N-КАРБОНОВЫЙ АНГИДРИД БЕНЗИЛОВОГО ЭФИРА ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2015 года по МПК C07D263/44 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к способу кристаллизации N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, который является полезным соединением, и кристаллическим полиморфам, которые могут быть получены данным способом.

Заявка заявляет приоритет японской патентной заявке № 2011-068878, поданной 25 марта 2011 года, содержание которой включено сюда посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] N-карбоновый ангидрид, полученный из α-аминокислоты, является чрезвычайно полезным соединением благодаря активности его кислотной группы. Известны несколько способов получения N-карбонового ангидрида и также известны способы очистки его посредством нерекристаллизации соединения.

[0003] Например, раскрыт способ, заключающийся в растворении неочищенного карбонового ангидрида, полученного путем удаления бензилового спирта из N-бензилоксикарбонила бензилового эфира глутаминовой кислоты в качестве вещества-предшественника, используя пентахлорид фосфора и выполнения циклической конденсации, в этилацетате и добавления к нему четыреххлористого углерода, чтобы вызвать нерекристаллизацию (ссылаются на NPL 1). Что касается способа нерекристаллизации, описывается только используемый растворитель, но конкретно не описывает температуру кристаллизации.

Кроме того, насыпной вес кристаллов, полученных таким способом, составляет 0,23 г/см³, что является чрезвычайно низким значением.

[0004] Кроме того, в уровне техники раскрыт способ нерекристаллизации, который повторяет 6 раз операцию в которой, в котором неочищенный N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты получают путем циклизации γ-бензил-L-глутамата, используя трифосген, неочищенные кристаллы растворяют в этилацетате, и к ним добавляют гексан, чтобы вызвать кристаллизацию (ссылаются на PTL 1).

Что касается способа нерекристаллизации, данный документ описывает лишь используемый растворитель, но конкретно не описывает температуру кристаллизации. Кроме того, насыпной вес кристаллов, полученных таким способом, составляет 0,38 г/см³, что является чрезвычайно низким значением.

[0005] Кроме того, раскрыт способ, в котором γ-бензил-L-глутамат суспендируют в этилацетате, газообразный фосген подают в суспензию при охлаждении, смесь нагревают при 60°С и затем проводят реакцию в течение 3 часов при пониженном давлении с последующей перегонкой при пониженном давлении и к ней добавляют гептан при нагреве почти в том же самом количестве, что и его количество в смеси, смесь охлаждают до 0°С, и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с получением целевого ангидрида карбоновой кислоты (ссылаются на PTL 2).

Считается, что в основном процессе нерекристаллизации, кристаллы осаждаются не в следствие того, что добавляют при нагревании гептан, слабый растворитель, а в следствие охлаждения смеси при 0°С. Кроме того, PTL 2 не раскрывают тип кристаллического полиморфа полученных кристаллов или величину насыпного веса.

ПЕРЕЧЕНЬ ССЫЛОК

Патентная литература

[0006] [PTL 1] Заявка на патент Японии, первая публикация № 2005-154768

[PTL 2] Заявка на патент Японии, первая публикация № 2002-371070

Непатентная литература

[0007] [NPL 1 ] J. Chem. Soc, 1950, 3239

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0008] Кристаллический N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты, имеющий высокий насыпной вес, не известен.

Кроме того, для кристаллического полиморфа N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты существует требование, чтобы он обладал превосходной стабильностью при хранении.

Задачей настоящего изобретения является создание N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, который имеет высокий насыпной вес и обладает превосходной стабильностью при хранении.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0009] Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для решения вышеупомянутых проблем.

В результате они обнаружили, что кристаллы, которые осаждаются при температуре, равной или выше, чем определенная величина посредством добавления слабого растворителя в количестве, равном или большем, чем определенная величина, к хорошему растворителю в количестве, равном или больше, чем определенная величина, представляет собой кристаллы, имеющие высокий насыпной вес, тем самым осуществив настоящее изобретение.

[0010] Таким образом, настоящее изобретение относится к N-карбоновому ангидриду бензилового эфира глутаминовой кислоты, который представляет собой кристаллические полиморфы (кристаллы А), характеризующимися пиками при 6,5°, 13,0° и 19,5° при угле дифракции (2θ°) на порошковой рентгеновской дифрактограмме с использованием CuKα-лучей в качестве источника рентгеновского излучения, и имеет насыпной вес 0,45 г/см³ или выше.

