СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ XIA И ЕГО ИНТЕРМЕДИАТА Российский патент 2022 года по МПК C07C235/38 C07C309/66 C07D213/69 A61K31/4418 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение принадлежит к области медицины и относится к способу получения ингибитора фактора свертывания крови Х1а.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Процесс свертывания крови у человека, состоящий из внутреннего пути, внешнего пути и общего пути, представляет собой цепную реакцию, в ходе которой этот процесс постоянно усиливается и развивается путем последовательной активации многочисленных зимогенов. Инициация каскада свертывания крови осуществляется посредством эндогенного пути (также известного как путь контактной активации) и посредством экзогенного пути (также известного как путь тканевого фактора) с образованием активированного фактора X (FXa), при участии которого по общему пути далее образуется тромбин (FIIa), и на конечном этапе образуется фибрин.

Эндогенный путь относится к процессу, вытекающему из активации фактора XII с образованием комплекса XIa-VIIIa-Ca²⁺-PL и активации фактора X, а экзогенный путь свертывания крови относится к процессу, протекающему с началом от высвобождения тканевого фактора (TF) до образования комплекса TF-VIIa-Ca²⁺и активации фактора X. Общий путь относится к процессу, в ходе которого после образования фактора Ха эти два пути объединяются в один, активируется протромбин и на конечном этапе образуется фибрин, при этом FXI необходим для поддержания эндогенного пути и играет ключевую роль в развитии каскада свертывания крови. В каскаде свертывания крови тромбин может по механизму обратной связи активировать FXI, а активированный FXI (FXIa) в свою очередь способствует массовой выработке тромбина, усиливая тем самым каскад свертывания крови. Ввиду этого, для лечения различных тромбозов была проведена интенсивная разработка антагонистов FXI.

В патентной заявке WO 2018041122 описан класс эффективных ингибиторов FXIa и способ их получения. Среди них, соединение формулы I и соединение формулы VI имеют очевидные фармакодинамические преимущества. Существующий способ получения заключается в образовании рацемата, который затем разделяют для получения целевого соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является разработка нового способа получения ингибитора фактора свертывания крови XIa.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы AI, включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы III с соединением формулы II,

где:

кольцо А представляет собой арил или гетероарил;

все R| являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, -C(O)R₅, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила и гетероарила;

R₂ выбран из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, циклоалкилокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила и алкилтио, при этом указанный алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил и алкилтио каждый возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси и гидроксиалкила;

L₁ представляет собой алкилен, при этом указанный алкилен возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и атома дейтерия;

все R₃ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, оксо, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -NHC(O)R₆, -NHC(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -CH₂NHC(O)OR₆, -CH₂NR₇R₈, -C(O)OCH(R₇)R₈ и -S(O)_mR₆, при этом указанный алкил возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, -NR₇R₈ и -NHC(O)OR₆;

R₄ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена, алкила, алкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, -NHC(O)R₉ и R₁₀;

R₅ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, амино, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, арила и гетероарила;

R₆ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и карбокси-защитной группы;

R₇ и R₈ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, -C(O)OR₆ и -OC(O)OR₉, при этом указанный циклоалкил и гетероциклил каждый возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, оксо, амино, нитро, циано, гидрокси и гидроксиалкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R₁₀ представляет собой арил или гетероарил, при этом указанный арил и гетероарил каждый возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси и гетероциклила;

LG представляет собой уходящую группу и предпочтительно галоген, замещенный сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, циано, R_kS-, замещенный или незамещенный фосфорилокси или замещенный формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1 или 2; и

s равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых воплощениях соединение формулы III реагирует с соединением формулы II в присутствии щелочного вещества.

Щелочное вещество может представлять собой одно или более чем одно из Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, Na₃PO₄, LiHMDS (гексаметилдисилазид лития), NaHMDS (гексаметилдисилазид натрия), KHMDS (гексаметилдисилазид калия), Ва(ОН)₂, LiOR_a, NaOR_a, KOR_a, CsOR_a, TIOR_a, NR_bR_cR_d, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен), Mg(OR_a)₂, LiR_e, NaNH₂, KNH₂, LiNH₂, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, R_fMgX, KF, CsF, Bu₄F и соли четвертичного аммония, где каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С_гС₆алкила, каждый R_b, R_c и R_d независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, R_e выбран из группы, состоящей из изо-Bu, н-Bu, трет-Bu, циклогексила, фенила и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинила, R_f представляет собой С₁-С₆алкил, и X представляет собой галоген. Щелочное вещество предпочтительно представляет собой одно или более чем одно из трет-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, TBAI (тетрабутиламмонийиодид), TBAF (тетрабутиламмонийфторид), ТВАВ (тетрабутиламмонийбромид), ТВАС (тетрабутиламмонийхлорид), Na₂CO₃,K₂CO₃ , Cs₂CO₃, K₃PO₄ и Na₃PO₄.

