СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОДАМИНА 110 И ЕГО АНАЛОГОВ Российский патент 2014 года по МПК C09B11/10 

Изобретение относится к технологии получения Родамина 110 и его аналогов, преимущественно N,N'-диметилродамина 110, N,N'-диэтилродамина 110. Данные соединения представляют собой группу аминоксантеновых красителей, находящих широкое применение в лазерной технике, а также в качестве люминесцентной метки в медицине.

Изобретение касается способа получения незамещенных или монозамещенных по аминогруппе Родаминов общей формулы:

где R, R₁=H, Alk, циклоалкил, Ar; R₂=H, Alk, Hal; R₃=H, Alk, Hal, CO₂H.

Исходными соединениями в синтезе Родаминов являются соответствующий замещенный или незамещенный м-аминофенол и замещенный или незамещенный о-фталевый ангидрид.

Получение Родаминов описано еще в позапрошлом веке (Патент №85931, Германия (1896), Frdl 4, 260 (1899); Патент №87068, Германия (1896), Frdl 4, 262 (1896)). Согласно информации из указанных патентов родамин получают из м-диалкиламинофенолов и о-фталевого ангидрида.

Недостатком указанных аналогов, приведенных в патентах №85931, Германия (1896), Патент №87068, Германия (1896), является низкий выход (около 5%) целевого Родамина, а также высокая трудоемкость процесса выделения и очистки Родамина, связанная с многократным переведением щелочной формы красителя в кислую форму и обратно. Это является отличительной особенностью метода получения Родамина 110, тогда как N,N-дизамещенные родамины образуются с более высокими выходами и меньшим количеством примесей.

Известен способ получения производных 8,9-дигидроксантена (Патент №2106350, от 16.01.1996, МПК D06P 3/00) общей формулы (I), в котором соль 5,5-замещенного 1,3-диалкокси-1-замещенного-циклогексения общей формулы (II), где R₁, R₂, R₃ имеют вышеуказанные значения, X^-=ClO₄, галоген, подвергают взаимодействию с 2-гидрокси-аральдегидом общей формулы (III), где R₄-R₇ имеют вышеуказанные значения, с последующей обработкой образовавшейся соли 7-алкокси-8, 9-дигидроксантилия общей формулы (IV), где R₁-R₇ имеют вышеуказанные значения, а X^-=ClO₄, либо амином для получения соединений общей формулы (I), где A=N⁺HR*₈ClO^- ₄,N⁺R₈R^* ₉ClO₄, либо водой для получения соединений общей формулы (I), где A=0, и в случае необходимости для получения соединений общей формулы (I), где А=NR₈, соединение общей формулы (I), где A=N⁺HR^* ₈ClO₄, обрабатывают основанием и в случае необходимости для получения соли 7-имино-8,9-дигидроксантена общей формулы (I), где A=N⁺NR₈X^- при X, принимающих различные вышеприведенные значения, раствор соединений общей формулы (I), где A=NR₈, обрабатывают кислотой, при этом во всех случаях R₁-R₉ имеют вышеуказанные значения.

К недостаткам указанного косвенного метода синтеза родаминов с незамещенной или монозамещенной аминогруппами следует отнести сложность, многостадийность и применение малодоступных, т.е. получаемых предварительным синтезом исходных веществ.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения родаминов, приведенный в научной работе Иоффе И.С. и Оттен В.Ф. (ЖОХ, 1962, т.32, вып.5, с.1477-1480), основанный на конденсации м-аминофенолов с о-фталевым ангидридом в присутствии концентрированной серной кислоты нагреванием с дальнейшим выделением сульфата и многократным переведением лейкооснования родаминового красителя в гидрохлорид и обратно в соль.

Характерной особенностью получения Родамина 110 и аналогичных соединений является то, что из-за легкости гидролиза иминиевого фрагмента красителя в используемой реакции наряду с целевым продуктом образуется значительное количество Родола, представляющего собой продукт замещения амино-группы на гидрокси-группу. Данное вещество весьма близко по физико-химическим свойствам и растворимости к целевому Родамину 110, что затрудняет очистку последнего. Вышеуказанная проблема подробно описана в работе Иоффе, в которой приводятся также доказательства в виде результатов тонкослойной хроматографии, показывающие, что получаемые данным способом родаминовые красители всегда загрязнены родолом. Традиционный подход к выделению и очистке Родамина 110 и его аналогов, основанный на многократном переведении основания красителя в гидрохлорид и обратно, весьма трудоемок и приводит к значительным потерям целевого продукта. Кроме того, в случае использования для синтеза незамещенных по аминогруппе м-аминофенолов невозможно применение эффективного подхода к синтезу Родаминов 110, основанного на выделении промежуточно образующегося продукта ацилирования - карбоксикетона. В случае использования для синтеза незамещенных по аминогруппе м-аминофенолов это невозможно в силу протекания реакции ацилирования по аминогруппе.

