СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ НАПРЯЖЕНИЯ КИСЛОРОДА В КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/435 A61P9/00 

Изобретение относится к области медицины и касается нового способа повышения напряжения кислорода в крови пациента с хронической сердечной недостаточностью. Заявленное изобретение может быть использовано для лечения гипоксических состояний у больных с хронической сердечной недостаточностью за счет клинического эффекта от введения антиоксидантного лекарственного препарата этилметилгидроксипиридина малата.

Известно, что 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ) является модулятором диссоциации оксигемоглобина на гемоглобин и кислород [1]. 2,3-ДФГ является продуктом побочного шунтирующего пути утилизации глюкозы, промежуточный продукт гликолиза, осуществляемого в цитоплазме эритроцитов. Он составляет 70-80% внутриэритроцитарного органического фосфата и участвует в транспорте кислорода, изменяя аффинность гемоглобина. 2,3-ДФГ связывается с β-цепями гемоглобина, облегчая отсоединение O₂ от молекулы гемоглобина, и таким образом уменьшает его сродство к кислороду. Скорость реакции диссоциации оксигемоглобина увеличивается. Высвобождающийся кислород, необходимый для метаболизма, диффундирует к клеткам.

Известен способ коррекции кислородтранспортной функции эритроцитов у двух групп пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне комплексной терапии (три и более препарата), различие между которыми составляло только дополнительное назначенное лекарственное средство - триметазидин [3]. Измеряли напряжение кислорода (pO₂) на микрогазоанализаторе Synthesis-15 фирмы «Instrumentation Laboratory» (Испания). Обследование проводили дважды - до и после комплексной терапии. Напряжение кислорода в изучаемых группах исходно отличалось от показателя у практически здоровых лиц: в группе 1 на 20% меньше, в группе 2 на 14,7% меньше, чем у здоровых (p<0,0001). После проведенного лечения произошло увеличение pO₂ во всех группах не более чем на 5% (p<0,0001) по сравнению с исходными данными, что свидетельствовало об уменьшении признаков гипоксии.

К недостаткам данного способа следует отнести то, что в данном исследовании используется комплексная терапия, где сложно указать, какой именно препарат влияет на повышение напряжения кислорода. Курс лечения длительный - 3 месяца, а увеличение напряжения кислорода небольшое - не более 5% (p<0,0001).

В качестве ближайшего аналога выбран способ повышения отдачи кислорода кровью у больных ИБС пожилого возраста, с использованием лекарственных препаратов - «Анаприлин» и «Рикавит» [4]. Способ включает введение в течение месяца двух разнонаправленных препаратов: анаприлина в дозе 60 мг/сут и рикавита - 8 табл. в сутки. После приема препаратов проводили забор крови и измеряли такие показатели, как: насыщение крови кислородом pO₂, мм рт.ст. (с помощью оксиметра OSM-1, фирмы "Радиометр", Дания) и концентрацию в эритроцитах 2,3-ДФГ, мМ/л [5].

Установлено, что оба эти препарата при курсовом лечении больных ИБС пожилого возраста повышают отдачу кислорода кровью, что способствует снижению гипоксии миокарда.

К недостаткам ближайшего аналога следует отнести то, что использовались ЛС различного механизма действия - β-адреноблокатор анаприлин, и рикавит - препарат поливитаминного действия. При общем снижении сродства гемоглобина к кислороду прием анаприлина вызывает угнетение эритроцитарного гликолиза и снижение концентрации 2,3-ДФГ, что неблагоприятно сказывается на кислородтранспортной функции крови. Для коррекции этого состояния назначается препарат рикавит с целью устранения нежелательного тормозящего влияния анаприлина на эритроцитарный гликолиз. При этом исследования проводились только на пациентах с ишемической болезнью сердца. Повышение отдачи кислорода (напряжения кислорода) кровью происходит за длительный срок - 1 месяц и используется два взаимодополняющих препарата разнонаправленного действия.

Задачей изобретения является разработка способа повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Однократное введение антиоксидантного лекарственного средства - этилметилгидроксипиридина малата внутривенно снижает концентрацию эндогенного метаболита - 2,3-ДФГ, ответственного за диссоциацию оксигемоглобина на гемоглобин и кислород, что повышает напряжение кислорода в венозной крови пациента и улучшает доставку кислорода к тканям.

