СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МОЧЕГОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/341 A61P7/12 C07D307/64 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы салуретиков, и может быть использовано для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензии, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество первично повышает выделение ионов натрия из организма и вторично усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке более активного ингибитора катион-хлорного транспортера (NKCC), который селективно блокирует NKCC транспортер и обладает высокой диуретической активностью и при этом низкой токсичностью. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет более высокую диуретическую и салуретическую активность, чем существующие мочегонные средства.

Известно средство, обладающее мочегонным действием, а именно этакриновая кислота, которую используют в качестве селективного антагониста NKCC.

Недостатком этакриновой кислоты является высокая токсичность, а также отсутствие диуретического действия у животных, например у крыс. Кроме того, этакриновая кислота не имеет инъекционной лекарственной формы (Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты. - Новосибирск.: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).

Наиболее близким по достигаемому результату является средство, обладающее мочегонным действием, а именно фуросемид.

Недостатком фуросемида является способность вызывать такие метаболические нарушения, как гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз, гипергликемия, гиперурикемия (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. - М: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).

Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения. Технический результат достигается тем, что применяют 4-хлор-2-(2-фурилметиламин)-5-сульфамилбензойную кислоту в качестве средства, обладающего мочегонным действием.

Описание изобретения

Заявляемое средство представляет собой 4-хлоро-2-((5-иодофуран)метиламино)-5-сулфамильбензойную кислоту следующей формулы:

Средство обладает характеристикой химической структуры, в которой имеется атом йода вместо водорода во втором положении фуранового цикла, что полностью отличается от других производных сульфамоилантраниловой кислоты традиционно известных селективных ингибиторов NKCC транспортера.

Заявляемое средство получают следующим образом: 0,33 г (1 ммоль) 4-хлор-2-(2-фурилметиламин)-5-сульфамилбензойной кислоты выдержать в растворе 0,508 г I₂ (2 ммоль) в 5 мл диметилсульфаксиде в течение 7 суток при комнатной температуре. Продукт реакции высадить водой, обработать сульфитом натрия и отфильтровать. Будет получено 0,4 г 4-хлоро-2-((5-иодофуран)метиламино)-5-сулфамилбензойной кислоты (выход 87%).

ЯМР-спектры заявляемого средства:

¹Н NMR (300 MHz, DMSO): δ=4.59 (c, 1H), 6.33 (c, 1H), 6.62 (c, 1H), 7.04 (c, 1H), 7.34 (c, 2H), 8.38 (c, 1H), 8.61 (c, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, DMSO): δ=91; 108; 110; 112; 123; 128; 133; 136; 152; 156; 168.

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС, в качестве растворителя использовали дейтерированный ацетон. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius фирмы Boetius (Германия).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами: кристаллический порошок с Т_пл=177-178°C, с легким желтоватым оттенком, нерастворимый в воде, хлороформе, эфире; плохо растворим в спирте; хорошо растворим в диметилформамиде, диметилсульфаксиде и ацетоне.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства изучали в опытах на 24 белых крысах линии Wistar мужского пола массой 200-220 г. Величину диуреза и экскреции ионов натрия и калия определяли в течение суток после введения исследуемых веществ. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ПАЖ-3 (СССР). Исследуемые средства вводили однократно подкожно в эквимолярных дозах (7 и 5 мг/кг), дозе 15 микромоль/кг в 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия. В качестве контроля крысам подкожно вводили 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием критерия Стьюдента. Различия между сравниваемыми величинами считали достоверными при P<0,001-0,05. В таблице представлена сравнительная характеристика диуретической активности 4-хлоро-2-((5-иодофуран)метиламино)-5-сулфамильбензойной кислоты с фуросемидом. Как видно из таблицы, введение фуросемида увеличивало суточный диурез в 3,2 раза, введение соединения по изобретению в 5,7 раза по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия под влиянием фуросемида повысилась в 6,1 раза, под влиянием соединения по изобретению в 11,7 раза по сравнению с контролем. Экскреция ионов калия увеличилась в 1,9 раза по сравнению с контролем под влиянием фуросемида и в 3,3 раза по сравнению с контролем под влиянием соединения по изобретению. Таким образом, проведенные сравнительные исследования показали, что соединение по изобретению обладает большей диуретической и салуретической активностью по сравнению с прототипом в 1,8 раза (активнее прототипа на 80%).

Таким образом, заявляемое средство обладает высокой диуретической и салуретической активностью и применимо для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензии, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так это вещество первично повышает выделение ионов натрия из организма и вторично усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

Средство, обладающее мочегонным действием Исследуемые вещества Диурез, мл/сут Экскреция ионов натрия, мкМоль/сут Экскреция ионов калия, мкМоль/сут Контроль 1 мл физиол. раствора Введение вещества Контроль 1 мл физиол. раствора Введение вещества Контроль 1 мл физиол. раствора Введение вещества Фуросемид 6,29±1,0 20,16±1,5* P<0.001 166,08±23,12 1015,4±60,2* P<0.001 448,57±83,1 848,74±34,0* P<0.001 4-хлоро-2-((5-иодофуран) метиламино)-5-сулфамилбензойная кислота 4,35±0,6 24,66±1,68* P<0.001 108,7±27,5 1270,5±71,4* P<0.001 327,65±26,4 1081,0±54,2* P<0.001 Примечание. Звездочка - различие достоверно по сравнению с контролем.

Предложено средство, обладающее мочегонным действием. Средство представляет собой 4-хлоро-2-((5-иодофуран)метиламино)-5-сульфамилбензойной кислоты (формула 1), обладает мочегонным действием группы салуретиков и может быть использовано для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью. Показано: заявленное вещество первично повышает выделение ионов натрия из организма и вторично усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков. Соединение активнее фуросемида на 80%. 1 табл.

Применение 4-хлоро-2-((5-иодофуран)метиламино)-5-сульфамилбензойной кислоты формулы
,
в качестве средства, обладающего мочегонным действием.