ОДНОСОСУДНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕМЕТРЕКСЕДА ДИНАТРИЯ Российский патент 2016 года по МПК C07D487/04 

Данное изобретение относится к однососудному (one-pot) способу получения антифолатного агента пеметрекседа динатрия в чистой форме.

Антифолатные агенты действуют путем ингибирования эффекта ключевых ферментов тимидилатсинтазы и дигидрофолатредуктазы. Антифолаты продемонстрировали клиническую пригодность в качестве противоопухолевых и антинеопластических агентов. Эти агенты ингибируют синтез как пурина, так и пиримидина путем блокирования функций фермента, и вызывают гибель клеток. Они обладают значительным токсичным эффектом на быстро делящиеся клетки, такие как раковые клетки.

Публикация международной заявки WO № 2011/019986 описывает получение хорошо известного сильнодействующего антагониста фолиевой кислоты пеметрекседа и родственных с ним соединений. В ней проводили реакцию в амиде в качестве растворителя и обнаружили, что в ходе последовательности химических реакций могут образовываться десять возможных примесей.

US 4136101 описывает получение пеметрекседа динатрия, исходя из N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты, путем гидролиза NaOH и выделения после регулировки pH. На следующей стадии пеметрексед динатрия кристаллизовали из ацетона/воды с образованием гептагидрата. Хотя этот подход кажется полезным, на стадии кристаллизации должно использоваться большое количество ацетона при соотношении продукт/растворитель, равном 1 к 45 (мас./об.), что не годится для промышленного синтеза. Кроме этого, кристаллизация из ацетона дает аморфный пеметрексед динатрия.

Публикация заявки США US № 2010/0305319 A1 описывает способ очистки соли пеметрекседа натрия, в котором металлическую соль пеметрекседа растворяют в воде или, необязательно, в смешивающемся с водой органическом растворителе, прибавляют водорастворимую металлическую соль и продукт получают путем фильтрации после обессоливания. В этой патентной заявке также пеметрексед должен быть сначала выделен, и затем может быть очищен.

В соответствии с приведенными выше примерами и другими литературными источниками продолжает существовать потребность в разработке новых эффективных способов синтеза для получения пеметрекседа динатрия.

При получении лекарственной субстанции наиболее важной проблемой является чистота, и она непосредственно влияет на качество лекарственного продукта. Как указывалось выше, пеметрексед динатрия содержит много примесей, которые связаны со способом или являются продуктами деградации. Таким образом, гораздо лучше приступать к приготовлению лекарственного средства с чистой лекарственной субстанции. Для получения чистого пеметрекседа динатрия использовались разные процедуры кристаллизации. Например, пеметрексед кристаллизовали из смеси воды/спирта или с использованием смеси двух органических растворителей, таких как метанол/дихлорметан. До настоящего времени для процесса очистки пеметрексед или его соль всегда сначала выделяли и использовали в качестве исходного материала.

Было обнаружено, что чистый пеметрексед динатрия может быть получен непосредственно, исходя из диалкилового сложного эфира леметрекседа или его солей.

В одном аспекте, данная заявка предусматривает эффективный способ получения леметрекседа или его металлических солей, исходя из диалкиловых сложных эфиров пеметрекседа или их солей,

включающий:

a - растворение или суспендирование диалкилового сложного эфира пеметрекседа или его солей в воде или в смеси вода/спирт

b - обессоливание и гидролиз сложноэфирных фрагментов путем использования гидроксида металла

c - прибавление водорастворимых металлических солей после регулировки pH; и

d - выделение соли пеметрекседа из смеси путем фильтрации.

Диалкиловый сложный эфир пеметрекседа может быть выбран из группы, состоящей из метиловых, этиловых, пропиловых, изопропиловых сложных эфиров и т.п.

Соль диалкилового сложного эфира пеметрекседа может быть выбрана из группы, состоящей из п-толуолсульфоната, бензолсульфоната, метансульфоната и т.п.

Водорастворимые металлические соли могут быть выбраны из группы, состоящей из хлорида натрия, бромида натрия, йодида натрия и т.п.

