БИЦИКЛОЗАМЕЩЕННЫЕ АЗОПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2013 года по МПК C07D231/46 C07D403/12 C07D405/04 C07D405/12 C07D409/12 C07D417/12 A61K31/4152 A61K31/4155 A61K31/427 A61P7/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к бициклозамещенным азопроизводным пиразолона формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям, промежуточным соединениям формулы (IA), а также к способам их получения, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (II), и его применению в качестве терапевтического агента, являющегося миметиком тромбопоэтина (ТПО), а также к его применению в качестве агонистов рецептора тромбопоэтина. Значения заместителей в формулах (II) и (IA) определены в формуле изобретения. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 58 пр.

1. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль:

где
А выбран из группы, состоящей из атома углерода и атома кислорода;
R представляет собой атом водорода;
R¹ выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, представляющего собой пирролил, фурил, тиенил или тиазолил, где каждый фенил или гетероарил независимо либо является незамещенным, либо замещен одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из С_1-4алкила, тетразолила, дигидроимидазолила и COOR¹²;
R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и галогена;
R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой атом водорода;
каждый из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С_1-4алкила, где R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ могут замещать любую свободную валентность кольца, к которому они присоединены;
R¹² представляет собой атом водорода или С_1-4алкил; и
n равно 0, 1 или 2.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой атом углерода.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из:
и

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, которое выбрано из группы, состоящей из:

















и

5. Соединение формулы (IA):

где
А выбран из группы, состоящей из атома углерода и атома кислорода;
каждый из R³, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода;
каждый из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С_1-4алкила, где R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ могут замещать любую свободную валентность кольца, к которому они присоединены; и
n равно 0 или 1.

6. Соединение по п.5, которое выбрано из группы, состоящей из:
и

7. Способ получения соединения формулы (IA) по п.5, включающий следующие стадии:

преобразование аминозамещенного бензоцикла формулы (IA_а) в соответствующий диазозамещенный бензоцикл;
восстановление диазозамещенного бензоцикла с получением гидразина формулы (IA_b); и
сочетание гидразина формулы (IA_b) с этилацетоацетатом с получением соединения формулы (IA),
где A, R⁵-R¹¹ и n имеют те же значения, что определены по п.1.

8. Способ получения соединения формулы (II) по п.1, включающий:

преобразование соединения замещенного анилина формулы (IA_с) в соответствующее диазозамещенное соединение; и
взаимодействие диазозамещенного соединения с соединением формулы (IA) с получением соединения формулы (II),
где A, R, R¹, R³, R⁵-R¹¹ и n имеют те же значения, что определены по п.1.

9. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения агониста рецептора тромбопоэтина (ТПО).

10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения лекарственного средства для лечения тромбоцитопении.

11. Фармацевтическая композиция для лечения тромбоцитопении, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Применение фармацевтической композиции по п.11 для получения лекарственного средства для лечения тромбоцитопении.