром-5-фторфенил)этанон, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 96%, 95,7% ee).

(8b) (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-5-фторфенил)этокси]метил}оксиран

Используя (1R)-1-(2-бром-5-фторфенил)этанол, полученный в примере 8(8a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 77%).

(8c) Этил (2E)-3-(4-фтор-2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бром-5-фторфенил)этокси]метил}оксиран, полученный в примере 8(8b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 54%).

(8d) Этил (2E)-3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-(4-фтор-2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат, полученный в примере 8(8c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 83%).

(8e) Этил 3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат, полученный в примере 8(8d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 78%).

(8f) 3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропаноат, полученный в примере 8(8e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 96%).

Пример 9

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил]пропановая кислота

(9a) 1-[2-бром-3-(трифторметил)фенил]этанон

Смесь раствора 2-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоты (2,50 г, 9,29 ммоль), гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина (1,18 г, 12,1 ммоль), N-метилморфолина (2,1 мл, 18,6 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида (3,78 г, 12,1 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1 н. водный раствор хлористого водорода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (90 мл), добавляют раствор (0,93M) метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (13,0 мл, 12,1 ммоль) при -20°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор выливают в 1 н. водный раствор хлористого водорода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1) c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,27 г, выход 44%).

(9b) (1R)-1-[2-бром-3-(трифторметил)фенил]этанол

Используя 1-[2-бром-3-(трифторметил)фенил]этанон, полученный в примере 9(9a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 99%, 97,5% ee).

(9c) (2R)-2-({(1R)-1-[2-бром-3-(трифторметил)фенил]этокси}метил)оксиран

Используя (1R)-1-[2-бром-3-(трифторметил)фенил]этанол, полученный в примере 9(9b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 55%).

(9d) Этил (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}-6-(трифторметил)фенил]проп-2-еноат

Используя (2R)-2-({(1R)-1-[2-бром-3-(трифторметил)фенил]этокси}метил)оксиран, полученный в примере 9(9c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 25%).

(9e) Этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}-6-(трифторметил)фенил]проп-2-еноат, полученный в примере 9(9d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 91%).

(9f) Этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил}проп-2-еноат, полученный в примере 9(9e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 88%).

(9g) 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил}пропаноат, полученный в примере 9(9f), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 56%).

Пример 10

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил}пропановая кислота

(10a) 1-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этанон

Используя 2-бром-4-(трифторметил)бензойную кислоту, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 9(9a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 84%).

(10b) (1R)-1-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этанол

Используя 1-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этанон, полученный в примере 10(10a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 99%, 94,7 % ee).

(10c) (2R)-2-({(1R)-1-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этокси}метил)оксиран

Используя (1R)-1-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этанол, полученный в примере 10(10b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 70%).

(10d) Этил (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}-5-(трифторметил)фенил]проп-2-еноат

Используя (2R)-2-({(1R)-1-[2-бром-4-(трифторметил)фенил]этокси]метил)оксиран, полученный в примере 10(10c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 83%).

(10e) Этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}-5-(трифторметил)фенил]проп-2-еноат, полученный в примере 10(10d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 89%).

(10f) Этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил]пропаноат

Используя этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил}проп-2-еноат, полученный в примере 10(10e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 99%).

(10g) 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил]пропаноат, полученный в примере 10(10f), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (выход 99%).

Пример 11

3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

(11a) (2R)-2-{[(1R)-1-(4-бромфенил)этокси]метил}оксиран

Используя (1R)-1-(4-бромфенил)этанол, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 35%).

(11b) (2R)-1-[(1R)-1-(4-бромфенил)этокси]-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(4-бромфенил)этокси]метил}оксиран, полученный в примере 11(11a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 70%).

(11e) Этил (2E)-3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат

Используя (2R)-1-[(1R)-1-(4-бромфенил)этокси]-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол, полученный в примере 11(11b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого маслянистого вещества (выход 76%).

(11d) Этил 3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат, полученный в примере 11(11e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Полученное соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

(11e) 3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил]пропаноат, полученный в примере 11(11d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого аморфного вещества (выход после двух стадий 72%).

Пример 12

4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}бутановая кислота

(12a) Метил (3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)бут-3-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]метил}оксиран (257 мг, 1,00 ммоль), описанный в WO 2004/094362, и метилбут-3-еноат, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (выход 65%).

(12b) Метил (3E)-4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}бут-3-еноат

Используя метил (3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)бут-3-еноат, полученный в примере 12(12a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого маслянистого вещества (выход 74%).