Используемый в реакции растворитель может представлять собой традиционный растворитель, например, один или более чем один из воды, диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, диоксана, толуола, ксилола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, пропионитрила, С₁-С₆алкилового спирта, ацетона и этилацетата.

Температура данной реакции может составлять от -20°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 60°С и более предпочтительно от -10°С до 40°С.

В некоторых воплощениях молярное соотношение соединения формулы II и данного щелочного вещества может составлять от 1:1 до 1:20 и предпочтительно от 1:1 до 1:8.

В некоторых воплощениях замещенный сульфонилокси может представлять собой С₁-С₆алкилсульфонилокси, перфторС₁-С₆алкил-сульфонилокси, арилсульфонилокси, аралкилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси.

Конкретные примеры С₁-С₆алкилсульфонилокси включают линейный или разветвленный С₁-С₆алкилсульфонилокси, например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, трет-бутилсульфонилокси, н-пентилсульфонилокси или н-гексилсульфонилокси.

Конкретные примеры перфторС₁-С₆алкилсульфонилокси включают линейный или разветвленный перфторСгСеалкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси, 1,1,2,2,2-пентафтор-1-этилсульфонилокси, 1,1,2,2,3,3,3-гептафтор-1-пропилсульфонилокси или 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафтор-1-бутилсульфонилокси.

Примеры арилсульфонилокси включают фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилокси, бензольное кольцо которых возможно имеет от одного заместителя до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, нитро и атома галогена. Конкретные примеры возможно замещенного фенилсульфонилокси включают фенилсульфонилокси, 4-метилфенил-сульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-толилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси, 3-хлорфенилсульфонилокси и тому подобное. Конкретные примеры нафтилсульфонилокси включают α-нафтилсульфонилокси, β-нафтилсульфонилокси и тому подобное.

Примеры аралкилсульфонилокси включают линейный или разветвленный С₁-С₆алкилсульфонилокси, замещенный фенилом (бензольное кольцо которого возможно имеет от одного заместителя до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, нитро и атома галогена), и линейный или разветвленный С₁-С₆алкилсульфонилокси, замещенный нафтилом. Конкретные примеры алкилсульфонилокси, замещенного фенилом, включают бензилсульфонилокси, 2-фенилэтилсульфонилокси, 4-фенилбутилсульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 2-метилбензилсульфонилокси, 4-нитробензил-сульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 3-хлорбензилсульфонилокси и тому подобное. Конкретные примеры алкилсульфонилокси, замещенного нафтилом, включают α-нафтилметилсульфонилокси, β-нафтилметилсульфонилокси и тому подобное.

Примеры замещенного фосфорилокси и замещенного формилокси являются по сути такими же, что и примеры замещенного сульфонилокси.

В некоторых воплощениях уходящая группа может представлять собой п-толуол сульфонилокси, трифторметансульфонилокси, метансульфонилокси, п-нитробензолсульфонилокси и тому подобное.

В некоторых воплощениях соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa,

где L₁, R₃, R₄ и LG являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIb,

где LG представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген, замещенный сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, циано, R_kS-, замещенный или незамещенный фосфорилокси или замещенный формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила;

и более предпочтительно галоген, С₁-С₆алкилсульфонилокси, перфтор-C₁-С₆алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, аралкилсульфонилокси, гетероарилсульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, циано, R_kS-, замещенный или незамещенный фосфорилокси или замещенный формилокси; и

Υ выбран из группы, состоящей из атома водорода и карбокси-защитной группы и предпочтительно из атома водорода, метила, этила, аллила, изопентенила и триметилсилилэтила.

В некоторых воплощениях соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIc,

где LG представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген, замещенный сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, R_kS-, замещенный или незамещенный фосфорилокси или замещенный формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила;

и более предпочтительно галоген, С₁-С₆алкилсульфонилокси, перфтор-C₁-С₆алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, аралкилсульфонилокси, гетероарилсульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, R_kS-, замещенный или незамещенный фосфорилокси или замещенный формилокси; и

Υ выбран из группы, состоящей из атома водорода и карбокси-защитной группы и предпочтительно из атома водорода, метила, этила, аллила, изопентенила и триметилсилилэтила.

