СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС[3-МЕТИЛ(АДАМАНТ-1-ИЛ)]МОЧЕВИН Российский патент 2013 года по МПК A61K31/00 C07C275/28 C07C275/18 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин общей формулы:

где

который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно что 1,3-дизамещенные мочевины, имеющие структурную формулу:

где R=-NHCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH₂Br, -NH(CH₂)₅O(CH₂)₃CH₃, -NH(CH₂)₅O(CH₂)₃O(CH₂)₂CH₃, -NH(CH₂)₅O(CH₂)₂O(CH₂)₂OPhCH₂CH₃, получаемые из 1-изоцианатадамантана активно исследуются в качестве полупродуктов для синтеза ингибиторов растворимого эпоксида гидролазы. Их применяют в качестве нейромедиаторов, влияющих на кровяное давление и воспалительные процессы. Одним из важнейших параметров исследуемых соединений является их температура плавления и растворимость, влияющих на биодоступность соединений, которая для многих испытанных веществ была достаточно высока [In-Hae Kim, Hsing-Ju Tsai, and Bruce D. Hammock 1,3-Disubstituted Ureas Functionalized with Ether Groups are Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties, J. Med. Chem. 2007, 50, p.5217-5226].

Аналогичными свойствами обладает 1,1'-(адамант-1,3-диил)бис[3-(нафтален-2-ил)мочевина] [Vesna Blazek, Nikola Bregovic, Nikola Basaric, Tetrahedron 2011, 67, 3846-3857].

Однако эти способы не позволяют получать соединения заявляемой структурной формулы.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа получения новых бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин с высоким выходом по исходному диизоцианату.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом получения бис[3-метил (адамант-1-ил)]мочевин общей формулы:

где

заключающийся во взаимодействии 1-аминометиладамантана с диизоцианатами, выбранными из ряда: гексаметилендиизоцианат-1,6, 4,4'-дифенилметандиизоцианат при температуре 15-25°C, в течение 2-4 часов в диметилформамиде при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и выделением целевого продукта.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 93-94%.

Реакция взаимодействия 1-аминометиладамантана с диизоцианатами проводится в течение 2-4 часов. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия 1-аминометиладамантана с диизоцианатами в диметилформамиде является ее осуществление при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129). Использование большего избытка амина или диизоцианата не влияло на выход целевых продуктов и поэтому являлось нецелесообразным. Меньший избыток диметилформамида приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка диметилформамида не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия амина с диизоцианатами является ее осуществление при температуре 15-25°C. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом:

к 1-аминометиладамантану добавляют диизоцианат из ряда гексаметилендиизоцианат-1,6, 4,4'-дифенилметандиизоцианат и диметилформамид при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и перемешивают при температуре 15-25°C в течение 2-4 часов. Затем выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Получение 1,6-(гексаметилен)бис[3-метил(адамант-1-ил)мочевины]

К 500 мг (2,97 ммоль) гексаметилендиизоцианата-1,6 в 20 мл диметилформамида добавляли 1000 мг (6,05 ммоль) 1-аминометиладамантана (мольное соотношение 1:2,04:87) при температуре 15-25°C. После перемешивания в течение 2 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 1390 мг (2,79 ммоль, 94%), твердое вещество белого цвета, т.пл. 178-180°C. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 500 (18%, [М+2]⁺). Спектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 1.20-1.68 м (30Н, 2Ad).

Пример 2.

Получение 1,1'-[4,4'-метиленбис(4,1-фенилен)]бис[3-метил(адамант-1-ил)мочевины]

К 500 мг (2,0 ммоль) 4,4'-дифенилметандиизоцианата в 20 мл диметилформамида добавляли 700 мг (4,24 ммоль) 1-аминометиладамантана (мольное соотношение 1:2,12:129) при температуре 15-25°C. После перемешивания в течение 4 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 1075 мг (1,87 ммоль, 93%), твердое вещество белого цвета, т.пл. 280-282°C. Масс-спектр, m/z (I_отн., -5%): 582 (36%, [М+2]⁺), 447 (15%, [M-Ad]⁺). Спектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 1.39-1.93 м (30Н, 2Ad); 3.33 с (4Н, 2СН₂); 2.68-2.71 д (2Н, СН₂); 5.71-6.05 2т (4Н, 4NH); 7.24-7.35 2м (8Н, СН аром).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в нижеизложенной формуле изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Изобретение относится к способу получения новых бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин общей формулы

где

Полученные продукты могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. Способ заключается во взаимодействии 1-аминометиладамантана с диизоцианатами, выбранными из ряда: гексаметилендиизоцианат-1,6 или 4,4'-дифенилметандиизоцианат, при температуре 15-25°C, в течение 2-4 часов в диметилформамиде при мольном соотношении диизоцианат:амин: диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и выделением целевого продукта. Соединения получают с выходом продуктов 93-94%. 2 пр.

Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин общей формулы:

где

заключающийся во взаимодействии 1-аминометиладамантана с диизоцианатами, выбранными из ряда: гексаметилендиизоцианат-1,6, 4,4'-дифенилметандиизоцианат, при температуре 15-25°C, в течение 2-4 ч в диметилформамиде при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и выделении целевого продукта.