Предпочтительно, чтобы N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты представлял собой кристаллы А, причем кристаллы А отличаются друг от друга предпочтительной ориентацией и характеризуются пиками при 15,0°, 17,3°, 18,9°, 19,9°, 21,2°, 23,2°, 23,9°, 25,0° и 27,7° при угле дифракции (2 θ°) на порошковой рентгеновской дифрактограмме с использованием CuKα-лучей в качестве источника рентгеновского излучения.

[0011] Настоящее изобретение также относится к способу кристаллизации N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, включающему растворение N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты в растворителе, нагретом до температуры, равной или выше 40°С, но ниже, чем его температура кипения, и в количестве 0,5 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, добавление слабого растворителя в количестве 1,4 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты при температуре, равной или выше, чем 40°C, и ниже, чем его температура кипения, осаждение кристаллов при температуре, равной или выше, чем 40°С, и ниже, чем его температура кипения, и охлаждение кристаллов.

Растворителем, нагретом при температуре, равной или выше, чем 40°С, и ниже, чем его температура кипения, предпочтительно является этилацетат, слабый растворитель предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, и алифатический углеводород предпочтительно представляет собой гептан, гексан, пентан, или петролейный эфир. Кроме того, в указанном выше способе кристаллизации N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, насыпной вес полученных кристаллов составляет предпочтительно 0,45 г/см³ или выше.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Если используют кристаллические полиморфы настоящего изобретения, стабильность при хранении становится лучше, чем у обычных кристаллов. Кроме того, если используют способ кристаллизации настоящего изобретения, кристаллические полиморфы могут быть получены превосходными по стабильности при хранении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0013] Фиг.1 - результат порошкового рентгеноструктурного анализа N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, который получают в примере 1.

Фиг.2 - результат порошкового рентгеноструктурного анализа N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, который получают в примере 2.

Фиг.3 - результат порошкового рентгеноструктурного анализа N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, который получают в примере 3.

Фиг.4 - результат порошкового рентгеноструктурного анализа N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, который получают в сравнительном примере 1.

Фиг.5 - результат порошкового рентгеноструктурного анализа N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, который получают в сравнительном примере 2.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] В способе кристаллизации настоящего изобретения N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты растворяют в растворителе, нагретом до температуры, равной или выше, чем 40°С, но ниже, чем его температура кипения, и в количестве 0,5 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, к нему добавляют слабый растворитель в количестве 1,4 л или более слабого растворителя на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты при той же самой температуре для осаждения кристаллов и кристаллы охлаждают.

Температура для охлаждения после нагрева особо не ограничена, но предпочтительно составляет от 0°C до комнатной температуры и более предпочтительно находится в диапазоне от 3°С до 10°С.

[0015] Используемый растворитель особо не ограничен при условии, что N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты растворяется в растворителе.

Тем не менее полярный растворитель является особенно предпочтительным, и их конкретные примеры включают в себя сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, ТГФ и диоксан, амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан и тому подобное.

Среди них предпочтительны эфиры, и этилацетат является особенно предпочтительным. Соединения, содержащие активный атом водорода, такие как спирты, не являются предпочтительными, так как они вступают в реакцию с субстратом.

[0016] Используемый слабый растворитель особенно не ограничен при условии, что растворимость N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты является низкой.

Тем не менее алифатический углеводород является предпочтительным, и их конкретные примеры включают в себя гептан, гексан, пентан, петролейный эфир и тому подобное. Два или более вида из них могут быть использованы путем смешивания друг с другом.

[0017] С целью растворения N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты в растворителе при температуре, равной или выше, чем 40°С, и ниже, чем его температура кипения, N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты может быть нагрет, будучи добавленным к нагретому растворителю, или N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты может быть добавлен к еще ненагретому растворителю.

После того как N-карбоновый ангидрид бензилового эфира глутаминовой кислоты полностью растворяется, к нему добавляют слабый растворитель, поддерживая температуру, равной или выше, чем 40°С, и ниже, чем его температура кипения, и кристаллы осаждаются при температуре, равной или выше, чем 40°С, и ниже, чем его температура кипения.

