ГИДРОБРОМИД 6-КАРБОКСИ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО(4,5-С)ПИРИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ СВОЙСТВА ИНГИБИТОРА СИНАПТОСОМАЛЬНОГО ЗАХВАТА ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1997 года по МПК C07D471/04 A61K31/395 

Изобретение относится новому химическому соединению ряда имидазо (4,5-с)пиридина, а именно к гидробромиду 6-карбокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5-с) пиридина (гидробромиду спинацина) формулы

который проявляет свойства ингибитора синаптосомального захвата гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду имидазо (4,5-с) пиридина соединений, обладающих свойствами ингибитора нейтрального (синаптосомального) захвата ГАМК-тормозного медиатора в синапсах мозга.

Пример. Гидробромид спинацина (1).

Смешивают 0,5 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты с 0,5 г (0,003 м) спинацина, через 10 15 мин образовавшийся гидробромид спинацина высаживают метанолом, фильтруют, промывают эфиром, выход 0,69 г (94%). Температура плавления 280 282^oC (с разл. из пропанола).

Найдено, 7% C 34,2; H 3,87; Br 32; N 16,75.

CrH₉BrN₃O₂.

Вычислено, C 43,03; H 3,67; Br 32,34; N 17,00.

ИК см^-1: 1590, 1660: 1730, 3080, 3210 (ваз. масло).

В опытах на суперфузируемом изолированном спинном мозге крыс найдено, что изобретение спинацина в концентрациях 3•10^-5-10^-3 М угнетает моно- и полисинаптические рефлекторные ответы, регистрируемые в форме потенциалов вентального корешка при электрической стимуляции дозального корешка того же или соседнего сегмента. Вызываемые соединением 1 эффекты сопоставимы с эффектами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), используемой в тех же концентрациях. Однако в отличие от ГАМК, которая угнетает также потенциалы дорзального корешка (ПДК), вызываемые электростимуляцией дорзального корешка соседнего сегмента, гидробромид спинацина существенно увеличивает амплитуду ПДК, т. е. усиливает имеющее ГАМК-ергическую природу пресинаптическое торможение спинацинальных первичных эфферентов.

Не изменяя степени поляризации мотонейронов и первичных афферентов спинного мозга, спинацин-гидробромид (10^-4-10^-3 М) потенцирует гиперполяризующее влияние ГАМК (10^-4 М) на мотонейроны и деполяризующее ее влияние на спинальные афференты.

В опытах на суперфузируемых тонких срезах коры полушарий мозга крыс гидробромид спинацина в концентрации 10^-6 10^-3 моль/л ингибирует поглощение радиоактивной H-ГАМК срезами. Поскольку опыты проводят в присутствии бета-аланина, выключающего глиальный захват ГАМК, вызываемое спинацином угнетение поглощения Н-ГАМК является следствием ингибирующего влияния гидробромида спинацина на нейрональный захват ГАМК. Эффективная концентрация, тормозящая захват Н-ГАМК на 50% (1C₅₀±S₄•t) определена для гидробромида спинацина равной 30 (22 38) мкмоль/л. Активность гидробромида спинацина несколько превышает активность известного ингибитора нейронального захвата ГАМК-гидрохлорида гувацина (1), для которого 1C₅₀, определенная в тех же методических условиях, составляет 48(41 55) мкмоль/л.

Более высокую активность в сравнении с активностью гидрохлорида гувацина гидробромида спинацина обнаруживает в фармакологических экспериментах на животных. Анксиолитической активности в условиях метода "конфликтной ситуации" ни гидробромид спинацина, ни гидрохлорид гувацина (10 20 мг/кг, в/бр) не обнаруживают но гидробромид спинацина при этом снижает двигательную активность крыс на 30 40%
Токсичность спинацина гидробромида низка: гибель мышей не наблюдается при внутримышечном введении в дозах 400 800 мг/кг.

Гидробромид 6-карбокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)пиридина формулы

проявляющий свойства ингибитора синаптосомального захвата гамма-аминомасляной кислоты.

Гидробромид 6-карбокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5-с)пиридина формулы

проявляющий свойства ингибитора синаптосомального захвата гамма-аминомасляной кислоты.