КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКОГО ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/353 A61P27/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения или уменьшения высокого или патологического внутриглазного давления.

Уровень техники

Внутриглазное давление представляет собой давление жидкости в глазу, измеряемое в основном в миллиметрах ртутного столба (мм рт.ст.). Внутриглазное давление измеряется с помощью инструмента, называемого тонометром. Самым точным из которых, как в основном полагают, является аппланационный тонометр, который измеряет силу, требуемую для сплющивания малой области центральной роговицы после того, как глаза были анестезированы.

Нормальное внутриглазное давление, как повсеместно считается, колеблется от 10 мм рт.ст. до 21 мм рт.ст., со средним значением, составляющим приблизительно 16 мм рт.ст. Согласно Национальному Глазному Институту Национальных Институтов Здоровья США, увеличенное внутриглазное давление поражает от трех миллионов до шести миллионов человек в Соединенных Штатах Америки. Повышенное внутриглазное давление, как думают, является основным фактором риска глаукомы, которая наблюдается у приблизительно двух миллионов человек в США. Глаукома является главной причиной слепоты в США и других промышленно развитых странах.

Глазная гипертензия наблюдается, когда у человека есть увеличенное внутриглазное давление, которое не повлияло на зрительное восприятие или не повредило структуру глаза. Поскольку приблизительно 1,5 миллиона человек в Соединенных Штатах Америки лечились дорогостоящими глазными гипотензивными лекарствами, которые могут быть причиной серьезных и даже опасных для жизни побочных эффектов, Национальный Глазной Институт финансировал исследование, чтобы определить, предотвращает ли или задерживает уменьшение внутриглазного давления у пациентов с глазной гипертензией начало глаукомы. Данное исследование, Исследование Лечения Глазной Гипертензии (ИЛГГ), было рандомизированным, многофокусным контролируемым пятилетним клиническим исследованием. Указанное Исследование заключило, что уменьшение внутриглазного давления с использованием коммерчески доступных местных антиглаукомных средств снижало риск развития глаукомы через пять лет на от 9,5% до 4,4%.

Соответственно, есть потребность в композициях, особенно натуральных композициях, которые могут достигнуть аналогичного терапевтического эффекта с немногочисленными или без побочных эффектов, которые могут использоваться с целью уменьшения высокого или патологического внутриглазного давления.

Раскрытие изобретения

Один из аспектов настоящего изобретения раскрывает способы снижения внутриглазного давления у пациентов, включающие назначение пациенту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного антоцианозида, проантоцианидина или их комбинации (например, терапевтически эффективное количество по крайней мере одного антоцианозида и по крайней мере одного проантоцианидина), достаточного для уменьшения внутриглазного давления. Согласно некоторым воплощениям, по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин представляет собой по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин, соответственно.

В другом аспекте существующее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для лечения или профилактики высокого или патологического внутриглазного давления, включающие (1) терапевтически эффективное количество по крайней мере одного антоцианозида, проантоцианидина или их комбинации (например, терапевтически эффективное количество по крайней мере одного антоцианозида и по крайней мере одного проантоцианидина), и (2) фармацевтически приемлемый наполнитель. Согласно некоторым воплощениям, по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин представляет собой по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин, соответственно.

Проантоцианидинами называется группа флавонидов, которая включает подгруппы процианидины, продельфинидины и пропелларгонидины. Проантоцианидины - гомогенные или гетерогенные полимеры, состоящие из мономерных звеньев катехина или эпикатехина, которые связаны друг с другом как 4-8 так и 4-6 связями, из-за чего существует большое количество изомеров проантоцианидинов. Как правило, у олигомеров проантоцианидинов длина цепи составляет 2-12 мономерных звеньев. Проантоцианидины могут быть синтезированы или экстрагированы из растительного материала. Проантоцианидины экстрагируются из растительного материала обычными способами, с использованием таких растворителей, как вода, этанол или ацетон или жидкий углекислый газ. Экстракты очищаются растворитель/растворитель экстракцией, ультрафильтрацией или хроматографическими методами. Очищенные экстракты концентрируются испарением растворителя, лиофилизацией или распылительной сушкой. Неограничивающие примеры источников проантоцианидинов растительного происхождения включают виноградные семена, виноградную кожуру, кору сосны, листья гинкго, арахис, бобы какао, индийский финик, томат, миндаль, яблоко, клюкву, чернику и чайные листья.