В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa,

где все R₁ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R₅ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила и галогеналкила, при этом указанный алкил и циклоалкил каждый возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, галогена, алкила и циклоалкила; и

R₂ и n являются такими, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIb

В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIc

В некоторых воплощениях способ также включает стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы II,

где R₁₁ выбран из группы, состоящей из -OR₉ и галогена;

LG' и LG являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, R_kS-, замещенного или незамещенного фосфорилокси и замещенного формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила; и

L₁, R₃, R₄, R₉, LG и s являются такими, как определено выше.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы IIb,

где LG представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген, замещенный сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, циано, R_kS- или замещенный формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила;

более предпочтительно галоген, С₁-С₆алкилсульфонилокси, перфтор-C₁-С₆алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, аралкилсульфонилокси, гетероарилсульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, циано, R_kS- или замещенный формилокси; и

Y выбран из группы, состоящей из атома водорода и карбокси-защитной группы и предпочтительно из атома водорода, метила, этила, аллила, изопентенила и триметилсилилэтила;

и если LG представляет собой гидрокси, то Y не является метилом.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы IIb, включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы IVb или его соли с соединением формулы Vb или его солью,

где R₁₁ выбран из группы, состоящей из -OR₉ и галогена; R₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; LG' и LG являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, R_kS-, замещенного или незамещенного фосфорилокси и замещенного формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила; и LG и Y являются такими, как определено в соединении формулы IIb.

В некоторых воплощениях соль соединения формулы IVb может представлять собой соль натрия, соль калия, соль амина и тому подобное.

В некоторых воплощениях соль соединения формулы Vb может представлять собой гидрохлорид, сульфат, фосфат, ацетат и тому подобное.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы ,

где LG представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген, замещенный сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, R_kS-, замещенный или незамещенный фосфорилокси или замещенный формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила;

и более предпочтительно галоген, С₁-С₆алкилсульфонилокси, перфтор-С₁-С₆алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, аралкилсульфонилокси, гетероарилсульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, R_kS- или замещенный формилокси; и

Υ выбран из группы, состоящей из атома водорода и карбокси-защитной группы и предпочтительно из атома водорода, метила, этила, аллила, изопентенила и триметилсилилэтила.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы , включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы IVc или его соли с соединением формулы Vb или его солью,

где R₁₁ выбран из группы, состоящей из -OR₉ и галогена; R₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; LG' и LG являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного сульфонилокси, R_iR_jN-, гидрокси, R_kS-, замещенного или незамещенного фосфорилокси и замещенного формилокси, где каждый R_i и R_j независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и амино-защитной группы, и R_k выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила; и LG и Υ являются такими, как определено в соединении формулы .

В некоторых воплощениях соль соединения формулы IVc может представлять собой соль натрия, соль калия, соль амина и тому подобное.

В некоторых воплощениях соль соединения формулы Vb может представлять собой гидрохлорид, сульфат, фосфат, ацетат и тому подобное.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение формулы IVd,

где Υ₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода и карбокси-защитной группы; и Υ₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода и гидрокси-защитной группы.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложен способ получения соединения формулы IVd, включающий стадию превращения соединения формулы IVe в соединение формулы IVd

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложен способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы IIIb с соединением формулы Mb с получением соединения формулы BI, где LG и Υ являются такими, как определено выше,

В некоторых воплощениях соединение формулы 1Mb реагирует с соединением формулы lib в присутствии щелочного вещества.

Щелочное вещество может представлять собой одно или более чем одно из Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, Na₃PO₄, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, Ba(OH)₂, LiOR_a, NaOR_a, KOR_a, CsOR_a, TIOR_a, NR_bR_cR_d, DBU, DBN, Mg(OR_a)₂, LiR_e, NaNH₂, KNH₂, LiNH₂, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, R_fMgX, KF, CsF, Bu₄F и соли четвертичного аммония, где каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила, каждый R_b, R_c и R_d независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, R_e выбран из группы, состоящей из изо-Bu, н-Bu, трет-Bu, циклогексила, фенила и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинила, R_f представляет собой С₁-С₆алкил, и X представляет собой галоген. Щелочное вещество предпочтительно представляет собой трет-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, TBAI, TBAF, TBAB, TBAC, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄ или Na₃PO₄.

Используемый в реакции растворитель может представлять собой традиционный растворитель, например, один или более чем один из воды, диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, диоксана, толуола, ксилола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, пропионитрила, С₁-С₆алкилового спирта, ацетона и этилацетата.

Температура данной реакции может составлять от -20°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 60°С и более предпочтительно от -10°С до 40°С.

В некоторых воплощениях молярное соотношение соединения формулы lib и данного щелочного вещества может составлять от 1:1 до 1:20 и предпочтительно от 1:1 до 1:8.