(12c) Метил 4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}бутаноат

Используя метил (3E)-4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}бут-3-еноат, полученный в примере 12(12b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 79%).

(12d) 4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}бутановая кислота

Используя метил 4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}бутаноат, полученный в примере 12(12c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (выход 93%).

Пример 13

5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил]пентановая кислота

(13a) Этил (4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)пент-4-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]метил}оксиран, описанный в WO 2004/094362, и этилпент-4-еноат, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 82%).

(13b) Этил (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пент-4-еноат

Используя этил (4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)пент-4-еноат, полученный в примере 13(13a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого маслянистого вещества(выход 85%).

(13c) Этил 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пентаноат

Используя этил (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пент-4-еноат, полученный в примере 13(13b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 61%).

(13d) 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пентановая кислота

Используя этил 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил]пентаноат, полученный в примере 13(13c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (выход 95%).

Пример 14

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

(14a) Трет-бутил (2S)-2-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]азетидин-1-карбоксилат

Используя трет-бутил (2S)-2-[метокси(метил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилат, описанный в Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 979-988, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 87%).

(14b) Трет-бутил (2S)-2-[(3-фтор-4-метилфенил)(гидрокси)метил]азетидин-1-карбоксилат

Используя трет-бутил (2S)-2-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]азетидин-1-карбоксилат, полученный в примере 14(14a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1b), c получением указанного в заголовке соединения, т.е. диастереоизомер A (выход 79%) и диастереоизомер B (выход 16%), каждый в виде бесцветного маслянистого вещества.

(14c) Трет-бутил (2S)-2-{(3-фтор-4-метилфенил)[(1H-имидазол-1-илкарбонотиоил)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат

Используя трет-бутил (2S)-2-[(3-фтор-4-метилфенил)(гидрокси)метил]азетидин-1-карбоксилат (диастереоизомер A), полученный в примере 14(14b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1c), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (выход 92%).

(14d) Трет-бутил (2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-карбоксилат

Используя трет-бутил (2S)-2-{(3-фтор-4-метилфенил)[(1H-имидазол-1-илкарбонотионил)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат, полученный в примере 14(14c), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1d), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 86%).

(14e) (2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин

Используя трет-бутил (2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-карбоксилат, полученный в примере 14(14d), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1e), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (выход 93%).

(14f) Этил (2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]метил}оксиран, описанный в WO 2004/094362, взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (выход 95%).

(14g) Этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-трифтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат

Используя этил (2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)проп-2-еноат, полученный в примере 14(14f), и (2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин, полученный в примере 14(14e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 31%).

(14h) Этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат

Используя этил (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-трифтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}проп-2-еноат, полученный в примере 14(14g), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 59%).

(14i) 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат, полученный в примере 14(14h), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества (выход 96%).

Пример 15

5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил]пентановая кислота

(15a) Этил (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пент-4-еноат

Используя этил (4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)пент-4-еноат, полученный в примере 13(13a), и (2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин, полученный в примере 14(14e), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 4 6%).

(15b) Этил 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пентаноат

Используя этил (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пент-4-еноат, полученный в примере 15(15a), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 91%).

(15c) 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пентановая кислота

Используя этил 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтор-4-метилбензил)азетидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил]пентаноат, полученный в примере 15(15b), взаимодействие осуществляют способом, аналогично описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (выход 96%).

Далее представлены структуры и физико-химические данные соединений, которые описаны в примерах 1-15 (см. табл. 3-17 в конце описания).

Согласно способу, аналогично описанному выше в примерах 1-3, были получены следующие промежуточные соединения.

Конкретно, в описании примера 1(1а)-2 указано, что получение осуществляют согласно способу, аналогично описанному для стадии примера 1(1а). Соединения с номером примера, в котором добавлен номер через дефис, указывают на то, что они получены согласно аналогичной стадии, описанной в соответствующем примере (см. табл. 18-56 в конце описания).

Соединения примеров 16-77, приведенные ниже, получены со ссылкой на стадии, описанные в примерах 1-15 выше (см. табл. 57-92 в конце описания).

Соединения примеров 78-155, приведенные ниже (см. табл. 93-119 в конце описания), получены со ссылкой на стадии примеров 1-15 выше. В примерах 1-77, например, стадии получения осуществляют в следующем порядке: (1) реакция сочетания, (2) восстановление олефинов и (3) эфирный гидролиз, подобно стадиям получения 3(с), 3(d) и 3(е) примера 3. Однако примеры 78-155 отличаются тем, что стадии получения осуществляют в порядке: (1) восстановление олефинов, (2) реакция сочетания и (3) эфирный гидролиз.