В конкретном аспекте, данная заявка предусматривает однососудный способ получения пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата в чистой форме,

включающий.

a - суспендирование N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты в воде

b - ее обессоливание и гидролиз путем использования NaOH при температуре от примерно 0 до 75°C

c - осаждение пеметрекседа динатрия путем прибавления NaCl после регулировки pH; и

d - выделение пеметрекседа динатрия из смеси путем фильтрации с чистотой выше 99,4%.

Нами неожиданно было найдено, что пеметрексед динатрия может быть успешно получен в однососудной реакции с хорошим выходом и с высокой чистотой.

До настоящего времени металлические соли пеметрекседа, используемые в качестве лекарственной субстанции, не могли быть получены в чистой форме с помощью эффективной простой процедуры.

В том случае, когда пеметрексед динатрия получают и выделяют с помощью простой процедуры по настоящему изобретению, чистота промежуточного продукта имеет значение выше 99%. Реакция гидролиза чистых промежуточных продуктов дает чистый пеметрексед с высоким выходом.

Еще одним объектом данного изобретения является то, что N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соль п-толуолсульфоновой кислоты может быть гидролизована в очень мягких основных условиях с получением желательных активных веществ или их солей с высоким выходом и с высокой аналитической и оптической чистотой.

Известно, что соединения с такой структурой проявляют биологическую активность и потому используются как противораковые препараты.

В варианте осуществления изобретения, соединение представляет собой соединение, проявляющее антифолатную активность и используемое для лечения разных типов рака. Особенно предпочтительным является пеметрексед динатрия.

Реакция гидролиза проводится в полярном растворителе, более предпочтительно, в воде или в водно-спиртовой смеси, где спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола и изопропанола или их смесей.

Было показано, что для такого вида реакции, в частности, вода дает наилучшие результаты по выходу, а также обеспечивает растворимость исходных материалов или их солей. После образования металлической соли пеметрекседа, водорастворимая соль натрия, такая как хлорид натрия, бромид натрия, йодид натрия и т.п., может быть прибавлена к реакционной смеси и металлическая соль пеметрекседа осаждается и выделяется путем фильтрации.

Осаждение является особенно предпочтительным способом выделения образовавшегося пеметрекседа или его соли, поскольку оно может быть вызвано простым перемешиванием смеси при комнатной температуре без необходимости более сложных методик очистки, таких как колоночная хроматография.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, диалкиловый сложный эфир пеметрекседа или его соли гидролизуют гидроксидом натрия при температуре от 0 до 75°C, предпочтительно, от 0 до 25°C.

Реакция гидролиза проводится в воде или в воде/спирте, в частности, полярные растворители дают лучшие результаты по показателям выхода, а также обеспечивают растворимость всех используемых агентов. Нами было показано, что вода и смесь метанола, этанола, пропанола и изопропанола являются наиболее пригодными растворителями, при температуре от 0°C до 75°C, предпочтительно, от 0°C до 25°C.

В том случае, когда вода используется в качестве растворителя в реакции гидролиза, пеметрексед динатрия непосредственно осаждается из реакционной смеси в интервале значений pH от примерно 5 до примерно 10, предпочтительно, в интервале значений pH от примерно 6 до примерно 9, особенно, при pH примерно 8,0, при температуре от 0 до 75°C, предпочтительно, от 0 до 25°C, после прибавления хлорида натрия.

Было обнаружено, что в вышеуказанных интервалах значений температуры, реакция может быть проведена в течение от 10 до 120 минут, предпочтительно, 30 минут, для получения хорошего выхода.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, проводят реакцию N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты с гидроксидом металла для получения пеметрекседа динатрия или его соли.

Реакция гидролиза проводится в смеси вода/спирт в присутствии от 1 до 5 эквивалентов, особенно, 3 эквивалентов гидроксида металла, особенно, гидроксида натрия. Полярные растворители дают наилучшие результаты по показателю выхода, а также обеспечивают растворимость всех используемых агентов.

Было обнаружено, что при вышеуказанных интервалах значений времени достигается практически полная реакция гидролиза, приводящая к высокому выходу пеметрекседа с высокой аналитической и оптической чистотой или его фармацевтически пригодных солей.

Солевую форму соединений пеметрекседа динатрия получают путем суспендирования N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2/3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты в воде, гидролиза путем использования NaOH, доведения значения pH до примерно 8 с помощью разбавленной HCl и затем прибавления NaCl к раствору для осаждения.