В некоторых воплощениях способ также включает стадию получения соединения формулы IIb по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях LG представляет собой замещенный сульфонилокси и способ также включает стадию превращения соединения формулы IIcIId в соединение формулы IIb,

Соединение формулы IIcIId может быть получено с применением способа получения соединения формулы II по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях, если Υ представляет собой карбокси-защитную группу, то способ также может включать стадию удаления карбокси-защитной группы с соединения формулы ΒΙ.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложен способ получения соединения формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы с соединением формулы с получением соединения формулы BVI, где LG и Υ являются такими, как определено выше,

В некоторых воплощениях соединение формулы реагирует с соединением формулы в присутствии щелочного вещества.

Щелочное вещество может представлять собой одно или более чем одно из Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, Na₃PO₄, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, Ba(OH)₂, LiOR_a, NaOR_a, KOR_a, CsOR_a, TIOR_a, NR_bR_cR_d, DBU, DBN, Mg(OR_a)₂, LiR_e, NaNH₂, KNH₂, LiNH₂, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, R_fMgX, KF, CsF, Bu₄F и соли четвертичного аммония, где каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила, каждый R_b, R_c и R_d независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, R_e выбран из группы, состоящей из изо-Bu, н-Bu, трет-Bu, циклогексила, фенила и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинила, R_f представляет собой С₁-С₆алкил, и X представляет собой галоген. Щелочное вещество предпочтительно представляет собой трет-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, TBAI, TBAF, TBAB, TBAC, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, или Na₃PO₄.

Используемый в реакции растворитель может представлять собой традиционный растворитель, например, один или более чем один из воды, диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, диоксана, толуола, ксилола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, пропионитрила, С₁-С₆алкилового спирта, ацетона и этилацетата.

Температура данной реакции может составлять от -20°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 60°С и более предпочтительно от -10°С до 40°С.

В некоторых воплощениях молярное соотношение соединения формулы IIc и данного щелочного вещества может составлять от 1:1 до 1:20 и предпочтительно от 1:1 до 1:8.

В некоторых воплощениях способ также включает стадию получения соединения формулы по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях LG представляет собой замещенный сульфонилокси и способ также включает стадию превращения соединения формулы IIe в соединение формулы ,

Соединение формулы может быть получено с применением способа получения соединения формулы II по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях, если Υ представляет собой карбокси-защитную группу, то способ также может включать стадию удаления карбокси-защитной группы с соединения формулы BVI.

С применением способа получения ингибитора FXIa и его интермедиатов по настоящему изобретению стереоизомерный целевой продукт непосредственно получают методом хирального синтеза без необходимости разделения рацемата. В ходе всего процесса реакции сохраняется оптическая чистота продукта, и выход реакции значительно улучшается, благодаря чему облегчается промышленное получение.

Если не указано иное, то термины, использованные в данном описании и формуле изобретения, имеют описанные ниже значения.

Термин "алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-20 атомов углерода, и предпочтительно алкил, имеющий 1-12 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещаемая(ые) группа(ы) может/могут быть замещена(ы) по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "алкилен" относится к насыщенной линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, имеющей два остатка, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же атома углерода или от двух разных атомов углерода исходного алкана. Алкилен представляет собой линейный или разветвленный алкилен, имеющий 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-12 атомов углерода и более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкилена включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН₂-), 1,1-этилен (-СН(СН₃)-), 1,2-этилен (-СН₂СН₂)-, 1,1-пропилен (-СН(СН₂СН₃)-), 1,2-пропилен (-СН₂СН(СН₃)-), 1,3-пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и тому подобное. Алкилен может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещаемая(ые) группа(ы) может/могут быть замещена(ы) по любому доступному месту присоединения.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, имеющему 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-12 атомов углерода и более предпочтительно 3-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.

Термин "гетероциклил" относится к 3-20-членному насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому либо полициклическому углеводородному заместителю, при этом один атом или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но за исключением -O-O-, -O-S-или -S-S- в кольце, и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Предпочтительно, гетероциклил имеет 3-12 атомов в кольце, при этом 1-4 атома представляют собой гетероатомы; и более предпочтительно 3-6 атомов в кольце. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное и предпочтительно пиперидинил и пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.

Термин "арил" относится к 6-14-членному состоящему полностью из атомов углерода моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (т.е. каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом в данной системе соседнюю пару атомов углерода), имеющему сопряженную тг-электронную систему, предпочтительно относится к 6-10-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо. Их неограничивающие примеры включают:

Арил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) являет(ют)ся одна группа или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила, и предпочтительно фенила.