Недостатком прототипа также является низкий выход (около 5%) целевого Родамина 110 и высокая трудоемкость процесса выделения и очистки Родамина 110, связанная с многократным переведением щелочной формы красителя в кислую форму и обратно.

Основной задачей заявляемого изобретения является получение красителей родаминовой группы. Родамина 110 и других, преимущественно незамещенных и моно N-замещенных красителей родаминовой группы с более высоким выходом целевого продукта и использованием менее трудоемкого и более технологичного метода.

Технический результат - увеличение выхода целевого продукта, повышение эффективности способа получения красителей родаминовой группы за счет уменьшения потребления электроэнергии и уменьшения трудозатрат. При этом повышается экологичность способа за счет уменьшения количества сточных вод, а также уменьшается количество необходимого оборудования.

Поставленная задача достигается тем, что в известном способе получения Родамина 110 и его аналогов, преимущественно N,N'-диметилродамина 110, N,N'-диэтилродамина 110, основанном на получении родаминовых красителей из м-аминофенолов с о-фталевым ангидридом нагреванием в присутствии кислоты, переведением лейкооснования родаминового красителя в гидрохлорид, в качестве кислоты выбирают метансульфокислоту, выделение целевого красителя производят с помощью флэш-хроматографии его лейкоснования на силикагеле, а переведение лейкооснования родаминового красителя в гидрохлорид осуществляют в присутствии хлористоводородной кислоты и этанола.

Целесообразно для получения Родамина 110 в качестве исходного вещества использовать 3-аминофенол.

Целесообразно для получения N,N' диметилродамина 110 в качестве исходного вещества использовать 3-(метиламино)фенол.

Целесообразно для получения N,N' диэтилродамина 110 в качестве исходного вещества использовать 3-(этиламино)фенол.

Оптимально проводить нагревание м-аминофенолов с о-фталевым ангидридом в присутствии метансульфокислоты при температуре не менее 180-185°C.

Рационально проводить нагревание м-аминофенолов с о-фталевым ангидридом в присутствии метансульфокислоты в течение 4-5 часов.

Целесообразно проводить нагревание м-аминофенолов с о-фталевым ангидридом в присутствии метансульфокислоты в атмосфере инертного газа.

Использование для синтеза Родамина 110 метансульфокислоты вместо серной кислоты в качестве растворителя и конденсирующего агента приводит к значительно меньшему смолообразованию, что повышает выход целевого Родамина 110 и облегчает процесс его очистки.

Кроме того, повышению выхода и упрощению процесса способствует использование флэш-хроматографии на силикагеле вместо традиционного подхода.

Использование флэш-хроматографии в синтезе Родаминов 110 упрощает технологический процесс очистки за счет исключения технологических стадий растворения гидрохлорида Родамина 110 в воде, выделения основания Родамина 110 действием раствора щелочи или аммиака, его фильтрацией и последующим подкислением соляной кислотой, фильтрации выпавшего гидрохлорида Родамина 110 с многократным повторением вышеприведенной последовательности операций. Как следствие, достигается уменьшение количества необходимого оборудования, уменьшение трудозатрат и электроэнергии, и, что очень важно, уменьшается количество сточных вод. Кроме того, используемые в процессе очистки органические растворители в значительной степени регенерируются и могут использоваться многократно, что дополнительно уменьшает себестоимость процесса.