Вводили разрешенный к внутривенному введению у пациентов с нарушением кровообращения и дисциркуляторной энцефалопатией этилметилгидроксипиридина малат. Были отмечены увеличение напряжения кислорода в крови после однократного введения этилметилгидроксипиридина малата и повышение концентрации 2,3-ДФГ. Повышение уровня 2,3-ДФГ после введения этилметилгидроксипиридина малата приводит к повышению напряжения кислорода в крови.

На основании изученной динамики напряжения кислорода в крови до и после внутривенного введения этилметилгидроксипиридина малата было показано, что в случае гипоксии значительно повышается напряжение кислорода через 30 мин после однократного введения лекарственного средства.

Данные были получены на основании изучения содержания 2,3-ДФГ в эритроцитах путем ферментного анализа. Повышение рО₂ связано с тем, что этилметилгидроксипиридина малат повышает содержание макроэргического соединения 2,3-ДФГ в эритроцитах и вызывает ускоренную диссоциацию оксигемоглобина на кислород и гемоглобин. Доказано, что при сниженном напряжении кислорода в крови отмечается повышенное содержание 2,3-ДФГ, а после введения этилметилгидроксипиридина малата отмечается нарастание напряжения кислорода и снижение концентрации 2,3-ДФГ.

В разработанном способе повышения напряжения кислорода при однократном внутривенном введении этилметилгидроксипиридина малата наблюдали повышение концентрации 2,3-дифосфоглицерата у больных с различной степенью тяжести ХСН.

Поставленная задача решается благодаря тому, что в способе, описанном Писарук А.В. [4], включающем введение ЛС и контроль показателей газообмена - напряжения кислорода и концентрации 2,3-ДФГ до и после курсового введения ЛС в течение месяца - предусмотрены следующие отличия: в качестве лекарственного средства, оказывающего существенное влияние на параметры газотранспортной функции крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, выбран этилметилгидроксипиридина малат, который вводится пациенту однократно.

Техническим результатом заявленного изобретения является повышение напряжения кислорода в крови пациентов с диагнозом хроническая сердечная недостаточность без нарушения обратной связи между напряжением кислорода в крови и содержанием 2,3-ДФГ в крови пациентов. При повышении напряжения кислорода в крови до нормального физиологического уровня содержание 2,3-ДФГ будет снижаться.

Изобретение позволяет за меньший отрезок времени повысить напряжение кислорода в крови пациента.

Сущность предложенного способа заключается в следующем.

Способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью содержит следующие этапы: однократное введение этилметилгидроксипиридина малата в количестве 50-200 мг.

В венозной крови пациента напряжение кислорода и содержание 2,3-ДФГ в нормальном физиологическом состоянии составляют 35,0 мм рт.ст. и 0,31 г/л соответственно. При значении этих показателей меньше указанных значений наступает гипоксическое состояние, при котором необходимо проведение коррекции путем введения лекарственного средства.

Положительный результат от однократного введения этилметилгидроксипиридина малата достигается при повышении концентрации 2,3-ДФГ и повышении напряжения кислорода в крови у пациентов с диагнозом хроническая сердечная недостаточность IV степени, у которых нарушена естественная реакция компенсации гипоксии, и понижении концентрации 2,3-ДФГ и повышении напряжения кислорода в крови у пациентов с диагнозом хроническая сердечная недостаточность II и III степени.

Определение уровня 2,3-ДФГ в цельной крови производится ферментным методом с использованием набора реагентов фирмы «Rosh», кат. №10148334001, Германия. Содержание 2,3-ДФГ рассчитывают в г/л цельной крови.

Ферментный метод основан на двух принципах: первый - 2,3-ДФГ - используется как кофактор для реакции с фосфоглицератмутазой (энзиматическое отщепление фосфора в присутствии фермента фосфоглицератмутазы), второй используется как субстрат в реакции стимуляции фосфогликолевой кислоты бифосфоглицератфосфатазы, в котором измеряется степень исчезновения фосфоенолпирувата.