Термин "гетероарил" относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-12-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и тому подобное, предпочтительно имидазолил, пиразолил, пиримидинил и тиазолил, и более предпочтительно пиразолил и тиазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Их неограничивающие примеры включают:

Гетероарил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна группа или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "алкокси" означает группу -О-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил), где указанный алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Группа алкокси возможно может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна группа или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин "алкилтио" означает группу -S-(алкил) или -S-(незамещенный циклоалкил), где указанный алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио. Группа алкилтио возможно может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна группа или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио и гетероциклилтио.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

"Карбокси-защитная группа" представляет собой известную в данной области техники группу, подходящую для защиты группы карбокси, см. карбокси-защитные группы, описанные в документе ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5^th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts). В качестве примера, предпочтительно, карбокси-защитная группа может представлять собой замещенный или незамещенный линейный или разветвленный С_1-10алкил, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный С_2-10алкенил или алкинил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С_5-10арил или гетероарил либо (С_1-8алкил или арил)₃силил, предпочтительно линейный или разветвленный С_1-6алкил и более предпочтительно линейный или разветвленный С_1-4алкил. Например, карбокси-защитная группа может представлять собой метил, этил, аллил, изопентенил, триметилсилилэтил и тому подобное.

"Амино-защитная группа" представляет собой известную в данной области техники группу, подходящую для защиты аминогруппы, см. амино-защитные группы, описанные в данном документе ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5^th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts). Предпочтительно, амино-защитная группа может представлять собой (С_1-10алкил или арил)ацил, например, формил, ацетил, бензоил и тому подобное; (С_1-6алкил или С_6-10арил)сульфонил; (С_1-6алкокси или С_6-10арилокси)карбонил, трет-бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Cbz); и алкил, например, тритил (Tr), 2,4-диметоксибензил (DMB), п-метоксибензил (РМВ) или бензил (Bn).

"Гидрокси-защитная группа" представляет собой известную в данной области техники группу, подходящую для защиты группы гидрокси, см. гидрокси-защитные группы, описанные в данном документе ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5^th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts). В качестве примера, предпочтительно, гидрокси-защитная группа может представлять собой (С_1-10алкил или арил)₃силил, например, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и тому подобное; С_1-10алкил или замещенный алкил, предпочтительно алкил, замещенный группой алкокси или арил, более предпочтительно С_1-6алкил, замещенный группой С_1-6алкокси, или С_1-6алкил, замещенный фенилом, и наиболее предпочтительно С_1-4алкил, замещенный группой С_1-4алкокси, например, метил, трет-бутил, аллил, бензил, метоксиметил (MOM), этоксиэтил, 2-тетрагидропиранил (ТНР) и тому подобное; (С_1-10алкил или арил)ацил, например, формил, ацетил, бензоил и тому подобное; (С_1-6алкил или С_6-10арил)сульфонил; и (С_1-6алкокси или С_6-10арило кси)карбонил.

"Возможный" или "возможно" означает, что событие или обстоятельство, описываемое впоследствии, может произойти, но происходит не обязательно, и такое описание включает ситуацию, в которой данное событие или обстоятельство может или не может произойти. Например, "гетероциклил, возможно замещенный алкилом", означает, что алкильная группа может присутствовать, но присутствует не обязательно, и такое описание включает ситуацию замещения гетероциклила алкилом и ситуацию, когда гетероциклил не замещен алкилом.

В химической структуре соединения по настоящему изобретению связь не конкретизирует конфигурацию, то есть, если данная химическая структура характеризуется конфигурационной изомерией, то связьможет представлять собойлибо структура может иметь обе конфигурации

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет подробно разъяснено ниже вместе с конкретными примерами, позволяющими специалистам в данной области техники полностью понять данное изобретение. Эти конкретные примеры используются только для иллюстрации технического решения настоящего изобретения и никоим образом не будут ограничивать настоящее изобретения.

Пример 1

Стадия 1

Соединение 1 (40,1 г; 292,41 ммоль) растворяли в 500 мл диметилформамида (DMF), затем добавляли карбонат калия (40,41 г; 292,41 ммоль). Реакционный раствор охлаждали в ледяной бане, затем добавляли пропенилбромид (35,37 г; 292,41 ммоль). Реакцию в реакционном растворе проводили при комнатной температуре. По завершении реакции к реакционному раствору добавляли 1500 мл воды и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, последовательно промывали насыщенным раствором хлорида натрия и водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат, 10:1). Продукт собирали и концентрировали, получая соединение 2 (33,7 г; выход: 65%).

MS m/z (LC-MS (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией)): 178,2 [М+1].

Стадия 2

В реакционную колбу добавляли соединение 2 (532 мг; 3 ммоль), D-фенилмолочную кислоту (соединение 3; 500 мг; 3 ммоль) и метилбороновую кислоту (18 мг; 0,3 ммоль), затем добавляли 20 мл толуола и 108 мкл воды. Реакционный раствор нагревали до 140°С и реакцию в нем проводили с обратным холодильником. По завершении реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 100 мл дихлорметана. Раствор промывали последовательно 0,5 Μ раствором соляной кислоты и 1 Μ раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали комби-флеш-хроматографией (элюент: 100%-ный дихлорметан), получая соединение 4 (829 мг; выход: 84,9%).