Реализация способа подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Синтез Родамина 110. В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным воздушным холодильником, подводом аргона, термометром и механической мешалкой с частотой оборотов не менее 60 об/мин, загружают 100 мл метансульфокислоты и при перемешивании прибавляют порциями 25 г 3-аминофенола. После растворения большей части прибавленного 3-аминофенола прибавляют 20 г о-фталевого ангидрида, заполняют колбу аргоном и включают нагрев. Доводят температуру реакционной смеси до 180°C и выдерживают при данной температуре в течение 4 часов в атмосфере аргона. Выключают нагрев, позволяют реакционной смеси охладиться до комнатной температуры и выливают на смесь из 150 г льда и 150 мл 40% гидроксила натрия, охлажденную в бане до -20°C. Выпавший красный осадок фильтруют, промывают 100 мл воды и сушат на фильтре. Осадок переносят в одногорлую круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 10 мл уксусной кислоты, 20 мл этанола, размешивают и упаривают досуха в вакууме. К полученному остатку прибавляют 20 мл ацетона, 10 г силикагеля и упаривают досуха в вакууме. Полученный твердый порошок наносят на колонку для флэш-хроматографии с 100 г силикагеля и элюируют этилацетатом. После прогонки приблизительно 10 л этилацетата полностью смывается родол (контроль - ТСХ, элюент метилэтилкетон: ацетон: вода - 8:1:1, R_f родола = 0,8; Родамина 110=0,4). После этого колонку элюируют ацетоном, отбрасывая первую головную фракцию (~ 300 мл). Родамин 110 полностью смывается при прогонке около 4 л ацетона (контроль - ТСХ, метилэтилкетон: ацетон: вода - 8:1:1). Ацетоновый раствор лейкооснования Родамина 110 упаривают в 250 мл одногорлой колбе на роторном испарителе досуха. Получают около 5 г лейкооснования Родамина 110 в виде красного твердого вещества. По данным метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), содержание основного вещества составляет около 95%. К полученному лейкооснованию Родамина 110 прибавляют 20 мл этанола, размешивают и прибавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Выпадает осадок гидрохлорида Родамина 110, который довысаживают прибавлением хлороформа (~ 100 мл) и выпавший осадок фильтруют на фильтре с пористой пластинкой. Полученный гидрохлорид Родамина 110 сушат в вакууме. Получают 4,20 г продукта (выход 10%) в виде кристаллического порошка, чистотой около 99%.

Пример 2. Синтез N,N'-диметилродамина 110. В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным воздушным холодильником, подводом аргона, термометром и механической мешалкой с частотой оборотов не менее 60 об/мин, загружают 100 мл метансульфокислоты, и при перемешивании прибавляют порциями 28 г 3-(метиламино)фенола. После растворения большей части прибавленного 3-(метиламино)фенола прибавляют 20 г о-фталевого ангидрида, заполняют колбу аргоном и включают нагрев. Доводят температуру реакционной смеси до 180°C и выдерживают при данной температуре в течение 4 часов в атмосфере аргона. Выключают нагрев, позволяют реакционной смеси охладиться до комнатной температуры и выливают на смесь 150 г льда и 150 мл 40% гидроксила натрия, охлажденную в бане до -20°C. Выпавший красный осадок фильтруют, промывают 100 мл воды и сушат на фильтре. Осадок переносят в одногорлую круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 10 мл уксусной кислоты, 20 мл этанола, размешивают и упаривают досуха в вакууме. К полученному остатку прибавляют 20 мл ацетона, 10 г силикагеля и упаривают досуха в вакууме. Полученный твердый порошок наносят на колонку для флэш-хроматографии с 100 г силикагеля и элюируют этилацетатом. После прогонки приблизительно 8 л этилацетата полностью смывается родол (контроль - ТСХ, элюент метилэтилкетон: ацетон: вода - 8:1:1, R_f родола = 0,87; N,N'-диметилродамина 110=0,45). После этого колонку элюируют ацетоном, отбрасывая первую головную фракцию (~ 300 мл). N,N'-диметилродамина 110 полностью смывается при прогонке около 3,5 л ацетона (контроль - ТСХ, метилэтилкетон: ацетон: вода - 8:1:1). Ацетоновый раствор лейкооснования N,N'-диметилродамина 110 упаривают в 250 мл одногорлой колбе на роторном испарителе досуха. Получают около 7,5 г лейкооснования N,N'-диметилродамина 110 в виде темно-красного твердого вещества. По данным ВЭЖХ анализа содержание основного вещества составляет около 95%.

К полученному лейкооснованию N,N'-диметилродамина 110 прибавляют 20 мл этанола, размешивают и прибавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Выпадает осадок гидрохлорида N,N'-диметилродамина 110, который довысаживают прибавлением хлороформа (~ 100 мл) и выпавший осадок фильтруют на фильтре с пористой пластинкой. Полученный гидрохлорид N,N'-диметилродамина 110 сушат в вакууме. Получают 6,30 г продукта (выход 14%) в виде темного кристаллического порошка, чистотой около 99%.