Количество растворителя для растворения N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты предпочтительно составляет 0,5 л или более, в расчете на 1 моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты.

Количество используемого слабого растворителя особо не ограничено при условии, что его количество является достаточным для осаждения кристаллов. Тем не менее количество предпочтительно составляет 1,4 л или более в расчете на 1 моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты.

[0018] Способ добавления слабого растворителя особо не ограничен при условии, что температура раствора может поддерживаться в вышеуказанном диапазоне. В частности, слабый растворитель может быть добавлен понемногу каплями или может быть использован способ добавления его на определенную величину.

Кроме того, другим способом кристаллизации, которым может быть получен целевой кристаллический полиморф, имеющий высокий насыпной вес, является способ растворения N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты при нагревании в хлороформе в качестве растворителя и охлаждения продукта реакции для того, чтобы вызвать кристаллизацию.

Количество используемого хлороформа конкретно не ограничено при условии, что количество его находится в пределах диапазона, в котором протекает основная нерекристаллизация, и это количество находится предпочтительно в диапазоне от 1,5 л до 3,0 л и более предпочтительно в диапазоне от 1,8 л до 2,2 л в расчете на 1 моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты.

[0019] Способ кристаллизации настоящего изобретения позволяет получать кристаллические полиморфы (кристаллическая форма А), характеризующиеся пиками при 6,5°, 13,0° и 19,5° при угле дифракции (2θ°) на порошковой рентгеновской дифрактограмме и имеющие насыпной вес 0,45 г/см³ или выше.

Кроме того, кристаллы А могут включать в себя кристаллы А, которые отличаются друг от друга с точки зрения предпочтительной ориентации и имеют пики при 15,0°, 17,3°, 18,9°, 19,9°, 21,2°, 23,2°, 23,9°, 25,0° и 27,7° при угле дифракции (2θ°) на порошковой рентгеновской дифрактограмме.

Примеры

[0020] В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно на основании примеров, но настоящее изобретение не ограничено примерами.

Пример 1

[0021] 237,0 г (1,0 моль) N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты растворили в 1,315 мл (1,3 л/моль) этилацетата и внутреннее давление в реакционной системе снижали до несколько ниже, чем атмосферное давление.

В этом состоянии 137,0 г (1,4 эквивалента) газообразного фосгена подавали в реакционную систему, одновременно температура реакционной смеси поднималась до 60°С от комнатной температуры в течение 1 часа, и 518,0 г (5,2 эквивалента) газообразного фосгена дополнительно подавали в реакционную систему в течение 3 часов и 45 минут при 60°С, чтобы вызвать реакцию.

После завершения реакции в систему вводили азот, чтобы удалить фосген и затем для регулирования концентрации, этилацетат и фосген отогнали при пониженном давлении до концентрации 0,5 л/моль с последующим нагреванием при 60°С.

Затем, поддерживая температуру смеси при 60°С, добавили по каплям в течение 1 часа и 20 минут 1,340 мл (1,4 л/моль) гептана, чтобы осадить кристаллы.

Полученные кристаллы охладили при 5°С или более низкой температуре и затем отфильтровали с последующей сушкой при пониженном давлении, получая 233,99 г (выход 89%) целевого N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты.

[0022] 26,5 г (0,1 моль) полученного N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты суспендировали в 50 мл (0,5 л/моль) этилацетата и растворили посредством повышения температуры до 60°С.

Затем, поддерживая ту же самую температуру, к смеси добавили 140 мл (1,4 л/моль) гептана, чтобы осадить кристаллы.

Полученные кристаллы охладили до 5°С или более низкой температуры и затем отфильтровали с последующей сушкой при пониженном давлении, получая 24,9 г (выход 94%) целевого N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты.

[0023] Полученными кристаллами заполняли цилиндрический контейнер, имеющий внутренний диаметр 1,45 см. При этом насыпной вес кристаллов составил 0,50 г/см³.