Реакция расщепления 2,3-ДФГ происходит под действием фосфоглюкомутазы (ФГМ), которая активируется гликолят-2-фосфатом, для получения фосфоглицерата (ФГ) и фосфат-иона (Р). При этом в смеси может присутствовать и 2-фосфоглицерат и 3-фосфоглицарат. Поэтому в первую очередь проводят реакции 1-5 для удаления этих субстратов, присутствующих в химической смеси. А затем реакцию расщепления 1,2-дифосфоглицерата. Оптическую плотность измеряют на спектрофотометре при 340 нм и по разности оптической плотности определяют количество содержащегося 2,3-ДФГ. Единичная ошибка определения 5% (см. рис. 1).

Напряжение кислорода в венозной крови измеряли на газовом анализаторе Stat Profil pHOx Ultra (США).

Отбор крови проводился из периферической вены в пластиковую пробирку с гепарином с концентрацией гепарина в пределах 20-25 МЕ/мл. Образец крови тщательно перемешивали. Анализировали газы крови в пределах 15 минут с момента отбора.

Между совокупностью существенных признаков заявляемого способа модуляции системы газообмена у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и достигаемым техническим результатом существует причинно-следственная связь, а именно нормализация содержания 2,3-ДФГ в венозной крови приводит к повышению напряжения кислорода в крови пациентов.

Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующими примерами:

Пример 1. Пациент К., 49 лет, ХСН II степени.

Клинический диагноз: ХСН II ФК (по NYHA). ИБС: стенокардия напряжения I ФК. Атеросклеротический кардиосклероз без нарушения ритма и проводимости (ОИМ от 1991 г.). Гипертоническая болезнь III ст., 3 ст., очень высокого риска. ОНМК от 2006 года. Дислипидемия. Дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

Жалобы на: общую утомляемость, слабость, головокружение; повышение АД до 150 и 100 мм рт.ст., одышку при прохождении - 350 м, купирующуюся самостоятельно в покое; незначительные отеки голеней и стоп.

С 1982 года отмечает повышение АД максимально до 160 и 100 мм рт.ст. Постоянно принимал комбинированную антигипертензивную терапию. В 1991 году перенес ОИМ. В 2006 году на фоне сильного стресса отметил повышение АД до 180 и 100 мм рт.ст., была вызвана бригада СМП, госпитализирован в 15 ГКБ, диагностирован инсульт. С 2010 года постоянно принимает Конкор 2,5 мг утром+Норваск 10 мг утром+Арифон 1 табл. утром. На этом фоне АД 130-140 мм рт.ст. с эпизодическими подъемами до 160 и 100 мм рт.ст.

С 2010 года отмечает одышку при прохождении ~350 м, купирующуюся самостоятельно в покое, незначительные отеки голеней и стоп. Принимает ТромбоАсс 100 мг на ночь. С 2010 года постоянно принимает Крестор 10 мг на ночь, на этом фоне при контроле липидного спектра от 06.12.12: триглицериды - 4,77 ммоль/л, ЛПНП-хс - 2,2 ммоль/л.

Исследование венозной крови до введения ЛС: 2,3-ДФГ - 0,43 г/л, pO₂ - 34,2 мм рт.ст.

После однократного введения этилметилгидроксипиридина малата в количестве 100 мг внутривенно струйно, пациент отмечает уменьшение общей утомляемости, головокружения и слабости, одышки - возможность прохождения более 400 м, улучшение общего самочувствия. После введения ЛС: 2,3-ДФГ - 0,35 г/л, pO₂ - 39,4 мм рт.ст.

Пример 2. Пациентка Д., 70 лет, ХСН III степени

Клинический диагноз: ХСН III ФК (по NYHA). ИБС: стенокардия напряжения II ФК. Атеросклеротический кардиосклероз без нарушения ритма и проводимости. Гипертоническая болезнь III ст., 3 ст., очень высокого риска. ОНМК в 1991 году. Атеросклероз аорты и коронарных артерий. Экзогенно-конституциональное ожирение I ст. Дислипидемия.

Двусторонний гонартроз обоих коленных суставов. Вестибулопатия: распространенный деформирующий остеохондроз, спондилоартроз.

Холицистэктомия в 2009 году по поводу хронического калькулезного холецистита. OD - артифакия с 1998 года, OS - артифакия с 2003 года. Нефролитиаз: конкремент правой почки.