Пример 156

(156b) Этил 3-{4-хлор-5-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропаноат

Этил 2(Е)-3-{4-хлор-5-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}проп-2-еноат (320 мг, 0,61 ммоль), полученный в примере 156(156а), растворяют в этаноле (20 мл), добавляют родий/алюминий (96 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (310 мг, выход 97%).

Кроме того, в примере 156(156а) получение осуществляют способом, аналогично описанному выше.

Соединения примеров 157-167, описанные ниже, получают со ссылкой на стадии, описанные в примере 156 (см. табл. 120-126 в конце описания).

Пример 168

(168b) Этил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-фторбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метоксифенил}пропаноат

К раствору этил 2(Е)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-фторбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метоксифенил}проп-2-еноата (516 мг, 992,3 мкмоль), полученного в примере 168(168а), в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (2 мл) добавляют гексагидрат хлорида никеля(II) (117,9 мг, 496,1 мкмоль) и 7,7,8,8-тетрацианохинодиметан (101,3 мг, 496,1 мкмоль) и перемешивают в течение 5 минут при охлаждении льдом. После перемешивания по каплям добавляют раствор боргидрида натрия (150 мг, 3,97 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (1 мл) при охлаждении льдом. По окончании добавления по каплям, смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляют воду (20 мл) и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (40 мл ×2). Затем органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/2), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Кроме того, в примере 168(168а) получение осуществляют способом, аналогично описанному выше примеру.

Соединения примеров 169-177, описанные ниже, получают со ссылкой на стадии, описанные выше в примере 168 (см. табл. 127-133 в конце описания).

Пример 178

(2R)-1-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2H-тетразол-5-ил)этил]фенил}этокси]пропан-2-ол

(178a) 5-этенил-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил-2H-тетразол

5-этенил-2H-тетразол (5,85 г, 60,9 ммоль), описанный в WO 2009/10530, [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (12,9 мл, 73,1 ммоль) и карбонат калия (16,8 г, 122 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (300 мл) и перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный раствор фракционируют, добавляя к раствору смесь этилацетат/гексан (1:1, об./об) и воду, и водный слой экстрагируют смесью этилацетат/гексан (1:1, об./об.). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 100:0-70:30, об./об.), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (6,31 г, выход 46%).

(178b) 5-[(E)-2-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)этенил]-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2H-тетразол

Используя 5-этенил-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил-2H-тетразол, полученный в примере 178(178a), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 3(3c), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (выход 88%).

(178c) (2R)-1-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-3-[(1R)-1-{2-[(E)-2-(2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2H-тетразол-5-ил)этенил]фенил}этокси]пропан-2-ол

Используя 5-[(E)-2-(2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)этенил]-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2H-тетразол, полученный в примере 178(178b), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (выход 99%).

(178d) (2R)-1-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2H-тетразол-5-ил)этил]фенил}этокси]пропан-2-ол

Используя (2R)-1-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-3-[(1R)-1-{2-[(E)-2-(2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2H-тетразол-5-ил)этенил]фенил}этокси]пропан-2-ол, полученный в примере 178(178c), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 2(2a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 90%).

(178e) (2R)-1-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2H-тетразол-5-ил)этил]фенил}этокси]пропан-2-олформиат

(2R)-1-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2H-тетразол-5-ил)этил]фенил}этокси]пропан-2-ол (530 мг, 0,887 ммоль), полученный в примере 178(178b), растворяют в тетрагидрофуране (3,5 мл), добавляют 1,0M раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,92 мл, 2,92 ммоль) и перемешивают в течение 27 ч при 45°C. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и 1 н. водный раствор хлористого водорода для нейтрализации и экстрагируют этилацетатом. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Develosil (NOMURA CHEMICAL) 28 мм×10 см; скорость потока равна 25 мл/мин; подвижная фаза: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты:0,1% формиатный раствор ацетонитрила, 55:45, об./об.), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (229 мг, выход 50%).

Пример 179

3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}-2,2-диметилпропановая кислота

(179a) Метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}илпропаноат

К раствору метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил]пропаноата (596 мг, 1,30 ммоль), полученного в примере 2(2a), в N,N-диметилформамиде добавляют имидазол (221 мг, 3,25 ммоль) и трет-бутил(хлор)диметилсилан (294 мг, 1,95 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч к реакционному раствору добавляют этилацетат и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=85/15), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (676 мг, выход 91%).