Метод порошкового рентгеноструктурного анализа

[0024] Кристаллами заполняют пробоотборную стеклянную тест-пластину и проводят измерения на порошковом рентгеновском дифрактометре (производства Spectris Co., Ltd.: X'PertPro)(источник рентгеновского излучения: СuКα, мощность: 1,8 кВт (45 кВ, 40 мА), диапазон измерений: 2θ = от 4° до 60°).

[0025] Из Фиг.1 было понятно, что полученные кристаллы являются кристаллическими полиморфами N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, которые представляют собой кристаллические полиморфы (кристаллы А), характеризующиеся пиками при 6,5°, 13,0° и 19,5° при угле дифракции (2θ°), и кристаллы А, которые отличаются друг от друга предпочтительной ориентацией и характеризуются пиками при 15,0°, 17,3°, 18,9°, 19,9°, 21,2°, 23,2°, 23,9°, 25,0° и 27,7°.

Пример 2

[0026] 10,0 г (0,04 моль) N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты, полученного тем же самым способом кристаллизации, как в примере 1, были суспендированы в 38 мл (1,0 л/моль) этилацетата и растворены посредством повышения температуры до 40°С.

После этого, поддерживали ту же самую температуру, к смеси добавили 106 мл (2,8 л/моль) гептана для осаждения кристаллов. Полученные кристаллы охладили до комнатной температуры и затем отфильтровали с последующей сушкой при пониженном давлении, получая 9,3 г (выход 93%) целевого N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты.

[0027] Фиг.2 показывает результат порошкового рентгеноструктурного анализа полученных кристаллов при тех же самых условиях, как и в примере 1. При этом насыпной вес составил 0,47 г/см³.

Пример 3

[0028] 5,0 г (0,02 моль) N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты, полученного тем же самым способом кристаллизации, как в примере 1, суспендировали в 38 мл (2,0 л/моль) хлороформа и растворили посредством повышения температуры до 60°С, и затем раствор охладили, чтобы осадить кристаллы.

Полученные кристаллы охладили до 5°С или более низкой температуры и затем отфильтровали с последующей сушкой при пониженном давлении, получая 3,3 г (выход 65%) целевого N- карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты.

Фиг.3 показывает результат порошкового рентгеноструктурного анализа полученных кристаллов при тех же самых условиях, как и в примере 1. При этом насыпной вес кристаллов составил 0,50 г/см³.

Сравнительный пример 1

[0029] 10,0 г (0,04 моль) N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты, полученного тем же самым способом кристаллизации, как в примере 1, суспендировали в 27 мл (0,7 л/моль) этилацетата и растворили посредством повышения его температуры до 70°С. После этого, поддерживая ту же самую температуру, к смеси добавили 53 мл (1,4 л/моль) гептана, и раствор охладили, чтобы осадить кристаллы. Полученные кристаллы охладили до 5°С или более низкой температуры и затем отфильтровали с последующей сушкой при пониженном давлении, тем самым получив 9,4 г (выход 94%) целевого N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты.

[0030] Фиг.4 показывает результат порошкового рентгеноструктурного анализа полученных кристаллов при тех же самых условиях, как и в примере 1. При этом насыпной вес кристаллов составил 0,43 г/см³.

Сравнительный пример 2

[0031] 14,0 г (0,05 моль) N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты, полученного тем же самым способом кристаллизации, как в примере 1, суспендировали в 389 мл (7,4 л/моль) метил-трет-бутилового эфира и растворили посредством повышения температуры до 55°С, и затем раствор охладили, чтобы осадить кристаллы.

Полученные кристаллы охладили до 5°С или более низкой температуры и затем отфильтровали с последующей сушкой при пониженном давлении, получая 9,4 г (выход 67%) целевого N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты.

[0032] Фиг.5 показывает результат порошкового рентгеноструктурного анализа полученных кристаллов при тех же самых условиях, как и в примере 1. При этом насыпной вес кристаллов составил 0,29 г/см³.

[Испытание на стабильность при хранении]

[0033] Около 0,4 г кристаллов, полученных в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 1 и 2, были помещены в цилиндрический контейнер и высушены при пониженном давлении в эксикаторе в течение 6 часов.