MS m/z (LC-MS): 326,2 [М+1].

Стадия 3

Соединение 4 (4,3 г; 13,22 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор продували аргоном, охлаждали в ледяной бане, затем добавляли триэтиламин (2,67 г; 26,43 ммоль) и по каплям добавляли метилсульфонилхлорид (2,27 мг; 19,82 ммоль). Реакцию в реакционном растворе проводили в ледяной бане. По завершении реакции к реакционному раствору добавляли 1 Μ разбавленный раствор соляной кислоты для гашения реакции. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире, фильтровали и сушили, получая соединение 5 (4,6 г; выход: 86,27%).

MS m/z (LC-MS): 404,1 [М+1].

Пример 2

Стадия 1

Соединение IIIb (6,54 г; 23,55 ммоль, полученное согласно способу, описанному в патентной заявке WO 2018041122) растворяли в 200 мл тетрагидрофурана, затем добавляли иодид тетрабутиламмония (7,84 г; 23,55 ммоль) и трет-бутилат калия (3,96 г; 35,32 ммоль). Раствор охлаждали в атмосфере аргона до 0°С, затем добавляли соединение 5 (9,5 г; 23,55 ммоль).

Реакционный раствор выдерживали при этой температуре и проводили реакцию. По завершении реакции к реакционному раствору добавляли 1 Μ раствор соляной кислоты для гашения реакции, затем добавляли 50 мл этилацетата и 100 мл воды при перемешивании. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат:дихлорметан, 10:3:1), получая соединения 6 (8,1 г; выход: 58,8%, оптическая чистота: 95,7%). Стадия 2

Соединение 6 (8,10 г; 13,85 ммоль) растворяли в 81 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. Добавляли пирролидин (984,67 мг; 13,85 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,60 г; 1,38 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 0°С. По завершении реакции к реакционному раствору добавляли 1 Μ раствор соляной кислоты для гашения реакции. Добавляли 40 мл воды, раствор перемешивали и фильтровали. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли 80 мл метанола. Раствор нагревали до 50°С и суспендировали в течение 30 минут. Раствор охлаждали естественным образом до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и сушили, получая соединение формулы I (6,48 г; выход: 85,88%, оптическая чистота: 93,8%).

Пример 3

Стадия 1

В реакционную колбу добавляли 40 г (R)-яблочной кислоты, затем добавляли 250 г трифторуксусного ангидрида. В этом реакционном растворе проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 часов, затем путем выпаривания удаляли растворитель. Добавляли бензиловый спирт (BnOH) (167 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли раствор бикарбоната натрия к данной системе, которую затем экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы собирали, объединяли и концентрировали, получая соединение 8 (69 г).

Стадия 2

Соединение 8 (69 г) добавляли в реакционную колбу, затем добавляли 65,1 г уксусного ангидрида и 490 мг безводного хлорида трехвалентного железа. Реакцию в реакционном растворе проводили при комнатной температуре. По завершении реакции к реакционному раствору добавляли ацетонитрил. Этот раствор добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия, перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы собирали, объединяли и концентрировали, получая соединение 9 (56,5 г; выход: 70%).

Стадия 3

В реакционную колбу добавляли соединение 9 (56,5 г), затем добавляли 200 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли 10,0 Μ раствор комплекса боран-диметилсульфид (42 мл). По завершении добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли метанол для гашения реакции. Эту систему концентрировали, получая соединение 10 (49,4 г; выход: 92%).

Стадия 4

Соединение 10 (29 г), трет-бутил-трихлорацетимид (37,6 г) и дихлорметан (230 мл) добавляли в реакционную колбу и перемешивали для растворения. Раствор охлаждали до -40°С, затем добавляли триметилсилил-трифторметансульфонат (TBSOTf) (3,9 мл). По завершении реакции добавляли триэтиламин для гашения реакции. Эту систему концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и концентрировали, получая соединение 11 (23,4 г; выход: 66%).

MS m/z (LC-MS): 331,05 [М+23].

Стадия 5

Соединение 11 (26,5 г), 10%-ный Pd/C (7,9 г) и тетрагидрофуран (86 мл) добавляли в реакционную колбу и перемешивали. Реакцию гидрирования проводили при давлении 1 ат (98 кПа). По завершении реакции реакционный раствор фильтровали и очищали колоночной хроматографией (элюент: DCM (дихлорметан):СН₃ОН, 5:1), получая соединение 12 (15,8 г; выход: 85%).

MS m/z (LC-MS): 219,05 [М+1].