(179b) Метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}-2-метилпропаноат

К диизопропиламину (0,45 мл, 3,23 ммоль) добавляют 2,69M раствор н-бутиллития в гексане (1,20 мл, 3,23 ммоль) при -78°C с последующим перемешиванием в течение 15 минут. После добавления безводного тетрагидрофурана (2 мл), полученную смесь затем перемешивают в течение 15 минут при -78°C. Затем к смеси добавляют раствор метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил]пропаноата (615 мг, 1,08 ммоль), полученного в примере 179(179a), в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивают при -78°C в течение 0,5 ч. После добавления метилиодида (0,6 мл, 6,46 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. После завершения реакции добавляют воду. После экстрагирования смеси этилацетатом растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=85/15), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (446 мг, выход 70%).

(179c) Метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}-2,2-диметилпропаноат

К диизопропилaмину (0,21 мл, 1,52 ммоль) добавляют 2,69M раствор н-бутиллития в гексане (0,57 мл, 1,52 ммоль) при -78°C с последующим перемешиванием в течение 15 минут. После добавления безводного тетрагидрофурана (1,5 мл), полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при -78°C. Затем к смеси добавляют раствор метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}-2-метилпропаноата (445 мг, 0,76 ммоль), полученного в примере 179(179b), в тетрагидрофуране (1 мл и перемешивают при -78°C в течение 1 часа. После добавления метилиодида (0,14 мл, 2,28 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. После завершения реакции добавляют воду. После экстрагирования смеси этилацетатом, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=85/15), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (309 мг, выход 68%).

(179d) Метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}-2,2-диметилпропаноат

К раствору метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}-2,2-диметилпропаноата (308 мг, 0,51 ммоль), полученного в примере 179(179c), в ТГФ (3,1 мл) добавляют 1M раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (0,72 мл, 0,72 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч, добавляют 1M раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1,5 мл, 1,50 ммоль) и дополнительно перемешивают в течение 48 ч. После завершения реакции добавляют воду (5 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=3/7), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (206 мг, выход 83%).

(179e) 3-{2-[(1R)-1({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}-2,2-диметилпропановая кислота

Используя метил 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}-2,2-диметилпропаноат, полученный в примере 179(179d), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (количественно).

Пример 180

(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}этокси)уксусная кислота

(180a) (2R)-1-[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол

Используя (2R)-2-{[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]метил}оксиран, описанный в WO 2004/106280, и (2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин, полученный в примере 1(1e), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 1(1f), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 92%).

(180b) (2S)-1-[(2R)-3-[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси]пропил]-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин

Используя (2R)-1-[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол, полученный в примере 180(180a), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 179(179a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 85%).

(180c) (2S)-1-{(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(1R)-1-(2-этенилфенил)этокси]пропил}-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин

(2S)-1-[(2R)-3-[(1R)-1-(2-бромфенил)этокси]-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси]пропил]-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин (1712 мг, 3,03 ммоль), полученный в примере 180(180b), растворяют в 1,4-диоксане (30 мл), добавляют трибутил(винил)олово (1,33 мл, 4,55 мл) и тетракистрифенилфосфинпалладий (347 мг, 0,30 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч при 100°C. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1) и колоночной хроматографией на основном силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1210 мг, выход 78%).

(180d) 2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}этанол

(2S)-1-{(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(1R)-1-(2-этенилфенил)этокси]пропил}-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин (1,20 г, 2,35 ммоль), полученный в примере 180(180c), растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляют 0,5M раствор 9-борабицикло[3,3,l]нонана в тетрагидрофуране (5,6 мл, 2,82 ммоль). После повышения температуры до комнатной температуры, полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Отдельно реакционный раствор добавляют по каплям небольшими порциями к раствору, в котором гидрат пербората натрия (1,40 г, 14 ммоль) растворен в воде (20 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на основном силикагеле (н-гексан/этилацетат=3/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,05 г, выход 84%).

(180e) Этил (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}этокси)ацетат

2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}этанол (545 мг, 1,03 моль), полученный в примере 180(180d), растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют димер диацетата родия (46 мг, 0,10 ммоль) и этилдиазоацетат (267 мкл, 2,58 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют этанол, чтобы закончить реакцию. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на основном силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (565 мг, выход 89%).

(180f) Этил (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}этокси)ацетат

Используя этил (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]пропил}окси)этил]фенил}этокси)ацетат, полученный в примере 180(180e), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 179(179d), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 45%).