Следует понимать, что вышеописанные признаки и признаки, описанные ниже, могут быть использованы не только в их описанных комбинациях, но также и в других комбинациях или по отдельности, без выхода за пределы объема изобретения.

Изобретение далее дополнительно проиллюстрировано с помощью примеров. Эти примеры не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом.

ПРИМЕР 1

Получение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, исходя из N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты

В колбу на 500 мл, оснащенную магнитной мешалкой, ледяной баней и термометром, загружают 95 мл воды, содержащей 1,52 г NaOH (5 экв.), и раствор охлаждают до 0-5°C. К этому раствору прибавляют 5 г N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при 0-5°C в течение 30-35 минут. Значение pH доводят до 7-9 путем прибавления 1N HCl. Смесь нагревают до комнатной температуры (rt). К раствору прибавляют 10 г NaCl и перемешивают. Сначала все растворяется и образуется прозрачный раствор. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50-60 минут и пеметрексед динатрия выпадает в осадок. Твердое вещество выделяют путем фильтрации и промывают 10 мл этанола/воды (7/2 об./об.). Твердое вещество сушат в вакуумной печи при 50-55°C в течение 5-6 часов с получением 3,19 г пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата с выходом 81% в виде белого твердого вещества с чистотой 99,5% по результатам анализа методом ВЭЖХ.

ПРИМЕР 2

Получение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, исходя из N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты

В колбу на 3 л, оснащенную магнитной мешалкой, ледяной баней и термометром, загружают 1 л воды, содержащей 15,2 г NaOH (5 экв.) и раствор охлаждают до 0-5°C. К этому раствору прибавляют 50 г N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при 0-5°C в течение 30-35 минут. Значение pH доводят до 7-9 путем прибавления 1N HCl. Смесь нагревают до комнатной температуры. К раствору прибавляют 75 г NaCl и перемешивают. Сначала все растворяется и образуется прозрачный раствор. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50-60 минут и пеметрексед динатрия осаждается. Твердое вещество выделяют путем фильтрации и промывают 10 мл этанола/воды (7/2 об./об.). Твердое вещество сушат в вакуумной печи при 50-55°C в течение 5-6 часов, получая 32,7 г пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата с выходом 83% в виде белого твердого вещества с чистотой 99,4% по результатам анализа методом ВЭЖХ.

Данное изобретение относится к улучшенному способу получения пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, который проявляет антифолатную активность и может быть использован для лечения разных типов рака. Способ включает проведение a. суспендирования N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты сложного динизшего алкилового эфира соли сульфоновой кислоты в водном растворе, содержащем NaOH; b. обессоливания и гидролиза ее путем перемешивания смеси с получением раствора, с. высаливание динатрия пеметрекседа водорастворимой натриевой солью после доведения температуры до комнатной и доведения pH полученной смеси до 7-9; и d. выделение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата из смеси путем фильтрования и последующей сушки. Преимущественно используют N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-

толуолсульфоновой кислоты. Гидролиз обычно проводят в присутствии от 3 до 6 эквивалентов

гидроксида натрия при температуре 0 до 75°C, предпочтительно от 0 до 5°.

Способ позволяет получить продукт в виде чистой лекарственной субстанции в одном сосуде

(one pot) без использования растворителей. 4 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, включающий проведение:
a. суспендирования N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты сложного динизшего алкилового эфира соли сульфоновой кислоты в водном растворе, содержащем NaOH,
b. обессоливания и гидролиза ее путем перемешивания смеси с получением раствора,
отличающийся тем, что затем осуществляют:
с. высаливание динатрия пеметрекседа водорастворимой натриевой солью после доведения температуры до комнатной и доведения pH полученной смеси до 7-9; и
d. выделение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата из смеси путем фильтрования и последующей сушки.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты сложного динизшего алкилового эфира соли сульфоновой кислоты используют N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят при температуре от 0 до 75°C, предпочтительно от 0 до 5°C.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии от 3 до 6 эквивалентов гидроксида натрия.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный пеметрексед динатрия 2,5-гидрат представляет собой соединение, проявляющее антифолатную активность и используемое для лечения разных типов рака.