УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИТИЕВЫХ СОЛЕЙ ОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ КАРБОКСИЛИРОВАННЫХ АМИДОВ Российский патент 2015 года по МПК C07C233/82 C07C231/12 

Известно, что литий подавляет симпатическую активность и ослабляет действие катехоламинов, активирует моноаминооксидазу и усиливает внутринейрональный метаболизм катехоламинов, уменьшает чувствительность адренергических и дофаминовых рецепторов, обладает способностью предотвращать повышенную чувствительность дофаминовых рецепторов, возникающую при лечении нейролептиками, в частности галоперидолом (RU 2477722).

Также известен способ получения соли лития гидроксипиронкарбоновой кислоты взаимодействием раствора кислоты с раствором карбоната лития или раствор гидроксида лития (0,2 н, 80±2°C) добавляют при помешивании (RU 2477722). В патенте отсутствуют данные о качестве полученной соли, а также авторы не дают описания выделения соли из водного раствора.

Известен синтез литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты, который осуществляют взаимодействием карбоната лития с 1-адамантанкарбоновой кислотой при кипячении в течение двух часов, в качестве исходного производного лития могут быть применены также гидрат окиси или окись лития. Однако литиевая соль 1-адамантанкарбоновой кислоты получается в виде дигидрата (SU 1367194).

Известен способ получения аммониевых или щелочных солей ди- и трикарбоновых кислот для фотографических процессов реакцией ди- или трикарбоновой кислоты или их ангидридов с аммоний и/или щелочнометаллическим бикарбонатом в твердой фазе при температуре 40-100°C с использованием полимеров (ЕР 1284254 А1). Недостатком этого способа является дороговизна используемых реагентов и аппаратуры.

Известны способы получения литиевой соли салициловой кислоты путем ее взаимодействия с гидроксидом лития в водном растворе. После завершения реакции салицилат лития выделяют добавлением соответствующего растворителя, в котором соль не растворяется (RU 2009/0148541 А1). К недостаткам этого метода можно отнести то, что полученная соль подвергается гидролизу, что ведет к уменьшению выхода соли.

Наиболее близким к предлагаемому способу является известный способ получения солей щелочных металлов производных салициловой кислоты путем взаимодействия производного салициловой кислоты с щелочью в водно-органической среде (диоксан-вода). Недостатком способа является нетехнологичность процесса, связанная с продолжительностью в 7 часов и необходимостью обработки эфиром, сушкой сульфатом натрия и последующим концентрированием (US 3950320).

Соединение N-салицилоилглицин (салицилуровая кислота, 2-гидроксигиппуровая кислота, salicyluric acid, CAS 207-661-6) повышает антикоагулирующий эффект аспирина (US 5389621) и обладает терапевтическим эффектом при лечении воспалительных процессов (US 4287190). Ее литиевая соль имеет существенные отличия от известных солей лития, применяющихся в медицинской практике, в частности карбоната лития, проявляющего седативное действие. Получение салицилуровой кислоты в виде водорастворимой литиевой соли не только увеличивает биодоступность салицилуровой кислоты, но и открывает новые возможности использования ее литиевой соли в медицине и фармации в качестве ноотропного препарата, характеризующегося широтой терапевтического действия в сравнении с известными аналогами (RU 2495867). Появление новой активности у дилитиевой соли салицилуровой кислоты представляет особый интерес для характеристики фармакологической активности солей лития. Так карбонат лития проявляет не ноотропное, а седативное действие.

Задачей настоящего изобретения является разработка более совершенного способа получения литиевых солей органических кислот, по которому возможно получать экологически чистые литиевые соли с содержанием основного вещества не менее 99,0 мас.% и выходом не ниже 96%. Индивидуальность полученных литиевых солей доказывали с помощью хроматографического метода ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Perkin Elmer модели 1020 LCPLUS, детектор УФ-диодная матрица. Содержание металла в синтезированных соединениях определялось на спектрофотометре Shimadzu АА-670. Температуры плавления определяли капиллярным методом на приборе Stuart SMP-30 при скорости нагрева 10°C/мин.

Пример 1. Синтез салицилуровой, 3-гидроксигиппуровой (CAS 1637-75-8), 4-гидроксигиппуровой (CAS 2482-25-9) кислот может быть осуществлен по методике, описанной в статье [Диванян Н.М., Казарян Л.Х., Галстян Л.Х. Синтез и противовоспалительная активность некоторых амидов салициловой кислоты - производных α-аминокислот. Хим.-фарм. журнал. 1978. Т XII, №9. С. 45-48].

Пример 2. Дилитиевая соль салицилуровой кислоты. Для получения дилитиевой соли N-салицилоилглицина в реакторе, снабженном насадкой Дина-Старка, смешивают 4,8 г (200 ммоль) гидроксида лития, 100 г бензола и 19,5 г (100 ммоль) N-салицилоилглицина (салицилуровая кислота). Реакционную смесь перемешивают в течение 60-90 минут при температуре 80-82°C. Температурный режим обусловлен температурой кипения бензола. Азеотропная смесь бензол-вода, образующаяся в ходе реакции нейтрализации, отводится из реакционной среды с помощью насадки Дина-Старка, что исключает возможный гидролиз соли и образование гидратов.

После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством растворителя и сушат до постоянной массы. Получают белое кристаллическое вещество (C₉H₇Li₂NO₄, 19,87 г, 96%) с температурой плавления 205-207°C и чистотой 99,1% (ВЭЖХ).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,70%.

Пример 3. Дилитиевая соль 3-гидроксигиппуровой кислоты. Получают белое кристаллическое вещество (C₉H₇Li₂NO₄, 19,91 г, 98%) с температурой плавления 202-204°C и чистотой 99,8% (ВЭЖХ).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,72%.

Пример 4. Дилитиевая соль 4-гидроксигиппуровой кислоты. Получают белое кристаллическое вещество (C₉H₇Li₂NO₄, 19,89 г, 96%) с температурой плавления 234-236°C и чистотой 99,8% (ВЭЖХ).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,73%.

Изобретение относится к улучшенному способу получения литиевых солей карбоксилированных амидов гидроксибензойных кислот, применяющихся в производстве лекарственных средств и других органических продуктов. Способ заключается во взаимодействии карбоксилированных амидов гидроксибензойных кислот с гидроксидом лития, причем процесс ведут в среде кипящего бензола с азеотропной отгонкой воды в течение 1,0-1,5 ч. Конечный продукт выделяют фильтрованием и промывкой растворителем. Такой способ позволяет получить литиевую соль с содержанием основного вещества не менее 99,0 мас.% и выходом не ниже 96%. 4 пр.

Способ получения литиевых солей карбоксилированных амидов гидроксибензойных кислот путем их взаимодействия с гидроксидом лития, отличающийся тем, что процесс ведут в среде кипящего бензола с азеотропной отгонкой воды в течение 1,0-1,5 ч.