НОВЫЕ ЛИГАНДЫ СИГМА (Σ)-РЕЦЕПТОРОВ С АНТИАПОПТОТИЧЕСКИМИ И/ИЛИ ПРОАПОПТОТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ В ОТНОШЕНИИ БИОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КЛЕТКИ, ОБЛАДАЮЩИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ, ПРОТИВОРАКОВЫМ, АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/135 A61K31/341 A61P25/00 A61P35/00 A61P37/00 

Настоящее изобретение относится к новым и оригинальным лигандам (σ) сигма- рецепторов: (моно- или диалкиламиноалкил)-γ-бутиролактонам (AL), их аналогам аминотетрагидрофуранам (АЕ) с различными заместителями: фенил-, дифенил-, феноксиметил, флуоренил или адамантил; (1-адамантил) фенил (s) алкиламинам (AdBAA), N,N-диалкил α-[(адамантил-1) бензилокси-2] алкиламинам (AdBOAA) и 3-циклопетил-адамантил-аминам или алкиламинам, или алкилфениламинам (AdCP) с галогенированными или метоксилированными заместителями, а также к фармацевтически приемлемым солям рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров указанных соединений, синтезированным согласно способам, описанным в источниках WO 97/30983, 1 и 2, и обладающих противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным (при хроническом воспалительном процессе), нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным, ноотропным аналептическим и анксиолитическим действием.

Согласно настоящему изобретению, концепция биомодулирующих средств реализована в форме новых и оригинальных лигандов σ-рецепторов AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые проявляют многокомпонентный фармакологический профиль (свойства), включающий ортостерическое, (σ-1 и/или σ-2-индуцированное), аллостерическое и (σ-1 и/или σ-2-индуцированное) псевдо-аллостерическое модулирующие действия в отношении функциональных биохимических реакций.

Эксперименты in vitro и in vivo ясно продемонстрировали принципиальное взаимодействие AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP с рецепторами σ-1 и σ-2 или с аллостерическими сайтами σ-типа при уровне аффинности от низкого наномолярного до суб-микромолярного, а также регуляторную активность указанных соединений в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и ионных каналов для Na⁺/Ca⁺⁺.

Исследования in vitro продемонстрировали наличие противораковых свойств у AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP, которые действуют как антагонисты σ-2 и/или как антагонисты σ-1 по механизму апоптоза, который они вызывают специфично в отношении раковых клеток.

Вышеупомянутые молекулы можно применять в качестве противораковых средств как самостоятельно, так и в сочетании с традиционными противораковыми препаратами. Их также можно применять в качестве диагностических средств (количество сигма-рецепторов повышено в большинстве различных видов раковых клеток) и антиметастатических средств, т.к. они ингибируют связывание и миграцию раковых клеток путем реорганизации мембраны опухолевой клетки и ингибирования ионных каналов для Na⁺ (особенно это касается соединений AL и АЕ).

Наконец, способность данных молекул регулировать процессы апоптоза в клетках через рецепторы σ-1 и/или σ-2 как мембраны, так и митохондрий, связанная с возможностью их применения для ингибирования аутоиммунных реакций, открывает новые перспективы применения данных молекул в качестве терапевтических агентов (а не только в качестве препаратов симптоматического действия, которое было заявлено ранее для некоторых из них: AL, АЕ) при нейродегенеративных заболеваниях (агонизм σ-1 и ингибирование ионных каналов для Na⁺/Ca⁺⁺) или при хронических воспалительных заболеваниях (антагонизм σ-1, агонизм σ-2).

ПРИМЕРЫ

А) Агонисты сигма (σ)-1, обладающие биомодулирующим действием в отношении центральной нервной системы (ЦНС) и антагонистическим действием в отношении процессов апоптоза в клетках.

АЕ14:ТЕТРАГИДРО-N,N,-ДИМЕТИЛ-5,5-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН

АЕ14 является селективным лигандом рецепторов σ-1, обладающим аффинностью в наномолярном диапазоне (pKi=7,6), в то время как аффинность к рецепторам σ-2 более чем в 100 раз ниже [более 10 микромоль (10 мкмоль): pKi<5]. Указанные особенности молекулы лежат в основе модулирующего действия АЕ14 в отношении рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), и фармакологических свойств данного соединения: антиамнестическое действие (антагонистическое действие в отношении амнезии, индуцируемой скополамином и дизоцилпином (МК-801), или амилоидного пептида β25-35 (Аβ25-35), в низких дозах (от 0,03 мг/кг вводимых мышам перорально (ро)). Уникальные новые свойства АЕ14: антиапоптотическое действие как результат агонистической регуляции сигма-1 регулируемых объемом каналов хлора (VRCC), противодействие окислительному стрессу посредством агонистического воздействия на рецепторы сигма-1 митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ER), противомикровоспалительное эффект за счет модуляции микро-астроглиальной гиперреактивности и модуляции GPCR в центральной нервной системе (ЦНС) через сигма-1. Указанные свойства обуславливают потенциальную возможность лечебного (и не только симптоматического, как было заявлено ранее) фармацевтического применения при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, болезни Альцгеймера, а также рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и всех формах нейродегенераций, связанных с упомянутыми нарушениями.

