КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЯЗВ РАЗЛИЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/353 A61K31/352 A61K36/28 A61K36/45 A61K36/87 A61P17/02 

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинацию стимулирующего рост клеток агента с вазомоторными свойствами и противомикробного, противогрибкового и противовирусного агента с противовоспалительными/обезболивающими свойствами, которые эффективны при лечении периферических язв различного происхождения, таких как диабетические язвы, язвы, вызванные венозным стазом конечностей, пролежнями и сопутствующими кожными инфекциями. В частности, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим полифенолы катехина, антоцианозиды или экстракты Aesculus hippocastanum, Vitis vinifera или Ericaceae, содержащие их, и экстракт Echinacea sp.

Указанные композиции подходят для местного или системного применения.

Предшествующий уровень техники

Такие нарушения, как периферические язвы, являются ли они диабетическими язвами, язвами, вызванными венозным стазом конечностей, или пролежнями и сопутствующими кожными инфекциями, имеют различную этиологию, хотя и проявляются в виде общих симптомов. Некоторые затрагивают периферическое кровообращение и микроциркуляцию, тогда как многие ассоциированы с атеросклерозом, который провоцирует закупорку мелких и средних артерий с последующим отеком и вследствие повреждения или расчесывания, обусловленного зудом, может в итоге приводить к образованию повреждений, трудно поддающихся лечению из-за повторных бактериальных и/или грибковых инфекций.

Язвы, связанные с хронической венозной недостаточностью, требуют длительного лечения комбинацией веществ, имеющих различные синергичные действия. Диабетические язвы имеют схожее происхождение с вышеуказанными язвами и сопровождаются периферической болью и пурпурой.

Вазомоторные и вазопротективные агенты в общем улучшают заживление раны, особенно в случае пролежней. Доступность веществ, имеющих ранозаживляющее и вазомоторное действие, вместе с веществами, которые быстро устраняют инфекцию и боль, будет, таким образом, решающей. Поддержание активной артериальной микроциркуляции и устранение фильтрации белка из очага изъязвления с помощью лимфодренажа в дальнейшем ускоряет образование эпителиальной ткани.

Описание изобретения

Было обнаружено, что комбинация полифенолов катехина или антоцианозидов и экстракта Echinacea sp. индуцирует удивительно быстрое заживление ран с уменьшением местного отека и образованием эпителия вследствие мгновенного снижения образования фибрина и фильтрации белка, которое способствует очищению раны и быстрой пролиферации грануляционной ткани.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к композициям, содержащим в качестве активных компонентов:

а) полифенолы катехина или антоцианозиды или содержащие их экстракты; и

b) экстракт Echinacea sp.

для лечения периферических язв различного происхождения, таких как язвы, вызванные стазом, диабетические язвы, пролежни и сопутствующие кожные инфекции.

Известно, что полифенолы катехина проявляют in vitro активность в отношении пролиферации фибробластов, антипротеазную активность в отношении основного компонента соединительной ткани и вазомоторную активность на уровне вен и лимфатических сосудов. Согласно настоящему изобретению, указанные полифенолы могут присутствовать как в виде одиночных молекул, так и в форме содержащих их экстрактов. Когда они присутствуют в форме экстрактов, предпочтительным будет использование экстрактов Aesculus hippocastanum или Vitis vinifera. Указанные экстракты будут предпочтительно получены экстракцией из надземных частей указанных растений.

Согласно предпочтительному воплощению, полифенолы катехина будут присутствовать в форме экстракта, полученного из коры, веток и околоплодника плодов Aesculus hippocastanum. Указанный экстракт в основе содержит два класса веществ: процианидин А2, который является не только мощным ингибитором протеаз, но и проявляет активность агента, способного влиять на моторику микрососудов на уровне вен и лимфатических сосудов, и значительное количество эскулозида, мощного вазомоторного агента, действующего на уровне артерий.

Согласно предпочтительному воплощению, полифенолы катехина будут выбраны из спиртового экстракта Aesculus hippocastanum, проантоцианидина А2 и олигомерных проантоцианидинов, выделенных из семян Vitis vinifera.

Согласно предпочтительному воплощению, термин «антоцианозиды» включает в себя и так называемые антоцианозиды, и их агликоны (антоцианидины).

Антоцианозиды предпочтительно получают из экстрактов Ericacea, в частности из экстрактов различных видов Vaccinium.

Согласно предпочтительному воплощению, антоцианозиды получают из экстрактов плодов и листьев клюквы (Vaccinium macrocarpon, V. oxycoccus, V. erythrocarpum, V. microcarpum, V. oxycoccos).