Широко известный продукт, содержащий проантоцианидины, который доступен в рознице в форме пищевой добавки под названием Pycnogenol^®, является экстрактом коры приморской сосны (Pinus pinaster). Pycnogenol^®, экстракт коры французской приморской сосны (Pinus pinaster), является зарегистрированной торговой маркой, принадлежащей Horphag Research, Ltd. Pycnogenol^® представляет собой стандартизированный экстракт коры французской приморской сосны Pinus pinaster, Aiton, подвида Atlantica des Villar (Pycnogenol^®, Horphag Research Ltd., Великобритания). Качество этого экстракта определено в Фармакопее Соединенных Штатов (USP 28) (Maritime Pine Extract. In: United States Pharmacopeia. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2005. pp.2115-2116.). 65-75% Pycnogenol^®'a составляют процианидины, состоящие из субъединиц катехина и эпикатехина с различными длинами цепи (Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract (Pycnogenol), an herbal medication with a diverse clinical pharmacology (Int J Clin Pharmacol Ther 2002; 40: 158-168.). Другие компоненты представляют собой полифенольные мономеры, фенол- или коричные кислоты и их гликозиды (Id.).

Названия Pinus pinaster (P. pinaster) и Pinus maritima (P. maritime) следует понимать как относящиеся к одному организму. Следовательно, эти термины, как использующиеся здесь, являются взаимозаменяемыми.

Другая группа естественных флавонидов представляет собой антоцианины или антоцианозиды. Антоцианины представляют собой цветные вещества, которые ответственны за красные, фиолетовые и синие цвета многих плодов и цветов. Они распространены в и ответственны за окраску плодов, включающих ягоды голубики, чернику, ежевику, вишню, сливу, смородину, черноплодную рябину, виноград, землянику, малину, бойзеновы ягоды, марионберри, клюкву и ягоды бузины. Антоцианины могут быть синтезированы или экстрагированы из растительного материала. Антоцианины экстрагируются из растительного материала обычными способами, с использованием таких растворителей, как вода, этанол или ацетон или жидкий углекислый газ. Экстракты очищаются растворитель/растворитель экстракцией, ультрафильтрацией или хроматографическими методами.

Широко известный продукт, содержащий антоцианины, который доступен в рознице в форме пищевой добавки под названием Mirtoselect^®, является экстрактом плодов черники (Vaccinium myrtillus L.). Mirtoselect^®, экстракт из свежих плодов черники (Vaccinium myrtillus L.), является зарегистрированной торговой маркой, принадлежащей Indena S.p. A.. Mirtoselect^®, представляет собой стандартизированный экстракт плода черники Vaccinium myrtillus L. (Mirtoselect^®, Indena S.p. А., Милан, Италия). Этот экстракт содержит антоцианины и характеризуется определенным и воспроизводимым профилем ВЭЖХ.

Термины "антоцианины" и "антоцианозиды" следует понимать как относящиеся к одним и тем же веществам. Следовательно, эти термины, как использующиеся здесь, являются взаимозаменяемыми.

Под "эффективным" количеством или "терапевтически эффективным количеством" лекарственного средства или фармакологически активного агента имеется в виду нетоксичное, но достаточное количество лекарственного средства или агента для того, чтобы обеспечить желательный эффект, то есть уменьшение внутриглазного давления.

Подходящее "эффективное" количество в каждом конкретном случае может быть определено квалифицированным в уровне техники специалистом с использованием обычных экспериментов.

Термин "экстракт", как используется здесь, включает любой препарат, полученный из растений, фруктов или овощей с использованием экстракционного способа.

Согласно одному аспекту существующего изобретения, способы, обеспечивающие уменьшение внутриглазного давления у пациента, предпочтительно у человека, включают введение пациенту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного антоцианозида, проантоцианидина или их комбинации (например, терапевтически эффективное количество по крайней мере одного антоцианозида и по крайней мере одного проантоцианидина), достаточного для уменьшения внутриглазного давления. Согласно некоторым предпочтительным воплощениям, по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин представляет собой по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин, соответственно.

Согласно некоторым воплощениям, внутриглазное давление пациента, по крайней мере в одном глазу, составляет от 15 мм рт.ст. до 18 мм рт.ст., от 18 мм рт.ст. до 21 мм рт.ст., от 21 мм рт.ст. до 25 мм рт.ст. или от 25 мм рт.ст. до 30 мм рт.ст. Согласно некоторым воплощениям, внутриглазное давление пациента, по крайней мере в одном глазу, составляет более чем 15 мм рт.ст., более чем 21 мм рт.ст., более чем 25 мм рт.ст. или более чем 30 мм рт.ст.