Благодаря своему модулирующему действию через σ-1, при концентрации более 10 мкмоль, а также через рецепторы σ-2 и каналы Na⁺, АЕ14 демонстрирует мощные антидепрессивные свойства (очень сильное антииммобилизирующее действие при 30-100 мг/кг (ро) в тесте с принудительным плаванием у мышей и полезное ноотропное аналептическое действие (не вызывающее зависимости, поскольку по результатам нейрохимических исследований на крысах дофаминергическое действие исключили), свойства противодействия усталости и антидепрессивные свойства согласно соответствующим протоколам экспериментов на мышах (тест "открытое поле", тест Порсолта).

Цитотоксическое действие АЕ14 на раковые клетки по механизму апоптоза продемонстрировано только при высоких концентрациях (более 200 мкмоль в зависимости от используемой линии клеток). Причиной является то, что частичное агонистическое действие АЕ14 в отношении σ-1 преобразуется при данных концентрациях в антагонистическое, находящееся в сочетании (синергия) с σ-1, агонистическим действием в отношении σ-2, как показано при концентрациях более 10 мкмоль. Эти результаты отражают концепцию, лежащую в основе изобретения (см. два последних абзаца выше). АЕ14 демонстрирует антиапоптотическое действие (нейропротективное и антиамнестическое действие против нейродегенеративных заболеваний в низких дозах, агонистических в отношении σ-1) и проапоптотическое действие в высоких дозах, антагонистических в отношении σ-1 и σ-2 (200 мкмоль эквивалентны 200 мг/кг перорально у мышей) и при этом обладает противораковыми свойствами и действием против хронических воспалительных заболеваний.

Касательно последнего вида действия (проапоптотического), наличие побочных эффектов при высоких концентрациях АЕ14 привело авторов изобретения к обнаружению или синтезу других соединений, более эффективных и не имеющих побочных явлений (см. раздел В).

АЕ37:ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-2,2-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН

Схожий с АЕ14 фармакологический профиль: меньшая аффинность к рецепторам σ-1 (pKi=6,3) и отсутствие аффинности к рецепторам σ-2.

Соответственно, АЕ37 в качестве селективного агониста рецепторов σ-1 с антиапоптотическим действием является примером новых средств, потенциально полезных для терапевтического, а не только симптоматического (как было заявлено ранее), лечения при нейродегенеративных заболеваниях, очень эффективным (0.03-1 мг/кг интраперитонеально) против индуцированной Аβ25-35 нейротоксичности и окислительного стресса. АЕ37 является также оригинальным противосудорожным агентом (за счет его модулирующего воздействия через σ-1 на ионные каналы для Na⁺ и Са⁺⁺ и слабого антиглутаматергического действия в мозге). Действительно, в отличие от используемых в клинике антиэпилептических препаратов, которым в последнее время приписывают проапоптотические свойства, и которые, соответственно, усиливают гибель нейронов из-за эпилептических кризов, для АЕ37 недавно были подтверждены антиапоптотические свойства, что хорошо согласуется с его функцией агониста σ-1. Этот факт подтверждает то, что АЕ37 является примером потенциального противоэпилептического средства, защищающим от гибели нейронов в результате эпилептических кризов в монотерапии, также обладающего активностью против гибели нейронов, являющейся результатом проапоптотических эффектов, применяемых в клинике противоэпилептических средств, при совместном клиническом применении с указанными противоэпилептическими средствами. Рассмотренный выше профиль противоэпилептических и нейропротективных свойства АЕ37 завершают описанные ранее показания для АЕ 14, связанные с ЦНС (активность (внимание), противоусталостное действие и предполагаемое антидепрессивное действие).

AE37Met: ТЕТРАГИДРО-N-МЕТИЛ-2,2,-ДИФЕНИЛ-3-ФУРАНОМЕТАНАМИН

AE37Met является единственным метаболитом АЕ37; AE37Met обладает немного более высокой активностью, чем АЕ37, в отношении вышеупомянутых свойств. Но это главным образом касается нейропротекторного действия, в частности, против острых ишемических синдромов (мозг, сердце), в связи с исключительной защитой от гипоксии, вызванной пентилентетразолом (ПТЗ) у мышей, в дополнение к защитному действию против тонических кризов, индуцированных ПТЗ.