(180g) (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}этокси)уксусная кислота

Используя этил (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}этокси)ацетат, полученный в примере 180(180f), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному в примере 1(1g), c получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого вещества (выход 44%).

Структуры и физико-химические данные соединений, описанных в примерах 178-180, приведены ниже (см. табл. 134-138 в конце описания).

Сравнительные примеры

Сравнительный пример 1

Трет-бутил (2S,4R)-4-(бензилокси)-2-[метокси(метил)карбонил]пирролидин-1-карбоксилат

К раствору (4R)-4-(бензилокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1-пролина (6,43 г, 20,0 ммоль), гидрохлорида диметилгидроксиламина (2,34 г, 24,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,18 мл, 24,0 ммоль) в дихлорметане (65 мл) добавляют гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (4,60 г, 24,0 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (3,68 г, 24,0 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и воду (50 мл) для гашения реакции и затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=45/55), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (7,15 г, выход 98%).

Сравнительный пример 2

Гидрохлорид (3R,5R)-5-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-3-ола

Добавляя раствор 2M хлористоводородная кислота/этанол (15 мл) к (2R,4R)-4-(бензилокси)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидину (1,45 г, 4,84 ммоль), полученному в соответствии со способом примера 1(1e)-20, получают суспензию. К суспензии добавляют метанол (10 мл), c получением гомогенного раствора. К раствору добавляют 20% гидроксид палладия-на-углероде (влажный, 50% мас., 483 мг) для гидрирования при атмосферном давлении в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, c получением суспензии, которую затем фильтруют и промывают диэтилацетатом, c получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,13 г, выход 95%).

Сравнительный пример 3

1-(2-бром-3-этоксифенил)этанон

(3a) 2-бром-N,3-диметокси-N-метилбензамид

2-бром-3-метоксибензойную кислоту (14,2 г, 61,5 ммоль) растворяют в ацетонитриле (250 мл), добавляют 4-метилморфолин (13,5 мл, 123 ммоль), гидрохлорид N-метоксиметанамина (7,19 г, 73,8 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-иумхлорид (20,4 г, 73,8 ммоль) и перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, затем раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 85:15-25:75, об./об.), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (16,8 г, количественно).

(3b) 1-(2-бром-3-метоксифенил)этанон

В атмосфере азота 2-бром-N,3-диметокси-N-метилбензамид (16,8 г, 61,5 ммоль), полученный в сравнительном примере 3(3a), растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) и к раствору по каплям добавляют 1,0M раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (123 мл, 123 ммоль) при 0°C. После завершения добавления по каплям, температуру реакционного раствора повышают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляют этилацетат и 1 н. хлористоводородную кислоту для фракционирования, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 100:0-60:40, об./об.), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (12,7 г, выход 90%).

(3c) 1-(2-бром-3-гидроксифенил)этанон

В атмосфере азота 1-(2-бром-3-метоксифенил)этанон (30,5 г, 229 ммоль), полученный в сравнительном примере 3(3b), растворяют в метиленхлориде (500 мл) и к раствору по каплям добавляют 1,0M раствор трибромфосфина в дихлорметане (293 мл, 293 ммоль) при -80°C в течение 5 ч. После завершения добавления по каплям, полученную смесь перемешивают в течение 17 ч при -40°C. Затем реакционный раствор охлаждают до -80°C и по каплям добавляют метанол (500 мл)). После завершения добавления по каплям, температуру повышают до -40°C с последующим перемешиванием в течение 3 ч. Температуру реакционного раствора повышают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют при пониженном давлении до тех пор, пока раствор не приобретает зеленый цвет. После добавления этанола полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат/гексан (1:1, об./об.). После нейтрализации насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 100:0-55:45, об./об.), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (13,5 г, выход 47%).

(3d) 1-(2-бром-3-этоксифенил)этанон

В атмосфере азота 1-(2-бром-3-гидроксифенил)этанон (6,50 г, 30,2 ммоль), полученный в сравнительном примере 3(3c), и карбонат калия (8.36 г, 60,5 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (60 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к смеси добавляют этилиодид (3,14 мл, 39,3 ммоль) и полученную смесь затем перемешивают в течение 21 ч. К реакционному раствору добавляют смесь этилацетат/гексан (1:1, об./об.) и воду для фракционирования, и водный слой экстрагируют смесью этилацетат/гексан (1:1, об./об.). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 100:0-85:15, об./об.), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (4,89 г, выход 67%).