В некоторых воплощениях по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один проантоцианидин, является экстрактом растения. В предпочтительных воплощениях экстракт растения представляет собой экстракт сосновой коры, экстракт виноградных семян или экстракт яблок, кожуры арахиса, грецких орехов, гранатов, томатов, миндаля, чая, боярышника или какао. В более предпочтительных воплощениях экстракт сосновой коры представляет собой экстракт из сосны вида Pinus pinaster. В других предпочтительных воплощениях экстракт виноградных семян представляет собой экстракт из вида Vitis vinifera.

Согласно некоторым воплощениям, по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид, является экстрактом растения. В предпочтительных воплощениях экстракт растения представляет собой экстракт красных плодов. В некоторых воплощениях экстракт красных плодов представляет собой экстракт из черники, вишни, клюквы, красного винограда, черешни, черной смородины, черноплодной рябины, баклажана, апельсина, малины или красной смородины. В более предпочтительных воплощениях экстракт красных плодов представляет собой экстракт Vaccinium myrtillus.

В некоторых воплощениях указанных способов терапевтически эффективное количество по крайней мере одного антоцианозида и по крайней мере одного вводимого проантоцианидина составляет от 0,5 до 10 мг/кг/день.

В некоторых предпочтительных воплощениях пациент страдает глазной гипертензией. В наиболее предпочтительных воплощениях глазная гипертензия включает следующие симптомы: (а) внутриглазное давление более чем 21 мм рт.ст. в одном или обоих глазах, как измерено аппланационной тонометрией по меньшей мере 2 раза, (b) отсутствие глаукоматозных нарушений при тестировании поля зрения, (с) нормальные характеристики диска зрительного нерва и слоя нервного волокна и (d) открытые углы на гониоскопии, без случаев закрытия углов.

Согласно другому аспекту существующего изобретения, фармацевтические композиции обеспечивают лечение или профилактику высокого или патологического внутриглазного давления и включают (1) терапевтически эффективное количество по крайней мере одного антоцианозида, проантоцианидина или их комбинации (например, терапевтически эффективное количество по крайней мере одного антоцианозида и по крайней мере одного проантоцианидина), и (2) фармацевтически приемлемый инертный наполнитель. Согласно некоторым предпочтительным воплощениям, по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин представляет собой по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид и/или по крайней мере один проантоцианидин, соответственно.

В некоторых воплощениях по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один проантоцианидин, является экстрактом растения. В предпочтительных воплощениях экстракт растения представляет собой экстракт сосновой коры, экстракт виноградных семян или экстракт яблок, кожуры арахиса, грецких орехов, граната, томатов, миндаля, чая, боярышника или какао. В более предпочтительных воплощениях экстракт сосновой коры представляет собой экстракт сосны вида Pinus pinaster. В других предпочтительных воплощениях экстракт виноградных семян представляет собой экстракт вида Vitis vinifera.

В некоторых воплощениях по крайней мере один экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид, является экстрактом растения. В предпочтительных воплощениях экстракт растения представляет собой экстракт красных плодов. В некоторых воплощениях экстракт красных плодов представляет собой экстракт черники, вишни, клюквы, красного винограда, черешни, черной смородины, черноплодной рябины, баклажана, апельсина, малины или красной смородины. В более предпочтительных воплощениях экстракт красных плодов представляет собой экстракт Vaccinium myrtillus.

В некоторых воплощениях композиции вводятся в дозировке 50-500 мг/день по крайней мере одного проантоцианидина или включающего его экстракта и 100-1000 мг/день по крайней мере одного антоцианозида или включающего его экстракта.

Согласно некоторым воплощениям, указанные композиции предназначены для лечения глазной гипертензии. В предпочтительных воплощениях глазная гипертензия включает следующие симптомы: (а) внутриглазное давление более чем 21 мм рт.ст. в одном или обоих глазах, как измерено аппланационной тонометрией по меньшей мере 2 раза, (b) отсутствие глаукоматозных нарушений при тестировании поля зрения, (с) нормальные характеристики диска зрительного нерва и слоя нервного волокна и (d) открытые углы на гониоскопии, без случаев закрытия углов.

Квалифицированному специалисту должно быть понятно, что различные упущения, дополнения и модификации могут быть применены к изобретению, описанному выше, не отступая от охвата изобретения, и все такие модификации и изменения находятся в рамках изобретения, как определено формулой изобретения. Вся библиография, патенты, заявки на патенты или другие процитированные документы включены здесь посредством ссылки во всей их полноте.