В) Слабые агонисты σ-1 и антагонисты σ-1 с агонистическим влиянием на σ-2 и агонистическим влиянием на связанные с апостозом процессы в клетке.

Следующие молекулы являются примерами семейств химических веществ согласно настоящему изобретению:

1) AdAL: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(5Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1_3,7]ДЕКАН}-5-ОН 6-

2) AdAE: ДИГИДРО-4-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-СПИРО-{ФУРАН-2(3Н),2'-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1_3,7]ДЕКАН}

3) AdPhAL: 5-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1_3,7]ДЕК-1-ИЛ)-ДИГИДРО-3-[ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ]-5-ФЕНИЛФУРАН-2(3Н)-ОН

4) AdPhAE: 5-(ТРИЦИКЛО[3.3.1.1_3,7]ДЕК-1-ИЛ)-ТЕТРАГИДРО-N,N-ДИМЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-3-ФУРАНМЕТАНАМИН

5) AL142Me: (α-(ДИМЕТИАМИНОЭТИЛ)-γ,γ-ДИФЕНИЛ-γ-БУТИРОЛАКТОН)

6) AdBPA: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-N,N-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИН

7) AdBPP: γ-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ-ПРОПИЛПИПЕРИДИН

8) AdBOPP: [α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИЛОКСИ-2]ПРОПИЛПИПЕРИДИН

9) AdBOEA(Me): N,N-ДИМЕТИЛ-[α-(АДАМАНТИЛ-1)БЕНЗИДРИЛОКСИ-2-ЭТИЛАМИН

10) - Ad(Me)CP: 3-ЦИКЛОПЕНТИЛ-N-МЕТИЛ-1-ТРИЦИКЛО[3.3.1.1_3,7]ДЕКАНМЕТАНАМИН

(См. также в приложении не описанные производные вышеупомянутых семейств химических веществ).

Все молекулы демонстрируют высокие значения химической аффинности (наномолярные) к рецепторам σ-1 с антагонистическим действием (за исключением AdAE и AdPhAE, которые являются слабыми агонистами) и наномолярные, суб-микромолярные или микромолярные значения аффинности к рецепторам σ-2 с агонистическим действием. Поэтому все перечисленные выше молекулы и их производные являются проапоптотическими, и только при очень низких концентрациях некоторые из них (AdAE, AdPhAE) являются антиапоптотическими. Все перечисленные молекулы обладают токсическим действием по отношению к раковым клеткам и представляют собой прекрасные потенциальные лекарственные средства благодаря исключительному и селективному проапоптотическому действию и очень низкой токсичности in vivo, a следовательно, их также можно было бы применять против хронических воспалительных заболеваний (болезнь Крона, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких и микровоспаления нервной системы при нейродегенеративных болезнях). Показано, что при концентрациях и дозах (10-100 мг/кг интраперитонеально или перорально), при которых обнаружено противораковое действие, большинство вышеперечисленных примеров молекул AL, АЕ, AdBAA, AdBOAA и AdCP не оказывают токсического воздействия, а, наоборот, обладают положительными свойствами, такими как: нейропротекторное, антидепрессивное действие, повышение внимания, ноотропное аналептическое действие и противоусталостное действие (против синдрома усталости) - для AL и АЕ, или седативно-анксиолитическими свойствами - для AdBAA, AdBOAA и AdCP в опытах на мышах, проведенных согласно соответствующим протоколам.

ССЫЛКИ

1) Pouli N., Fytas G., Foscolos G., Kolocouris N., Marakos P., and Vamvakides A. Synthese et etude pharmacologique des adaman-tyibenzenepropanamines et propenamines. Annales Pharmaceutiques Francoises, 1995,53, No4,pp 163-169

2) Fytas G., Marakos P., Kolocouris N., Foscolos G., Pouli N., Vamvakides A., Ikeda S., De Clercq E. 3-cyclopentyl- 1-adamantamines and adamantanemethanamines. Antiviral activity evaluation and convulsion studies. Farmaco 1994, 49, No10, pp 641-647

3) Vamvakides Alexandre: Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanemethanamine, its enantiomers and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. W097/30983 and patent 1002616 (GR)

Структура Название Точка плавления 1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин хлоридрат 277-279°С 1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 287-290°С 1-[α-(1-адамантил)дифенилметил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 156-158°С 1-[4-(1-адамантил)4,4-дифенилбут-1-ил]-4-метилпиперазин бихлоридрат 263-265°С 1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-этилпиперазин бихлоридрат 261-263°С

1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-пиперидин хлорилрат 286-288°С 1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-циклогексил пиперазин бихлоридрат 260-262°С 4-(1-адамантил)-N,N-диметил-4,4-дифенил-1-бутиламин хлоридрат 261-263°С 1-[3-[4-[α-(1-адамантил)фенилметил]фенил]-1-пропил]-4-метилпиперазинбихлоридрат 273-275°С 1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]пиперидингидрохлорид 220-221°С