Жалобы на: слабость, головокружение, одышку и чувство нехватки воздуха при прохождении 150-160 м, купирующуюся при приеме нитросорбида и в покое, отеки голеней и стоп.

С 1985 года (45 лет) отмечает появление болей за грудиной, чувства нехватки воздуха при физической нагрузке (прохождение пешком 150-160 м), купирующиеся после приема нитросорбида и в покое. Со слов пациентки, с этого времени наблюдается у кардиолога с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения. Периодически получает антиангинальную терапию различными препаратами. Нитроглицерин вызывает выраженную головную боль. С середины 2010 года принимает Пектрол 60 мг 2 раза/день. Постоянная антиагрегантная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты в кишечно-растворимой оболочке проводится с 2006 года (ТромбоАсс 100 мг н/н).

Со слов пациентки, в начале 2010 года выявлена дислипидемия, с этого времени постоянно принимает Аторис 10 мг - 1 табл. н/н. Последний контроль липидного спектра от 6.12.10: триглицериды 0,60 ммоль/л, холестерин 2,94 ммоль/л.

Повышение АД впервые отметила в 1965 году (25 лет), максимально до 150/100 мм р.ст. С 1985 года (45 лет) эпизоды повышения АД стали чаще, цифры выше (до 200/100 мм рт.ст.), в связи с чем с этого времени получает комбинированную антигипертензивную терапию, названия препаратов и доз не помнит. В 1991 году пациентка перенесла ОНМК, сопровождающуюся ТЭЛА, воспалением легких, миоперикардитом (медицинская документация отсутствует). С середины 2010 года принимает комбинированную антигипертензивную терапию Акридилол 25 мг 1 табл. утром +1 табл. вечером+Фозикард 20 мг 1 табл. утром+Плендил 5 мг 1 табл. утром+Фуросемид 40 мг в неделю. На этом фоне АД до 130/80 мм рт.ст. с эпизодическими подъемами до 160/100 мм рт.ст. и учащением пульса до 90-100 уд/мин.

Сопутствующие заболевания: холицистэктомия в 2009 году по поводу хронического калькулезного холецистита. OD - артифакия с 1998 года, OS - артифакия с 2003 года. Гонартроз обоих коленных суставов. Вестибулопатия: распространенный деформирующий остеохондроз, спондилоартроз.

Исследование крови до введения ЛС: 2,3-ДФГ - 0,5 г/л, рО₂ - 33,1 мм рт.ст.

После введения этилметилгидроксипиридина малата внутривенно струйно в количестве 100 мг пациентка отмечает уменьшение одышки и чувства нехватки воздуха, улучшение сна, ослабление головокружения, улучшение общего самочувствия. После введения ЛС значения 2,3-ДФГ - 0,40 г/л, pO₂ - 38,7 мм рт.ст.

Пример 3. Пациентка В., 66 лет, ХСН IV степени.

Клинический диагноз: ХСН IV ФК (по NYHA). Артифакия от 21.04.11 (OD). ИБС: стенокардия напряжения III ФК. Постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз с нарушением ритма и проводимости (ОИМ от 1990 и 2008 года). Атеросклероз аорты и коронарных артерий. Гипертоническая болезнь 3 ст., III ст. очень высокого риска (ОНМК от 1985 года).

Жалобы на: слабость, снижение трудоспособности, головокружения; выраженные отеки голеней, стоп; выраженная синюшность губ, ушных раковин, кончика носа, сжимающие боли в области сердца и иррадиирующие под лопатку, купирующиеся через 5 мин после приема нитросорбида (2 табл.); одышку, возникающую в покое и при ходьбе 20-30 шагов по ровной поверхности, проходящую самостоятельно в покое; боли в ногах при ходьбе >20-50 м; онемение голеней, стоп.

С 1985 года отмечает повышение АД, максимально до 170/100 мм рт.ст. (ОНМК от 1985 года), сразу назначена комбинированная антигипертензивная терапия. На этом фоне АД до 150/90 мм рт.ст. с эпизодическими подъемами до 170 и 100 мм рт.ст.

