Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
Известен структурный аналог заявленных соединений - этил-4,5-диметокси-11,12-диоксо-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-2,4,6,15-тетраен-13-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил-7,8-диметокси-2,3-диоксо-4,5-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоксилата с бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов в толуоле при температуре 170°C в течение 30 часов (T.Sano, J.Toda, N.Kashiwaba et al. Heterocycles, 1981, v.16, №7, p.1151-1156).
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионов (Ia-в) с алкилвиниловыми эфирами (IIа,б) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:
I: Ar=Ph (а), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в);
II: Alk=Et (а), Bu (б);
III: Alk=Et (а-в), Bu (г), Ar=Ph (а, г), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в).
Процесс ведут при температуре 80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 14-Фенил-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIа).
К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 40 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 71%, т.пл. 236-239°C (из толуола). Соединение (IIIа) C22H17NO6.
Найдено, %: C 67.58; H 4.44; N 3.55.
Вычислено, %: C 67.51; H 4.38; N 3.58.
Соединение (IIIа) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1786 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1724 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.79 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.39 м.д.
Пример 2. 14-(4-Бромфенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIб).
К раствору 3.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iб) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 74%, т.пл. 238-240°C (из толуола). Соединение (IIIб) C22H16BrNO6.
Найдено, %: C 56.18; H 3.48; N 3.01.
Вычислено, %: C 56.19; H 3.43; N 2.98.
Соединение (IIIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1794 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1728 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.78 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.38 м.д.
Пример 3. 14-(4-Метоксифенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIв).
К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iв) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 234-236°C (из толуола). Соединение (IIIв) C23H19NO7.
Найдено, %: C 65.59; H 4.57; N 3.35.
Вычислено, %: C 65.55; H 4.54; N 3.32.
Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1771 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1715 см-1.
В спектре ПМР-соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.75 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.37 м.д.
Пример 4. 16-Бутокси-14-фенил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIг).
К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 50 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 203-204°C (из толуола). Соединение (IIIг) C24H21NO6.
Найдено, %: C 68.75; H 5.11; N 3.22.
Вычислено, %: C 68.73; H 5.05; N 3.34.
Соединение (IIIг) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1788 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1725 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.77 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.40 м.д.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (IIIа-г) практически с количественными выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Пример 5. Фармакологическое исследование 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов (IIIа-в) на наличие анальгетической активности.
Анальгетическую активность соединени (IIIа-в) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper.Gher. 1953., 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа-в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 16-АЛКОКСИ-14-АРИЛ-15-ОКСА-3,10-ДИАЗАТЕТРАЦИКЛО [8.7.0.0.0]ГЕПТАДЕКА-4,6,8,13-ТЕТРАЕН-2,11,12-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2556999C2 |
| 3-АРОИЛ-2-ГИДРОКСИ-2-(2-ОКСОЦИКЛОАЛКИЛ)ПИРРОЛО[2,1-С][1,4]БЕНЗОКСАЗИН-1,4(2Н)-ДИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2564440C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АРИЛ-2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-7,15-ДИОКСА-2-АЗАТЕТРАЦИКЛО[6.5.2.0.0]ПЕНТАДЕЦ-5-ЕН-3,4,14-ТРИОНОВ | 2014 |
|
RU2569899C1 |
| АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО | 2007 |
|
RU2360914C1 |
| 1'-АРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-3'-ЦИННАМОИЛ-2Н,4Н-СПИРО[ФУРО[3,2-с]ХРОМЕН-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1'Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2577523C2 |
| 1,1'-ДИАРИЛ-3'-АРОИЛ-4'-ГИДРОКСИ-1H-СПИРО[ИНДЕНО[1,2-b]ПИРРОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'-(1'H)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2011 |
|
RU2467011C1 |
| ЭТИЛ 3',7-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1,6-ДИГИДРО-1'H-СПИРО{ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОЛИН-6,3'-ПИРРОЛ}-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2010 |
|
RU2453549C1 |
| 9-АРИЛ-6,8,20-ТРИОКСА-13-АЗАПЕНТАЦИКЛО [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]ГЕНЭЙКОЗА-9,14,16,18-ТЕТРАЕН-11,12,21-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2556998C2 |
| Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов | 2018 |
|
RU2665060C1 |
| Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов | 2018 |
|
RU2676682C1 |
Настоящее изобретение относится к новым 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионам формулы
,
где Alk = Et (а-в), Bu (г), Ar = Ph (а, г), С6Н4Вr-4(б), С6Н4OМе-4(в). Обнаружено, что такие соединения проявляют анальгетическую активность. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения описанных соединений реакцией ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионов с алкилвиниловыми эфирами при кипячении в среде инертного апротонного растворителя. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
1. 16-Алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8,7,0,01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (а-г) общей формулы
где Alk = Et (а-в), Вu (г), Ar = Ph (а, г), С6Н4Вr-4(б), С6Н4OМе-4(в).
2. Способ получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло-[8,7,0,01,13.04,9]гeптaдeкa-4,6,8,13-тeтpaeн-2,11,12-трионов, отличающийся тем, что ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионы подвергают кипячению с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
| T.Sano, J.Toda, N.Kashiwaba et al | |||
| Heterocycles, 1981, v | |||
| Устройство для электрической сигнализации | 1918 |
|
SU16A1 |
