НОВОЕ КОНДЕНСИРОВАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АМИНОДИГИДРОТИАЗИНА Российский патент 2014 года по МПК C07D513/04 A61K31/542 A61P25/00 A61P25/28 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным общей формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям, которые имеют ингибирующую активность в отношении продукции амилоидного β-белка (Aβ42) или расщепления ферментом бета-сайта предшественника амилоида-β (ВАСЕ1). Соединения могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых Aβ, представленных в типичном случае болезнью Альцгеймера. В общей формуле (I):

кольцо А представляет собой арил, выбранный из фенила, который может быть замещен заместителями числом от 1 до 3, выбранными из Группы заместителей α, 5-6-членный гетероарил с атомом серы в качестве гетероатома, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей α, или 9-10-членную бензо-конденсированную гетероциклическую группу, имеющую 2 атома кислорода в гетероциклической части указанной группы, которая может быть замещен заместителями числом от 1 до 3, выбранными из Группы заместителей α, L обозначает простую связь, -NR^LCO- (в которой R^L обозначает атом водорода) или -NR^LCO-C_1-6алкил (в которой R^L обозначает атом водорода). Кольцо В представляет собой 5-6-членную гетероарильную или насыщенную гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными из группы атомов водорода, кислорода или серы, каждая из которых может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей α, или 9-10-членную бензоконденсированную гетероциклическую группу, имеющую 2 атома кислорода в гетероциклической части указанной группы, Х обозначает метилен, который может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из Группы заместителей α, Y обозначает метилен, который может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из Группы заместителей α, Z обозначает атом кислорода. Остальные заместители указаны в формуле изобретения. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 13 ил, 12 табл., 88 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
Кольцо А представляет собой арил, выбранный из фенила, который может быть замещен заместителями числом от 1 до 3, выбранными из Группы заместителей α, 5-6-членный гетероарил с атомом серы в качестве гетероатома, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей α, или 9-10-членную бензо-конденсированную гетероциклическую группу, имеющую 2 атома кислорода в гетероциклической части указанной группы, которая может быть замещен заместителями числом от 1 до 3, выбранными из Группы заместителей α,
L обозначает простую связь, -NR^LCO- (в которой R^L обозначает атом водорода) или - NR^LCO-C_1-6алкил (в которой R^L обозначает атом водорода),
Кольцо B представляет собой 5-6-членную гетероарильную или насыщенную гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными из группы атомов водорода, кислорода или серы, каждая из которых может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей α, или 9-10-членную бензо-конденсированную гетероциклическую группу, имеющую 2 атома кислорода в гетероциклической части указанной группы,
X обозначает метилен, который может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из Группы заместителей α,
Y обозначает метилен, который может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из Группы заместителей α,
Z обозначает атом кислорода,
R¹, R², R⁵ и R⁶ обозначают атомы водорода, и
R³ и R⁴ обозначают независимо атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей α, или C_1-6алкокси, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей α,
[Группа заместителей α: атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, C_1-6алкокси, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей β, и C_1-6 алкил, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей β,
Группа заместителей β: атом галогена, гидроксильная группа и метокси].

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L обозначает -NR^LCO- (в которой R^L обозначает атом водорода).

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором заместители, выбранные из Группы заместителей α, представляют собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, метокси, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей β, или метил, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из Группы заместителей β.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из следующих соединений:
1) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
2) N-[3-((8S*,8aR*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,
3) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,
4) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-трифторметоксифенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
5) N-[3-((8S*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-трифторметоксифенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
6) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
7) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-амино-6-метил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3--тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
8) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-трифторметилпиридин-2-карбоксамид,
9) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-амино-6-метил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,
10) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,
11) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-метоксиметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
12) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-метоксиметил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,
13) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-метоксиметил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
14) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-метоксиметил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,
15) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-метоксиметил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,
16) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-амино-5-фтор-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
17) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-амино-5-фтор-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,
18) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-амино-5-фтор-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
19) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-амино-5-фтор-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-трифторметилпиридин-2-карбоксамид,
20) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-амино-5-фтор-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиридин-2-карбоксамид,
21) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-амино-5-фтор-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,
22) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-амино-5-фтор-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,
23) N-[3-((4aR*,5R*,8aR*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
24) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
25) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,
26) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
27) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-l-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
28) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,
29) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,
30) N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метокси-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
31) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-амино-4-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
32) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-амино-4-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,
33) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-амино-6-гидроксиметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
34) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-амино-6-гидроксиметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
35) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
36) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,
37) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторпиридин-2-карбоксамид,
38) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-пиридин-2-карбоксамид,
39) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,
40) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-пиримидин-4-карбоксамид,
41) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-3,5-дифторпиридин-2-карбоксамид,
42) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиридин-2-карбоксамид,
43) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-амино-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,
44) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-амино-6-фторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
45) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-амино-6-фторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
46) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-амино-6-фторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-трифторметилпиридин-2-карбоксамид,
47) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-амино-6-фторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,
48) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-амино-6-фторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,
49) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,
50) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-бромпиридин-2-карбоксамид,
51) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-3,5-дифторпиридин-2-карбоксамид,
52) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамид,
53) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-фторпиридин-2-карбоксамид,
54) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-3,5-дибромпиридин-2-карбоксамид,
55) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-трифторметилпиридин-2-карбоксамид,
56) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиридин-2-карбоксамид,
57) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,
58) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиридин-2-карбоксамид,
59) (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8а-[2-фтор-5-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-6-трифторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-2-иламин,
60) (4aR,6R,8aS)-8а-[2-фтор-5-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-6-фторметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-2-иламин,
61) (±)-(4aR*,8aS*)-8а-[2-фтор-5-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1 -азанафталин-2-иламин,
62)(±)-(4аR*,8аS*)-8а-(2-фтор-5-пиримидин-5-илфенил)-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3 -тиа-1 -азанафталин-2-иламин,
63)(±)-(4аR*,8аS*)-8а-[5-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-фторфенил]-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-!-азанафталин-2-иламин,
64) М-[5-((4аR*,8аS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)тиофен-3-ил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
65) (±)-(4аR*,8аS*)-8а-[4-(2-фторпиридин-3-ил)-тиофен-2-ил]-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1 -азанафталин-2-иламин,
66) (4аR,6R,8аS)-8а-[2-фтор-5-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-6-бензилоксиметил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-2-иламин,
67) (±)-N-[7-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,
68) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-5-(2-метоксиэтокси)-пиразин-2-карбоксамид,
69) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-2-метилтиазол-4-карбоксамид,
70) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-2,5-диметилфуран-3-карбоксамид,
71) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбоксамид,
72) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4a,5,6,8,8a-гексагидро-7-окса-3-тиа-l-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-3-пиперидин-1-илпропионамид и
73) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидро-7-окса-3-тиа-1-азанафталин-8а-ил)-4-фторфенил]-2-метилоксазол-4-карбоксамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства ингибитора продукции амилоидного β-белка (Aβ42) или расщепления ферментом бета-сайта предшественника амилоида-β (ВАСЕ1), включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Фармацевтическая композиция по п.5 для ингибирования продукции амилоидного β-белка.

7. Фармацевтическая композиция по п.5 для ингибирования расщепления ферментом 1 бета-сайта предшественника амилоида-β (ВАСЕ1).

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7 для лечения нейродегенеративного заболевания.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, причем нейродегенеративное заболевание представляет собой деменцию типа болезни Альцгеймера или синдром Дауна.