Сравнительный пример 4

1-[2-бром-3-(дифторметокси)фенил]этанон

1-(2-бром-3-гидроксифенил)этанон (6,50 г, 30,2 ммоль), полученный в сравнительном примере 3(3c), и иодид меди (I) (2,51 г, 13,2 ммоль) растворяют в ацетонитриле (150 мл), с последующим добавлением раствора дифтор(фторсульфонил)уксусной кислоты (50,0 г, 281 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) в течение 1 часа и 30 минут при нагревании при 55°C. После завершения добавления по каплям, реакционный раствор перемешивают при 55°C в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и затем экстрагируют смесью этилацетат/гексан (2:1, об./об.). Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (нейтральный силикагель, гексан:этилацетат, 100:0-75:25, об./об., и основной силикагель, гексан:этилацетат, 100:0-50:50, об./об.), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,53 г, выход 18%).

Сравнительный пример 5

1-(2-бром-5-фтор-3-метоксифенил)этанон

(5a) 2-бром-4-фтор-6-метоксианилин

4-фтор-2-метоксианилин (8,25 г, 58,5 ммоль) растворяют в метиленхлориде (200 мл) и добавляют N-бромсукцинимид (11,4 г, 64,3 ммоль) при -78°C, с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Полученную смесь затем перемешивают при 0°C в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (4,80 г, выход 37%).

(5b) 1-(2-амино-5-фтор-3-метоксифенил)этанон

К раствору 2-бром-4-фтор-6-метоксианилина (4,80 г, 21,8 ммоль), полученному в сравнительном примере 5(5a), в 1,4-диоксане (200 мл) добавляют трибутил(1-этоксивинил)олово (11,1 мл, 32,7 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (2,52 г, 2,18 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при 100°C. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляют 1 н. водный раствор хлористого водорода (100 мл) и перемешивают дополнительно в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют добавлением 1 н. водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,80 г, выход 70%).

(5c) 1-(2-бром-5-фтор-3-метоксифенил)этанон

1-(2-аминo-5-фтор-3-метоксифенил)этанон (2,66 г, 14,2 ммоль), полученный в сравнительном примере 5(5b), суспендируют в 10% водном растворе бромистого водорода (22 мл). Затем к полученной суспензии медленно по каплям добавляют 9% водный раствор нитрита натрия (11 мл, 14,4 ммоль) при 0°C. После перемешивания смешанного раствора в течение 1 часа при 0°C, к нему добавляют раствор, в котором бромид меди (I) (2,24 г, 15,7 ммоль) растворен в 47% водном растворе бромистого водорода (15 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 110°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,15 г, выход 61%).

Сравнительный пример 6

1-(2-бром-3-фтор-4-метилфенил)этанон

(6a) 6-бром-2-фтор-3-метиланилин

Используя 2-фтор-3-метиланилин, взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному выше, и способом, аналогичным описанному в сравнительном примере 5(5a), c получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного твердого вещества (выход 60%).

(6b) 2-фтор-3-метиланилин

6-бром-2-фтор-3-метиланилин (9,00 г, 44,1 ммоль), полученный в сравнительном примере 6(6a), растворяют в смеси 1:1 (130 мл) N,N-диметилформамида и метанола, и добавляют комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид-дихлорметан (10,8 г, 13,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (23 мл, 132,3 ммоль). Полученную смесь интенсивно перемешивают при 85°C в течение 2 ч в атмосфере моноксида углерода. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и воду, фильтруют, используя Millicup (зарегистрированная торговая марка)-LH, и промывают этилацетатом. Профильтрованный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (5,70 г, выход 71%).

(6c) 2-бром-3-фтор-N-метокси-N,4-диметилбензамид

2-фтор-3-метиланилин (5,70 г, 31,1 ммоль), полученный в сравнительном примере 6(6b), растворяют в ацетонитриле (75 мл), добавляют трет-бутилнитрит (4,85 мл) и бромид меди(II) (7,65 г, 34,3 ммоль) при 0°C и перемешивают при 65°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 1 н. водный раствор хлористого водорода, затем раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смешанном растворе тетрагидрофуран-метанол-вода (4:1:1, 200 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (1,38 г, 33,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь нейтрализуют добавлением 1 н. водного раствора хлористого водорода и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (200 мл), добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (3,80 г, 39,0 ммоль), N-метилморфолин (6,6 мл, 60,0 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид (12,2 г, 39,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1 н. водный раствор хлористого водорода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=3/2), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (5,58 г, выход 65%).

(6d) 1-(2-бром-3-фтор-4-метилфенил)этанон

Используя 2-бром-3-фтор-N-метокси-N,4-диметилбензамид, полученный в сравнительном примере 6(6c), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному выше и способу, описанному в сравнительном примере 3(3b), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 92%).