1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-4-пентен-1-ил]-4-метил пиперазин дигидрохлорид 268-270°С 1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]-4-метилпиперазин дигидрохлорид 260-262°С 1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазин гидрохлорид 229-231°C 1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-этилпиперазин дигидрохлорид 229-231°С 1-[4-[(3-циклопентил-1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-циклогексилпиперазин гидрохлорид 149-151°С

3-диметиламинометил-5-(4-хлорофеноксиметил)дифенилдигидрофуран-2(3Н)-он гидрохлорид 181-182°С 5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.1^3.7]децил-1)-дигидро-3-(диметиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 210-213°С 5-(трицикло)[3.3.1.1^3.7]децил-1)-дигидро-3-(диэтиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 210-211°С 5-(трицикло)[3.3.1.1^3.7]децил-1)-дигидро-3-(1-пиперидинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он гидрохлорид 203-205°С 5-(трицикло)[3.3.1.1^3.7]децил-1)-дигидро-3-(4-метилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 260-263°С

5-(трицикло)[3.3.1.1^3.7]-децил-1)-дигидро-3-(4-этилпиперазинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 233-235°С 5-(трицикло)[3.3.1.1^3.7]децил-1)-дигидро-3-(1-морфолинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-он дигидрохлорид 231-233°С 5,5-дифенил-N-[2-(1-фенилметил-4-пиперидинил)этил]тетрагидрофуран-3-карбоксамид хлоридрат 173-176°С 5-(трицикло)[3.3.1.1^3.7]децил-1)-тетрагидро-N-метил-5-фенил-3-фуранометонамида гидрохлорид 214-215°С

5-(3-циклопентилтрицикло[3.3.1.1^3.7]децил-1)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранометиламина гидрохлорид 234-236°С

Настоящее изобретение относится к селективным лигандам сигма(σ)-рецепторов, обладающим прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении нормальных нейронных клеток и раковых клеток, фармацевтической композиции на их основе и их применению для получения соответствующих фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным, нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным и ноотропным аналептическим или седативным действием. 4 н.п. ф-лы

1. Селективные лиганды сигма(σ)-1-рецепторов, обладающие прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении, соответственно, нормальных нейронных клеток и раковых клеток, выбранные из:
тетрагидро-N-метил-2,2-дифенил-3-фуранометанамина, дигидро-4-(диметиламинометил)-спиро-{фуран-2(5Н),2'-трицикло[3.3.1.1_3,7]декан}-5-она 6,
(adPhAL) 5-(трицикло[3.3.1.1_3,7]-дец-1-ил)-дигидро-3-диметиламинометил)-5-фенилфуран-2(3Н)-она,
5-(трицикло[3.3.1.1_3,7]-дец-1-ил)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранметанамина,
(α-(диметиламиноэтил)-γ,γ-дифенил-γ-бутиролактон),
γ-(1-адамантил)фенил-N,N-диметилпропанамина,
γ-(1-адамантил)фенилпропилпиперидина,
[α-(адамантил-1)бензилокси-2]пропилпиперидина,
N,N-диметил-[α-(адамантил-1)бензидрилокси-2-этиламина,
3-циклопентил-N-метил-1-трицикло[3.3.1.1_3,7]деканметанамина,
тетрагидро-N,N-диметил-5,5-дифенил-3-фуранометанамина,
1-[4-[(1-адамантил)фенилметил]-1-фенил]-4-метилпиперазина,
1-[4-(1-адамантил)-4,4-дифенилбут-1-ил]-4-метилпиперазина,
1-[3-[4-[α-(1-адамантил)фенилметил]фенил]-1-пропил]-4-метилпиперазина,
1-[5-(1-адамантил)-5-фенил-1-пентил]-4-метилпиперазина,
5-(3-циклопентилтрицикло-[3.3.1.1_3,7]-дец-1-ил)-тетрагидро-N,N-диметил-5-фенил-3-фуранметанамина,
и энантиомеры или диастереоизомеры указанных соединений и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая антиапоптотическим действием на центральную нервную систему, содержащая химическое соединение по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

3. Применение лигандов сигма(σ)-1-рецептора по п.1, обладающих проапоптотической активностью в отношении раковых клеток, для получения фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным (при хроническом воспалительном процессе) действием.

4. Применение лигандов сигма(σ)-1-рецепторов по п.1, обладающих антиапоптотической активностью в отношении нейронов для получения фармацевтических продуктов с нейропротекторным, антиамнестическим, противосудорожным, антидепрессивным или ноотропным аналептическим (повышающим активность) действием.