Согласно следующему предпочтительному воплощению, антоцианозиды получают из экстракта Vaccinium myrtillus. Экстракт черники (Vaccinium myrtillus) - это известный продукт с выраженным противовоспалительным действием, особенно на местном уровне, обусловленным его влиянием на ломкость и проницаемость капилляров. Известно приготовление экстракта черники, содержащего антоцианозиды. Более того, антоцианозиды черники, как процианидины, имеют бактериостатическое действие, предотвращающее бактериальные и грибковые заражения.

Экстракт Echinacea оказывает обезболивающее, противовирусное, противовоспалительное и противомикробное действие, что приводит к значительному улучшению заживления раны; он также оказывает значительный эффект на все формы зуда, состояние, которое часто сопутствует образованию поражений, вызванных веностазом, и эффективен при заживлении и, более всего, при предотвращении образования поражений.

Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения, экстракт Echinacea sp. представляет собой спиртовой экстракт Echinacea angustifolia или purpurea.

Процентное содержание активных ингредиентов может варьироваться от 0,05 до 2% для полифенолов катехина, антоцианозидов или содержащих их экстрактов, тогда как для экстракта Echinacea sp. эти концентрации могут варьироваться от 0,01 до 1%.

Согласно предпочтительному воплощению, композиции согласно настоящему изобретению будут, таким образом, содержать активные ингредиенты в следующих процентных интервалах:

а) полифенолы катехина, антоцианозиды или содержащие их экстракты: от 0,05 до 2%;

b) экстракт Echinacea sp.: от 0,01 до 1%.

Согласно особенно предпочтительному воплощению, композиции будут содержать активные ингредиенты в следующих процентных интервалах:

а) полифенолы катехина, антоцианозиды или содержащие их экстракты: от 0,1 до 1%;

b) экстракт Echinacea sp.: от 0,05 до 0,5%.

Композиции согласно настоящему изобретению могут применяться местно или системно, к примеру, в виде эмульсий типа вода/масло, асептических присыпок или окклюзирующих лекарственных форм.

Согласно предпочтительному воплощению, окклюзирующие лекарственные формы будут в твердом виде, предназначенном для разведения водой во время приема, содержащими альгиновую кислоту в качестве желирующего полисахарида.

Предпочтительными наполнителями для использования в лекарственных формах являются полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат или альгиновая кислота, которые способствуют образованию защитной пленки, стимулирующей заживление раны.

При фармакологическом лечении пациентов лекарственные формы накладывают на рану и дают им возможность адсорбироваться. Особенно сильно инфицированные раны должны быть закрыты липким пластырем в качестве окклюзионной повязки. Обработка раны повторяется от одного до трех раз в день, при этом внимание уделяется защите раны или пораженного места от механических повреждений.

Композиции согласно настоящему изобретению будут приготовлены хорошо известными рутинными способами, такими как способы, описанные в «Remington’s Pharmaceutical Handbook», Mack Publishing Co., N.Y., USA, вместе с подходящими наполнителями.

Нижеследующие примеры детально раскрывают настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Пример 1 - Получение экстракта коры Aesculus hippocastanum

Процианидин А2 и эскулозид последовательно выделяют из 5 кг коры и мелко перемолотых веток Aesculus hippocastanum 95% этанолом до полной экстракции. Экстракционный раствор концентрируют до веса изначальной биомассы и концентрат фильтруют для удаления нежелательных примесей. Полученный фильтрат концентрируют досуха под вакуумом при температуре не выше 40°С. Получают 570 г бежевого экстракта с содержанием эскулозида 35% и процианидина А2 11,2%. Этот экстракт может использоваться как есть в композициях согласно настоящему изобретению.

Пример 2 - Получение экстракта корней Echinacea augustifolia

Эхинакозид, кофеилхинную кислоту и изобутиламиды выделяют из 2 кг мелко перемолотых корней Echinacea angustifolia 95% этанолом при температуре 50°С до полной экстракции. Для проверки экстракции применяют тонкослойную хроматографию с эхинакоизидом в качестве маркера. Экстракционный раствор концентрируют под вакуумом при температуре 25°С, стараясь не допустить отгонки основного масла, содержащего изобутиламиды, с потоком упариваемого растворителя. При концентрировании раствора до сухого вещества получают 150 г экстракта с содержанием эхинакозида 4% и изобутиламида 0,5%. Полученный экстракт может использоваться как есть в композициях согласно настоящему изобретению.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Пример 3 - Действие на язвы, вызванные венозным стазом нижних конечностей

В исследование было включено 50 пациентов (10 человек в группе), страдающих язвами, вызванными венозным стазом нижних конечностей, не осложненными другими сосудистыми заболеваниями.