Сравнительный пример 7

1-(2-бром-3-хлорфенил)бутан-1-он

(7a) (2-бром-3-хлорфенил)метанол

К раствору 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (5,0 г, 21,24 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют 0,99M раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (32,2 мл, 21,24 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя и затем медленно добавляют воду (50 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (50 мл ×2). Затем органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, c получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,73 г, количественно).

(7b) 2-бром-3-хлорбензальдегид

К раствору (2-бром-3-хлорфенил)метанола (4,73 г, 21,24 ммоль), полученного в сравнительном примере 7(7a), в метиленхлориде (120 мл) добавляют 1,1,1-трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он (10,8 г, 25,4 9 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (60 мл) и насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (30 мл), и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (90 мл ×2). Затем органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=5/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,36 г, выход 94%).

(7c) 1-(2-бром-3-хлорфенил)бутан-1-ол

В атмосфере аргона хлорид цинка (0,68 г, 4,97 ммоль) добавляют к 2,0M раствору н-пропилмагнийхлорида в диэтиловом эфире (12,42 мл, 24,93 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,5 ч добавляют по каплям раствор 2-бром-3-хлорбензальдегида (4,36 г, 19,87 ммоль), полученного в сравнительном примере 7(7b), в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида (20 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл ×2). Затем органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=5/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,23 г, выход 62%).

(7d) 1-(2-бром-3-хлорфенил)бутан-1-он

Используя 1-(2-бром-3-хлорфенил)бутан-1-ол, полученный в сравнительном примере 7(7c), взаимодействие осуществляют способом, аналогичным описанному выше и способу, описанному в сравнительном примере 7(7a), c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (выход 94%).

Сравнительный пример 8

(1R)-1-(2-бром-5-фторфенил)пропан-1-ол

Со ссылкой на Chirality, 2005, 17, 476-480, 1,06M раствор диэтилцинка в гексане (18,6 мл, 19,7 ммоль) добавляют по каплям при охлаждении льдом к раствору 1-[(S)-(2-метоксифенил){[(1S)-1-фенилэтил]aминo}метил]-2-нафтола (0,38 г, 0,99 ммоль) в толуоле (5 мл)). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После перемешивания к смеси добавляют 2-бром-5-фторбензальдегид (2,0 г, 9,85 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор хлористого водорода и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1), c получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного маслянистого вещества (1,81 г, выход 79%).

Сравнительный пример 9

l-бром-2-[(1R)-1-циклопропилэтил]бензол и 1-бром-2-[(1S)-1-циклопропилэтил]бензол

2-бромбензальдегид (3,00 г, 16,2 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют 1M раствор циклопропилмагнийбромида в тетрагидрофуране (19 мл, 19,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор хлористого водорода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=7/3), c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой смеси энантиомеров (3,00 г). Полученную смесь энантиомеров подвергают оптическому разделению, используя суперкритическую жидкостную хроматографию (колонка: CHIRALPAK AD-H, 2×25 см; подвижная фаза: 10% MeOH в CО₂; скорость потока: 20 мл/мин), c получением 1-бром-2-[(1R)-1-циклопропилэтил]бензола (1,22 г, R_t=8,5 мин, выход 33%) и 1-бром-2-[(1S)-1-циклопропилэтил]бензола (1,22 г, R_t=12,5 мин, выход 33%), каждое из полученных соединений в виде бесцветного маслянистого вещества.

Сравнительный пример 10

Этил 3-(5-хлор-2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)пропаноат

Этил (2E)-3-(5-хлор-2-{(1R)-1-[(2R)-оксиран-2-илметокси]этил}фенил)акрилат (822 мг, 2,65 ммоль), полученный в примере 3(3c)-15, растворяют в этаноле (25 мл), добавляют родий/оксид алюминия (246 мг) и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, c получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (816 мг, выход 99%).

Структуры и физико-химические данные соединений, описанных в сравнительных примерах, представлены ниже.