С 1985 года отмечает сжимающие боли в области сердца, иррадиирущие под лопатку, купирующиеся через 5 мин после приема нитросорбида (2 табл.); одышку, возникающую в покое и при ходьбе 20-30 шагов по ровной поверхности, проходящую самостоятельно в покое. ОИМ от 1990 и 2008 года. В 2008 пациентка перенесла ТЭЛА с развитием постинфарктной пневмонии. По данным Эхо-КГ (от 15.03.11), отмечается дилатация полостей ЛП и ЛЖ, снижение сократительной способности сердца, умеренная гипертрофия задней стенки ЛЖ и МЖП, диффузный гипокинез МЖП и ЛЖ, ФВ - 23%, антиагрегантную терапию эпизодически принимает с 1985 года. Контроль липидного спектра от 04.02.11: триглицериды 0,71 ммоль/л, ЛПНП-хс 1,74 ммоль/л. Гиполипидемическую терапию не принимает.

Исследование крови до введения ЛС: 2,3-ДФГ - 0,23 г/л, pO₂ - 32,8 мм рт.ст.

После введения этилметилгидроксипиридина малата внутривенно струйно в количестве 100 мг пациентка отмечает уменьшение синюшности губ и кончика носа, уменьшение одышки, улучшение сна, ослабление головокружения, улучшение общего самочувствия. После введения ЛС значения 2,3-ДФГ - 0,35 г/л, pO₂ - 36,9 мм рт.ст.

В таблице 1 представлены сводные данные примеров 1-3.

Таблица 1 Показатели системы транспорта кислорода до и после введения этилметилгидроксипиридина малата (при p<0,05) Пример Тяжесть заболевания до в/в введения ЛС после в/в введения ЛС 2,3-ДФГ г/л крови pO₂ мм рт.ст. 2,3-ДФГ г/л крови pO₂ мм рт.ст. 1 II степень ХСН 0,43±0,02 34,2±1,72 0,35±0,02 39,4±2,12 2 III степень ХСН 0,50±0,03 33,1±1,54 0,40±0,02 38,7±1,68 3 IV степень ХСН 0,23±0,01 32,8±1,56 0,35±0,02 36,9±1,98 * - норма содержания 2,3 ДФГ в цельной крови - 0,31-0,41 г/л ** - норма напряжение кислорода рО₂ в венозной крови - 35,0-42,0 мм рт.ст.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Hb - гемоглобин

O₂ - кислород

pO₂ - напряжение кислорода

2,3-ДФГ - 2,3-дифосфоглицерат

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

в/в - внутривенное введение

ЛС - лекарственное средство

АД - артериальное давление

ОИМ - острый инфаркт миокарда.

Список литературы

1. Valeri C.R., Collins P.B. Physiologic effects of 2,3-DPG-depletedred cells with high affinity for oxygen. // J. Appl. Physiol. - 1971. - V.31. - N 6. - P.823-827.

2. Патент РФ №2415437 от 27.03.2011 Бюл. №9 «Прогнозирование угрозы снижения насыщения эритроцитов кислородом у беременных с бронхиальной астмой».

3. Володько Ю.С., Пырочкин В.М. Кислородтранспортная функция крови и динамика артериального давления у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне комплексной терапии, включающей периндоприл-МИК // Кардиология в Белоруссии. - 2011. - Т.14. - №1. - С.54-63.

4. Писарук А.В. Механизмы возрастных изменений кислородтранспортной функции эритроцитов и пути ее медикаментозной коррекции у больных ИБС пожилого возраста // автореф. дисс.… к.м.н., Киев, 1990, 25 с.

5. Виноградова И.А., Багрянцева С.Ю., Девиз Г.В. Метод одновременного определения 2,3 ДФГ И АТФ в эритроцитах // Лабораторное дело. - 1980. - №7. - С.424-426.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для повышения напряжения кислорода в крови пациента с хронической сердечной недостаточностью. Для этого пациенту однократно вводят антиоксидантное лекарственное средство этилметилгидроксипиридина малат в количестве 50-200 мг. Изобретение обеспечивает улучшение показателей кислородтранспортной функции крови пациентов с диагнозом хроническая сердечная недостаточность без нарушения обратной связи между напряжением кислорода в крови и содержанием 2,3-ДФГ в крови. 1 табл., 3 пр., 1 ил.

Способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью, включающий введение лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства используют этилметилгидроксипиридина малат, который вводят однократно в количестве 50-200 мг.