Впоследствии давление в нем было выровнено до нормального давления, используя воздух при температуре 23°С и влажности 41%, и эксикатор в воздушной среде был помещен в баню, поддерживающую постоянную температуру, при 20°С для сравнения стабильности кристаллов при хранении.

Таблица 1 показывает остаточную долю N-карбонового ангидрида бензилового эфира L-глутаминовой кислоты через 7 дней.

[0034]

Таблица 1 Результаты испытания   Насыпной вес (г/см3) Остаточная доля (%) Пример 1 0,50 98, 99*1 Пример 2 0,47 97*1 Сравнительный пример 1 0,43 88 Сравнительный пример 2 0,29 54 * 1 - показывает результат, полученный, когда среда была заменена на воздух при температуре 23°С и влажности 31%.

[0035] Из приведенных выше результатов было понятно, что стабильность при хранении является превосходной в кристаллических полиморфах, имеющих насыпной вес 0,45 г/см³ или выше.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0036] При использовании кристаллических полиморфов настоящего изобретения стабильность при хранении становится лучше по сравнению со стабильностью обычных кристаллов. Кроме того, если используют способ кристаллизации настоящего изобретения, могут быть получены кристаллические полиморфы, превосходные по стабильности при хранении. Соответственно, настоящее изобретение является чрезвычайно полезным в области промышленности.

Изобретение относится к способу кристаллизации N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты. Предлагаемый способ включает растворение N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты в растворителе, нагретом до температуры, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения, и количество которого составляет 0,5 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты. Затем осуществляют добавление слабого растворителя в количестве 1,4 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты при температуре, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения. Далее производят осаждение кристаллов при температуре, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения, и охлаждение кристаллов с получением кристаллических полиморфов N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты. При этом растворитель, нагретый до температуры, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения, представляет собой этилацетат, а слабым растворителем является алифатический углеводород. Предлагаемый способ позволяет получать кристаллические полиморфы N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, которые имеют высокий насыпной вес и превосходную стабильность при хранении. Изобретение относится также к кристаллическим полиморфам N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, полученным указанным способом. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Способ кристаллизации N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, включающий:
- растворение N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты в растворителе, нагретом до температуры, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения, и количество которого составляет 0,5 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты;
- добавление слабого растворителя в количестве 1,4 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты при температуре, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения;
- осаждение кристаллов при температуре, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения; и
охлаждение кристаллов с получением кристаллических полиморфов N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, где
растворитель, нагретый до температуры, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения, представляет собой этилацетат и
слабым растворителем является алифатический углеводород.

2. Способ кристаллизации N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты по п.1, где алифатическим углеводородом является гептан, гексан, пентан или петролейный эфир.

3. Способ кристаллизации N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты по п.1, где насыпной вес полученных кристаллов составляет 0,45 г/см³ или выше.

4. Кристаллические полиморфы N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, характеризующиеся тем, что кристаллические полиморфы включают кристаллические полиморфы (кристаллы А), характеризующиеся пиками при 6,5°, 13,0° и 19,5° при угле дифракции (2θ°) на порошковой рентгеновской дифрактограмме, использующей CuKα-лучи в качестве источника рентгеновского излучения, и имеющие насыпной вес 0,45 г/см³ или более, где кристаллические полиморфы N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты получают путем
- растворения N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты в растворителе, нагретом до температуры, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения, и количество которого составляет 0,5 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты;
- добавления слабого растворителя в количестве 1,4 л или более на моль N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты при температуре, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения;
- осаждения кристаллов при температуре, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения; и
охлаждения кристаллов с получением кристаллических полиморфов N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты, где
растворитель, нагретый до температуры, равной или выше 40°C, но ниже, чем его температура кипения, представляет собой этилацетат и
слабым растворителем является алифатический углеводород.

5. Кристаллические полиморфы N-карбонового ангидрида бензилового эфира глутаминовой кислоты по п.4, где кристаллы А отличаются друг от друга предпочтительной ориентацией и характеризуются пиками при 15,0°, 17,3°, 18,9°, 19,9°, 21,2°, 23,2°, 23,9°, 25,0° и 27,7° при угле дифракции (2θ°) на порошковой рентгеновской дифрактограмме, использующей CuKα-лучи в качестве источника рентгеновского излучения.