Осуществление изобретения

Пример 1: Влияние Pycnogenol^® и Mirtoselect^® на характеристики глаз

В общей сложности двадцать пациентов (12 мужчин, 8 женщин) использовались в качестве группы для исследования. У данных пациентов средний возраст составлял 45,8 (среднеквадратичное отклонение 6,5). Кроме того, 18 пациентов (9 мужчин, 9 женщин) со средним возрастом 44,7 (среднеквадратичное отклонение 9,2) использовались в качестве контрольной группы, не принимавшей лечение. 18 пациентов (9 мужчин и 9 женщин) со средним возрастом 46,3 (среднеквадратичное отклонение 7,3) использовались как группа, принимающая Pycnogenol^®; дополнительно 18 пациентов (9 мужчин и 9 женщин) со средним возрастом 47,6 (среднеквадратичное отклонение 8,4) использовались как группа, принимающая Mirtoselect^®.

Пациенты характеризовались следующими признаками: (1) у пациента было умеренно высокое внутриглазное давление, (2) у пациента было соотношение чаша (углубление в диске зрительного нерва) к диску более чем 0,5, (3) центральная толщина роговицы составляла менее чем 555 микрон, (4) пациент имел минимальные или не имел дефектов поля зрения и (5) пациент не был на лечении.

Лечение:

Каждый пациент исследуемой группы проходил лечение сроком три - шесть месяцев композицией, включающей 80 мг Pycnogenol^® (экстракт сосновой коры) и 160 мг Mirtoselect (экстракт черники) в сутки. Композиция вводилась орально в двух дозах (каждая 40 мг Pycnogenol^® и 80 мг Mirtoselect^®) утром и ночью. Контрольная группа не подвергалась лечению, в то время как группы Pycnogenol^® и Mirtoselect^® получали то же самое количество как и в составе композиции вышеуказанной исследуемой группы (Pycnogenol^® 40+40 мг; Mirtoselect^® 80+80 мг). Снижение внутриглазного давления считали положительным, если внутриглазное давление было снижено более чем на 2,5 мм рт.ст.

Таблица 1 Измерение давления Лечение Исходный уровень 3 месяца Уменьшение внутриглазного давления* Увеличение внутриглазного давления Острота зрения Исследуемая группа (Pycnogenol^® и Mirtoselect^®) 25,2; SD3,1 мм рт.ст. 19/20** 0/20 Без изменений Группа Pycnogenol^® 24,9; SD 2,9 мм рт.ст. 4/18* 0/18 Без изменений Группа Mirtoselect^® 25,1; SD 3,0 мм рт.ст. 5/18* 1/18 Без изменений Группа без лечения (Контроль) 24,6; SD 2,8 мм рт.ст. 0/18 2/18 Без изменений * Количество пациентов с уменьшением внутриглазного давления более чем на 2,5 мм рт.ст. ** Означает достоверное изменение и от начального значения и по сравнению с контролем, группы Pycnogenol и Mirtoselect

Сравнение пациентов, получающих совместное лечение Pycnoqenol^® и Mirtoselect^®, по сравнению с пациентами, получающими лечение только Pycnogenol^® или только Mirtoselect^®.

Неожиданно, было найдено, что улучшение глазных симптомов были сильнее у больных получавших лечение препаратами Pycnogenol^® и Mirtoselect^® вместе по сравнению с пациентами, которые получали или только Pycnogenol^® или только Mirtoselect^®. Эффект комбинации Pycnogenol^® и Mirtoselect^® не может считаться просто сложением эффектов экстрактов сосновой коры и черники по отдельности, так как наблюдаемый эффект был более высок, чем это ожидалось бы, если бы ингредиенты использовались по отдельности. Таким образом, снижение внутриглазного давления при использовании Pycnogenol^® и Mirtoselect^® не может быть достигнуто при помощи одного только Pycnogenol^® или при помощи одного только Mirtoselect^® - независимо от дозировки. С учетом вышеуказанного достигнут статистически достоверный синергитический эффект, когда эти два ингредиента применяются вместе - особенно когда они используются при соотношениях, раскрытых в данном эксперименте.

Группа изобретений относится к области офтальмологии. Раскрыто применение композиций для уменьшения внутриглазного давления, которые содержат антоцианозид или экстракт, включающий его, проантоцианидин или экстракт, включающий его, и их комбинации. Группа изобретений обеспечивает эффективное использование композиций для уменьшения внутриглазного давления у пациента. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение композиции, включающей по крайней мере один антоцианозид и по крайней мере один проантоцианидин, в качестве средства для уменьшения внутриглазного давления у пациента.

2. Применение по п.1, в котором указанный по крайней мере один проантоцианидин представляет собой экстракт, включающий по крайней мере один проантоцианидин.

3. Применение по п.2, в котором указанный экстракт представляет собой экстракт растения.

4. Применение по п.3, в котором указанный экстракт растения представляет собой экстракт сосновой коры, экстракт виноградных семян или экстракт яблок, кожуры арахиса, грецких орехов, граната, томатов, миндаля, чая, боярышника или какао.