Данные пациенты были пролечены композицией, описанной в примере 8, которую наносили на пораженное место дважды в день. Обработанные поражения далее закрывали повязкой, чтобы избежать удаления нанесенного крема и защитить их от внешних агентов и/или механических повреждений. Пораженные места осматривались в течение 21 дня, и образование эпителия оценивалось с помощью измерения двух диаметров. Результаты выражались в виде среднего значения измерения двух диаметров.

Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.

Лечение Образование эпителия 7 дней 14 дней 28 дней Плацебо 0,02V0,01 0,01±0,01 0,03±0,02 Композиция примера 8 2,14±0,73** 4,9±1,01** 8,30±1,10** Плацебо + Vaccinium myrtillus 0,3% 0,10±0,03 0,23±0,13* 0,50±0,23* Плацебо + Echinacea angustifolia 0,3% 0,01±0,01 0,20±0,02* 0,35±0,02* *P<0,05; **P<0,001 критерий «t» Стьюдента

Ниже представлено несколько примеров композиций.

ПРИМЕРЫ КОМПОЗИЦИЙ

Пример 4 - Гранулят для порошков, используемых в приготовлении заготовки водного геля

Aesculus hippocastanum (экстракт коры) 0,5 г Echinacea angustifolia (экстракт корней) 0,1 г Альгиновая кислота в виде соли кальция 0,5 г Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,3 г Сорбитол 1,2 г

Пример 5 - Водный гель

Aesculus hippocastanum (экстракт коры) 0,5 г Echinacea angustifolia (экстракт корней) 0,1 г Альгиновая кислота в виде соли кальция 0,5 г Пропиленгликоль 5,0 г Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 3,5 г Сорбат калия 0,1 г Очищенная вода в достаточном количестве до 100,0 г

Пример 6 – Присыпка

Vitis vinifera (экстракт семян) 1,0% Echinacea angustifolia (экстракт корней) 0,2% Коллоидный раствор диоксида кремния 2,0% Тальк в достаточном количестве до 100%

Пример 7 - Водный гель

Vitis vinifera 0,50 г Echinacea angustifolia (экстракт корней) 0,10 г Полиэтиленгликоль 400 5,00 г Глицерин 5,00 г Карбомер 1,00 г 10% раствор гидроксида натрия 2,00 г Метилпарабен 0,20 г Пропилпарабен 0,05 г Сорбат калия 0,15 г Очищенная вода в достаточном количестве до 100,0 г

Пример 8 - Крем (эмульсия типа масло/вода)

Сухой экстракт Vaccinium murtillus 0,300 г Echinacea angustifolia (экстракт корней) 0,300 Жидкий парафин 8,000 г Стеариновая кислота 10,000 г Метилпарагидроксибензоат 0,028 г Пропилпарагидроксибензоат 0,012 г Полисорбат 80 2,000 г Глицерин 12,000 г Очищенная вода в достаточном количестве до 100,0 г

Изобретение относится к композиции для использования при лечении периферических язв различного происхождения и сопутствующих кожных инфекций. Указанная композиция включает в качестве активных ингредиентов от 0,05% до 2 мас.% экстракта Vaccinium myrtillus и от 0,01% до 1 мас.% экстракта Echinacea angustifolia или purpurea, а также подходящие наполнители. Изобретение обеспечивает быстрое заживление ран с уменьшением местного отека и образованием эпителия. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

1. Композиция для использования при лечении периферических язв различного происхождения и сопутствующих кожных инфекций, содержащая в качестве активных ингредиентов только:

a) экстракт Vaccinium myrtillus от 0,05% до 2 мас.%; и

b) экстракт Echinacea angustifolia или purpurea от 0,01 до 1 мас.%,

а также подходящие наполнители.

2. Композиция по п.1, в которой экстракт Echinacea angustifolia или purpurea является спиртовым экстрактом.

3. Композиция по п.1, содержащая активные ингредиенты в рамках следующих процентных значений:

a) экстракт Vaccinium myrtillus от 0,1 до 1 мас.%;

b) экстракт Echinacea angustifolia или purpurea от 0,05 до 0,5 мас.%.

4. Композиция по любому из вышеуказанных пунктов для местного или системного применения.

5. Композиция по пп. 1-3, где язвы являются диабетическими язвами, язвами, вызванными венозным стазом нижних конечностей, или пролежнями.