Стадия 6

Соединение 12 (6,04 г), дихлорметан (60 мл) и DMF (0,1 мл) добавляли в реакционную колбу, затем добавляли 3,5 мл оксалилхлорида. Реакционный раствор нагревали до 30°С и реакцию проводили в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха и растворяли в 30 мл дихлорметана для дальнейшего использования.

5,03 г соединения 2, 50 мл дихлорметана и 11,43 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина (DIEA) добавляли в реакционную колбу и перемешивали, а затем добавляли указанный выше раствор в дихлорметане. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана. Раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали, получая соединение 13 (9,5 г).

MS m/z (LC-MS): 378,10 [М+1].

Стадия 7

Соединение 13 (9,18 г) и изопропанол (90 мл) добавляли в реакционную колбу, затем добавляли 6,72 г карбоната калия. Реакционный раствор нагревали до 50°C и перемешивали. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и добавляли 100 мл метил-трет-бутилового эфира для растворения остатка. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали досуха, получая соединение 14 (7,76 г).

MS m/z (LC-MS): 336,10 [M+1].

Стадия 8

Соединение 14 (7,76 г) и дихлорметан (80 мл) добавляли в реакционную колбу, затем добавляли 6,43 мл триэтиламина и 7,69 г п-нитробензолсульфонилхлорида. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана. Раствор последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционную систему концентрировали и остаток суспендировали в смеси н-гептан : дихлорметан (50:1, 30 мл), фильтровали и сушили, получая соединение 15 (8,23 г), в формуле которого аббревиатурой Ns обозначена группа нитробензолсульфонил.

MS m/z (LC-MS): 521,00 [M+1].

Пример 4

Стадия 1

Соединение IIIc (50 мг; полученное согласно способу, описанному в патентной заявке WO 2018041122) растворяли в 1 мл диоксана, затем добавляли соединение 15 (9,5 г; 23,55 ммоль) и порошок Cs₂CO₃ (168 мг). Реакцию в реакционном растворе проводили при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:петролейный эфир, 1:1), получая соединение 16 (65 мг; оптическая чистота: 96,5%). Стадия 2

Соединение 16 (1 г) растворяли в 6 мл тетрагидрофурана, затем с перемешиванием добавляли 0,148 мл пирролидина и 24 мг [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (Pd(dppf)Cl₂). Реакцию в реакционном растворе проводили при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли соответствующее количество метил-трет-бутилового эфира и раствор экстрагировали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водную фазу промывали метил-трет-бутиловым эфиром, подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая соединение VI (0,84 г; выход: 90,6%, оптическая чистота: 98%).

Поскольку настоящее изобретение описано в соответствии с конкретными воплощениями, определенные модификации и эквивалентные изменения очевидны специалистам в данной области техники и включены в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится способу получения ингибитора фактора свертывания крови ХIа и его интермедиата, в частности к способу получения соединения формулы AI. Способ включает стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы III с соединением формулы II:

где кольцо А представляет собой 6-членный арил; все R₁ являются разными и выбраны из галогена и -C(O)R₅; R₂ представляет собой С₁-С₆алкокси; L₁ представляет собой алкилен, при этом указанный алкилен возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из атома дейтерия; все R₃ являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из -C(O)OR₆; R₄ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкокси и 6-членного арила; R₅ представляет собой С₁-С₆алкил; R₆ представляет собой карбокси-защитную группу; LG представляет собой уходящую группу, такую как замещенный сульфонилокси; n равно 2; s равно 1. Также предложены промежуточные соединения. Преимуществами предложнного способа являются высокий выход, хорошая чистота продуктов и мягкие условия реакции. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения соединения формулы AI, включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы III с соединением формулы II:

где кольцо А представляет собой 6-членный арил;

все R₁ являются разными и выбраны из галогена и -C(O)R₅;

R₂ представляет собой С₁-С₆алкокси;

L₁ представляет собой алкилен, при этом указанный алкилен возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из атома дейтерия;

все R₃ являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из -C(O)OR₆;

R₄ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкокси и 6-членного арила;

R₅ представляет собой С₁-С₆алкил;

R₆ представляет собой карбокси-защитную группу;

LG представляет собой уходящую группу, такую как замещенный сульфонилокси;

n равно 2;

s равно 1.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы III реагирует с соединением формулы II в присутствии щелочного вещества, при этом указанное щелочное вещество представляет собой одно или более чем одно из Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, Na₃PO₄, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, Ba(OH)₂, LiOR_a, NaOR_a, KOR_a, CsOR_a, TIOR_a, NR_bR_cR_d, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), Mg(OR_a)₂, LiR_e, NaNH₂, KNH₂, LiNH₂, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, R_fMgX, KF, CsF, Bu₄F и соли четвертичного аммония, где каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C₁-С₆алкила, каждый из R_b, R_c и R_d независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила, R_e выбран из группы, состоящей из изо-Bu, н-Bu, трет-Bu, циклогексила, фенила и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинила, R_f представляет собой С₁-С₆алкил, X представляет собой галоген.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что щелочное вещество представляет собой одно или более чем одно из трет-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, тетрабутиламмонийиодида (TBAI), тетрабутиламмонийфторида (TBAF), тетрабутиламмонийбромида (TBAB), тетрабутиламмонийхлорида (TBAC), Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄ и Na₃PO₄.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что замещенный сульфонилокси выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкилсульфонилокси, перфтор-С₁-С₆алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, аралкилсульфонилокси и гетероарилсульфонилокси.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой

где LG представляет собой уходящую группу, такую как замещенный сульфонилокси; и

Y выбран из карбокси-защитной группы, такой как аллил.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что LG представляет собой С₁-С₆алкилсульфонилокси.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой

где LG представляет собой уходящую группу, такую как замещенный сульфонилокси; и

Y выбран из карбокси-защитной группы, такой как аллил.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что LG представляет собой арилсульфонилокси.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы III представляет собой

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы III представляет собой

11. Соединение формулы IIb

где LG представляет собой уходящую группу, такую как замещенный сульфонилокси; и

Y выбран из карбокси-защитной группы, такой как аллил.

12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что замещенный сульфонилокси представляет собой С₁-С₆алкилсульфонилокси.

13. Соединение формулы IIc

где LG представляет собой уходящую группу, такую как замещенный сульфонилокси; и

Y выбран из карбокси-защитной группы, такой как аллил.

14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что замещенный сульфонилокси представляет собой арилсульфонилокси.

15. Способ получения соединения формулы I, включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы IIIb с соединением формулы IIb с получением соединения формулы BI, и стадию удаления карбокси-защитной группы с соединения формулы BI, где LG и Y являются такими, как определено в п. 5,

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что соединение формулы IIIb реагирует с соединением формулы IIb в присутствии щелочного вещества, при этом указанное щелочное вещество представляет собой одно или более чем одно из Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, Na₃PO₄, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, Ba(OH)₂, LiOR_a, NaOR_a, KOR_a, CsOR_a, TIOR_a, NR_bR_cR_d, DBU, DBN, Mg(OR_a)₂, LiR_e, NaNH₂, KNH₂, LiNH₂, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, R_fMgX, KF, CsF, Bu₄F и соли четвертичного аммония, где каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила, каждый из R_b, R_c и R_d независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила, R_e выбран из группы, состоящей из изо-Bu, н-Bu, трет-Bu, циклогексила, фенила и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинила, R_f представляет собой С₁-С₆алкил, X представляет собой галоген.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что щелочное вещество представляет собой одно или более чем одно из трет-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, TBAI, TBAF, TBAB, TBAC, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄ и Na₃PO₄.

18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что LG представляет собой замещенный сульфонилокси и указанный способ дополнительно включает стадию превращения соединения формулы IId в соединение формулы IIb:

19. Способ получения соединения формулы VI, включающий стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы IIIc с соединением формулы IIc с получением соединения формулы BVI, и стадию удаления карбокси-защитной группы с соединения формулы BVI, где LG и Y являются такими, как определено в п. 5,

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что соединение формулы IIIc реагирует с соединением формулы IIc в присутствии щелочного вещества, при этом указанное щелочное вещество представляет собой одно или более чем одно из Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, Na₃PO₄, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, Ba(OH)₂, LiOR_a, NaOR_a, KOR_a, CsOR_a, TIOR_a, NR_bR_cR_d, DBU, DBN, Mg(OR_a)₂, LiR_e, NaNH₂, KNH₂, LiNH₂, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, R_fMgX, KF, CsF, Bu₄F и соли четвертичного аммония, где каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С₁-С₆алкила, каждый из R_b, R_c и R_d независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила, R_e выбран из группы, состоящей из изо-Bu, н-Bu, трет-Bu, циклогексила, фенила и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинила, R_f представляет собой С₁-С₆алкил, X представляет собой галоген.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что щелочное вещество представляет собой одно или более чем одно из трет-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LiH, NaH, KH, CaH₂, MgH₂, TBAI, TBAF, TBAB, TBAC, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄ и Na₃PO₄.

22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что LG представляет собой замещенный сульфонилокси и указанный способ дополнительно включает стадию превращения соединения формулы IIe в соединение формулы IIc:

23. Соединение формулы IVd

где Y₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода и карбокси-защитной группы; и Y₂ представляет собой гидрокси-защитную группу.

24. Способ получения соединения формулы IVd по п. 23, включающий стадию превращения соединения формулы IVe в соединение формулы IVd, где Y₁ и Y₂ являются такими, как определено в п. 23,