Пример 3. Синтез N,N'-диэтилродамина 110. В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным воздушным холодильником, подводом аргона, термометром и механической мешалкой с частотой оборотов не менее 60 об/мин, загружают 100 мл метансульфокислоты и при перемешивании прибавляют порциями 31,5 г 3-(этиламино)фенола. После растворения большей части прибавленного 3-(этиламино)фенола прибавляют 20 г о-фталевого ангидрида, заполняют колбу аргоном и включают нагрев. Доводят температуру реакционной смеси до 180°C и выдерживают при данной температуре в течение 4 часов в атмосфере аргона. Выключают нагрев, позволяют реакционной смеси охладиться до комнатной температуры и выливают на смесь 150 г льда и 150 мл 40% гидроксила натрия, охлажденную в бане до -20°C. Выпавший красный осадок фильтруют, промывают 100 мл воды и сушат на фильтре. Осадок переносят в одногорлую круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 10 мл уксусной кислоты, 20 мл этанола, размешивают и упаривают досуха в вакууме. К полученному остатку прибавляют 20 мл ацетона, 10 г силикагеля и упаривают досуха в вакууме. Полученный твердый порошок наносят на колонку для флэш-хроматографии с 100 г силикагеля и элюируют этилацетатом. После прогонки приблизительно 8 л этилацетата полностью смывается родол (контроль - ТСХ, элюент метилэтилкетон: ацетон: вода - 8:1:1, R_f родола = 0,9; N,N'-диэтилродамина 110=0,47). После этого колонку элюируют ацетоном, отбрасывая первую головную фракцию (~ 300 мл). N,N'-диэтилродамина 110 полностью смывается при прогонке около 3,5 л ацетона (контроль - ТСХ, метилэтилкетон: ацетон: вода - 8:1:1). Ацетоновый раствор лейкооснования N,N'-диметилродамина 110 упаривают в 250 мл одногорлой колбе на роторном испарителе досуха. Получают около 8 г лейкооснования N,N'-диэтилродамина 110 в виде темно-красного твердого вещества. По данным ВЭЖХ анализа содержание основного вещества составляет около 95%. К полученному лейкооснованию N,N'-диметилродамина 110 прибавляют 20 мл этанола, размешивают и прибавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Выпадает осадок гидрохлорида N,N'-диэтилродамина 110, который довысаживают прибавлением хлороформа (~ 100 мл), и выпавший осадок фильтруют на фильтре с пористой пластинкой. Полученный гидрохлорид N,N'-диметилродамина 110 сушат в вакууме. Получают 7,28 г продукта (выход 15%) в виде темного кристаллического порошка, чистотой около 99%.

Таким образом, предлагаемый способ получения Родамина 110 и его аналогов, преимущественно N,N'-диметилродамина 110, N,N'-диэтилродамина 110, позволяет повысить выход целевого продукта высокого качества (чистотой около 99%) по сравнению с прототипом в 2-3 раза (до 10-15%).

Изобретение относится к технологии получения Родамина 110 и его аналогов, преимущественно N,N'-диметилродамина 110 и N,N'-диэтилродамина 110, находящих широкое применение в лазерной технике, а также в качестве люминесцентной метки в медицине. Способ основан на получении целевого красителя из м-аминофенолов с о-фталевым ангидридом нагреванием в присутствии метансульфокислоты, выделение красителя с помощью флэш-хроматографии его лейкоснования на силикагеле путем последующего переведения лейкооснования родаминового красителя в гидрохлорид родамина в присутствии хлористоводородной кислоты и этанола. Изобретение обеспечивает повышение эффективности получения красителей родаминовой группы, уменьшение потребления электроэнергии, уменьшение трудозатрат и повышение экологичности. 6 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения Родамина 110 и его аналогов, преимущественно N,N'-диметилродамина 110, N,N'-диэтилродамина 110, основанный на получении целевого красителя из м-аминофенолов с о-фталевым ангидридом нагреванием в присутствии кислоты, переведения лейкооснования родаминового красителя в гидрохлорид, отличающийся тем, что в качестве кислоты выбирают метансульфокислоту, выделение целевого красителя производят с помощью флэш-хроматографии его лейкоснования на силикагеле, а переведение лейкооснования родаминового красителя в гидрохлорид осуществляют в присутствии хлористоводородной кислоты и этанола.

2. Способ получения красителя Родамин 110 по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют 3-аминофенол.

3. Способ получения родаминового красителя N,N'-диметилродамина 110 по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют 3-(метиламино)фенол.

4. Способ получения родаминового красителя N,N'-диэтилродамина 110 по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют 3-(этиламино)фенол.

5. Способ получения родаминовых красителей по п.1, отличающийся тем, что нагревание в присутствии метансульфокислоты осуществляют при температуре 180-185°C.

6. Способ получения родаминовых красителей по п.1, отличающийся тем, что нагревание в присутствии метансульфокислоты производят в течение 4-5 часов.

7. Способ получения родаминовых красителей по п.1, отличающийся тем, что нагревание в присутствии метансульфокислоты осуществляют в атмосфере инертного газа.