Кроме того, структуры и физико-химические данные соединений, которые получены способами, аналогичными описанным в сравнительных примерах, представлены в следующей таблице. Более конкретно, соединения сравнительных примеров (1-2)-(1-5) получены способом, аналогичным описанному в сравнительном примере 1. Кроме того, соединения, представленные под номерами, в которых номер добавлен после дефиса, получены согласно стадиям, которые описаны в сравнительных примерах (см. табл. 139-151 в конце описания).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям:

где R¹ означает Н, ОН, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галогенС₁-С₆алкил, галогенС₁-С₆алкокси, фенил; R^2a и R^2b, одинаковые или отличные и означают Н, галоген, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галогенС₁-С₆алкил, галогенС₁-С₆алкокси; R³ означает С₁-С₆алкил; А означает простую связь, виниленовую группу; В означает простую связь; Аr означает фенил, который необязательно замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из галогена, CN, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, галогенС₁-С₆алкила, галогенС₁-С₆алкокси; Z означает -СООН, тетразолил; m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; n равно 0 или 1. Соединения проявляют антагонистическую активность в отношении кальциевых рецепторов (CaSR), что позволяет использовать их при лечении или профилактике нарушения, связанного с нарушенным костным или минеральным гомеостазом, такого, как остеопороз. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 151 табл., 190 пр.

1. Соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где R¹ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С₁-С₆алкильную группу, C₁-С₆алкоксигруппу, галогенС₁-С₆алкильную группу, галогенС₁-С₆алкоксигруппу или фенильную группу,
R^2a и R^2b одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода, атом галогена, С₁-С₆алкильную группу, С₁-С₆алкоксигруппу, галогенС₁-С₆алкильную группу или галогенС₁-С₆алкоксигруппу,
R³ представляет собой С₁-С₆алкильную группу,
А представляет собой простую связь или виниленовую группу,
В представляет простую связь,
Аr представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С₁-С₆алкильной группы, С₁-С₆алкоксигруппы, галогенС₁-С₆алкильной группы и галогенС₁-С₆алкоксигруппы,
Z представляет собой -СООН или тетразолильную группу,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равно 0 или 1.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^2а и R^2b, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, цианогруппу, метильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой простую связь, и В представляет собой простую связь.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой виниленовую группу, и В представляет собой простую связь.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аr представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена группой(ами), выбранной(ыми) из метильной группы, этильной группы, атома фтора и атома хлора.

7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 2, 3 или 4.

8. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой метильную группу или этильную группу.

9. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -СООН.

10. Соединение, выбранное из следующей группы соединений или их фармацевтически приемлемых солей:
(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтop-4-мeтилбeнзил)пиppoлидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}проп-2-еновой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил} окси)этил]фенил]пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил}пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-метилфенил]пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-метилфенил}пропановой кислоты,
3-{2-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты,
3-{3-фтор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил]пропановой кислоты,
3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтop-4-мeтилбeнзил)пиppoлидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-(трифторметил)фенил]пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтop-4-мeтилбeнзил)пиppoлидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-5-(трифторметил)фенил}пропановой кислоты,
3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтop-4-мeтилбeнзил)пиppoлидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил} пропановой кислоты,
4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтop-4-мeтилбeнзил)пиppoлидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}бутановой кислоты,
5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пентановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-фтop-4-мeтилбeнзил)aзeтидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил}пропановой кислоты,
5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтop-4-мeтилбeнзил)aзeтидин-1-ил]-2-гидроксипропил]окси)этил]фенил]пентановой кислоты,
3-{2-хлор-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты,
3-{4-фтор-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-фтор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)пропил]фенил}пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-хлор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4,5-дифторфенил]пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({2R)-3-[(2S)-2-(3,4-дихлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4,5-дифторфенил}пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-этилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-6-метилфенил)пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-фторбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)этил]-4-фторфенил]пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-хлор-4-метилбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)пропил]-4,5-дифторфенил}пропановой кислоты,
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-хлор-3-фторбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропил}окси)пропил]-4,5-дифторфенил}пропановой кислоты.

11. Соединение по любому из пп.1-6 и 10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве антагониста рецепторов кальция.

12. Применение соединения по любому из пп.1-6 и 10 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения, связанного с нарушенным костным или минеральным гомеостазом, такого, как остеопороз.

13. Применение по п.12, где нарушение, связанное с нарушенным костным или минеральным гомеостазом, представляет собой остеопороз.

14. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении кальциевых рецепторов (CaSR), которая содержит соединение по любому из пп.1-6 и 10 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента и наполнитель.

15. Фармацевтическая композиция по п.14 для применения при лечении или профилактике нарушения, связанного с нарушенным костным иди минеральным гомеостазом, такого, как остеопороз.

16. Фармацевтическая композиция для применения по п.15, где нарушение, связанное с нарушенным костным или минеральным гомеостазом, представляет собой остеопороз.

17. Способ улучшения костного метаболизма, отличающийся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции по п.14.

18. Способ профилактики или лечения остеопороза, отличающийся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции по п.14.