5. Применение по п.4, в котором указанный экстракт сосновой коры представляет собой экстракт сосны вида Pinus pinaster.

6. Применение по п.4, в котором указанный экстракт виноградных семян представляет собой экстракт из Vitis vinifera.

7. Применение по п.1, в котором указанный по крайней мере один антоцианозид представляет собой экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид.

8. Применение по п.7, в котором указанный экстракт представляет собой экстракт растения.

9. Применение по п.8, в котором экстракт растения представляет собой экстракт красных плодов.

10. Применение по п.9, в котором экстракт красных плодов представляет собой экстракт из Vaccinium myrtillus.

11. Применение по п.9, в котором экстракт красных плодов представляет собой экстракт черники, вишни, клюквы, красного винограда, черешни, черной смородины, черноплодной рябины, баклажана, апельсина, малины или красной смородины.

12. Применение по п.1, в котором указанный пациент является человеком.

13. Применение по п.1, в котором внутриглазное давление указанного пациента по крайней мере в одном глазу составляет от 15 мм рт.ст. до 18 мм рт.ст., от 18 мм рт.ст. до 21 мм рт.ст., от 21 мм рт.ст. до 25 мм рт.ст. или от 25 мм рт.ст. до 30 мм рт.ст.

14. Применение по п.1, в котором внутриглазное давление указанного пациента по крайней мере в одном глазу составляет более чем 15 мм рт.ст., более чем 21 мм рт.ст., более чем 25 мм рт.ст. или более чем 30 мм рт.ст.

15. Применение по п.1, в котором терапевтически эффективное количество вводимого по крайней мере одного антоцианозида и по крайней мере одного проантоцианидина составляет от 0,5 до 10 мг/кг/день.

16. Применение по п.1, в котором указанный пациент представляет собой пациента с глазной гипертензией.

17. Применение по п.16, в котором указанная глазная гипертензия характеризуется следующими симптомами: внутриглазное давление в одном или обоих глазах, измеренное аппланационной тонометрией по меньшей мере 2 раза, составляет более чем 21 мм рт.ст., отсутствие глаукоматозных дефектов при тестировании поля зрения, нормальные характеристики диска зрительного нерва и слоя нервных волокон и открытые углы на гониоскопии, без случаев закрытия углов.

18. Применение фармацевтической композиции, включающей по крайней мере один антоцианозид и по крайней мере один проантоцианидин и фармацевтически приемлемый наполнитель, в качестве средства при лечении или профилактике высокого или патологического внутриглазного давления.

19. Применение по п.18, в котором указанный по крайней мере один проантоцианидин представляет собой экстракт, включающий по крайней мере один проантоцианидин.

20. Применение по п.19, в котором указанный экстракт представляет собой экстракт растения.

21. Применение по п.20, в котором экстракт растения представляет собой экстракт сосновой коры, экстракт виноградных семян или экстракт яблок, кожуры арахиса, грецких орехов, граната, томатов, миндаля, чая, боярышника или какао.

22. Применение по п.21, в котором указанный экстракт сосновой коры представляет собой экстракт сосны вида Pinus pinaster.

23. Применение по п.21, в котором указанный экстракт виноградных семян представляет собой экстракт из Vitis vinifera.

24. Применение по п.18, в котором указанный по крайней мере один антоцианозид представляет собой экстракт, включающий по крайней мере один антоцианозид.

25. Применение по п.24, в котором указанный экстракт представляет собой экстракт растения.

26. Применение по п.25, в котором экстракт растения представляет собой экстракт красных плодов.

27. Применение по п.26, в котором экстракт красных плодов представляет собой экстракт Vaccinium myrtillus.

28. Применение по п.26, в котором экстракт красных плодов представляет собой экстракт черники, вишни, клюквы, красного винограда, черешни, черной смородины, черноплодной рябины, баклажана, апельсина, малины или красной смородины.

29. Применение по п.18, в котором указанная композиция вводится в дозировке 50-500 мг/день по крайней мере одного проантоцианидина и 100-1000 мг/день по крайней мере одного антоцианозида.

30. Применение по п.18, в котором высокое или патологическое внутриглазное давление представляет собой глазную гипертензию, характеризующуюся следующими симптомами: внутриглазное давление в одном или обоих глазах, измеренное аппланационной тонометрией по меньшей мере 2 раза, составляет более чем 21 мм рт.ст., отсутствие глаукоматозных дефектов при тестировании поля зрения, нормальные характеристики диска зрительного нерва и слоя нервных волокон и открытые углы на гониоскопии, без случаев закрытия углов.