СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ В ЭКСИМЕРЛАЗЕРНОЙ ХИРУРГИИ РОГОВИЦЫ Российский патент 2017 года по МПК A61F9/08 

Изобретение относится к области медицины, а более конкретно к офтальмологии, и касается применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в эксимерлазерной хирургии роговицы.

Известно применение НПВС в эксимерлазерной хирургии роговицы путем их закапывания в конъюнктивальную полость, перед и после проведения фоторефракционной операции [2, 3]. Положительный эффект применения НПВС обусловлен тем, что они снижают болевой симптом, избыточную асептическую воспалительную и регенераторные реакции в ответ на абляцию стромы. Вот почему НПВС рекомендуют применять в эксимерлазерной хирургии роговицы при фоторефракционной и фототерапевтической абляции роговицы. Это касается коррекции при аметропиях, лечебных и оптико-реконструктивных операций при различной патологии роговицы. Однако при этом упускается известный факт повышения фоточувствительности тканей к свету и, прежде всего, к УФ излучению, при наличии в них ряда лекарственных препаратов, в частности НПВС [4]. Наряду с повышением фоточувствительности возможно и развитие фототоксического повреждающего эффекта. Такие условия создаются при воздействии ультрафиолетовым излучением на ткани, содержащие НПВС. Так, в ходе проведения абляции роговицы эксимерлазерным ультрафиолетовым излучением с длиной волны 193 нм часть его трансформируется в более длинные волны в диапазоне 310-330 нм, которые проникают гораздо глубже, чем аблируемый слой роговицы. При этом в ходе абляции вторичное УФ излучение инициирует каскадную флюоресценцию коллагеновых белков стромы, видимую глазом. Воздействие на НПВС вторичного УФ излучения и наводящей флюоресценции приводит к разрушению препарата с дополнительным образованием окисных радикалов и других фототоксичных продуктов, оказывающих повреждающее действие на кератоциты и коллагеновые структуры стромы. Во всех случаях, чем больший объем ткани роговицы подвергается абляции и выше концентрация в ней НПВС, тем выше вероятность развития фототоксического эффекта различной степени выраженности. После операции, при продолжении общего и местного применения НПВС развивается повышенная чувствительность роговицы к внешнему УФ излучению. Это может также влиять на течение послеоперационной асептической воспалительной и регенераторной реакций и конечный оптико-рефракционный результат.

Известен способ (метод) профилактики или снижения фоточувствительной и/или фототоксической реакций к медикаментам (Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications, патент US 5668134 A) [1]. Суть предлагаемого способа сводится к приему медикаментов, вызывающих повышение фоточувствительности или фототоксического действия, в определенное время суток, когда имеется минимальная световая нагрузка. Однако данный метод не может быть использован для уменьшения эффекта фототоксичности при эксимерлазерной абляции стромы роговицы, насыщенной НПВС. Кроме того, данный способ не может быть применен и в послеоперационном периоде, поскольку местные инстилляции НПВС осуществляются в дневное время суток.

Суть нового технического решения в предлагаемом способе применения НПВС при эксимерлазерной хирургии роговицы заключается в выполнении абляции стромы после окрашивания деэпителизированной роговицы 0,1-1,0% изотоническим раствором бенгальского розового с дополнительной послеоперационной УФ защитой роговицы очками. Данный способ может быть применен при различных методиках насыщения стромы роговицы НПВС. При этом могут быть использованы общая, местная и комбинированные методики применения НПВС перед и после эксимерлазерной операции на роговице. Общая методика предусматривает пероральный, внутримышечный или внутривенный пути введения препарата. При местном применение НПВС возможны также различные методики: эпибульбарный капельный или аэрозольный способ, подконъюнктивальная или парабульбарная методики их введения.

Указанный технический результат достигается тем, что перед абляцией поверхностные слои стромы роговицы окрашивают бенгальским розовым. Это создает экранирующий эффект для проникновения трансформированного излучения в более глубокие слои, прилежащие к зоне абляции. Таким образом, предотвращается образование дополнительных фототоксических продуктов из НПВС под влиянием вторичного излучения, возникающего в ходе абляции. Известно, что фототоксические продукты оказывают повреждающее действие на кератоциты роговицы и провоцируют избыточную ответную асептическую воспалительную реакцию на эксимерлазерную абляцию.

Проведенные исследования показали, что при эпибульбарном капельном или аэрозольном (с применением ультразвукового небулайзера) нанесении на деэпителизированную роговицу 0,1-1,0% изотонического раствора бенгальского розового происходит ее прокрашивание на глубину до 100 мкм и это не влияет на скорость абляции. Спустя одну минуту и более при минимальной концентрации 0,1% и максимальной концентрации 1,0% окрашивание не различается по интенсивности красного цветового тона. Последнее указывает на то, что минимальное время для насыщения поверхностных слоев стромы роговицы на глубину 100 мкм составляет одну минуту. В клинической практике имеются ограничения по глубине абляции стромы роговицы, и чаще всего она проводится в пределах 100 мкм ее поверхностных слоев. В случаях большего объема абляции может проводиться поэтапное (повторное) окрашивание роговицы бенгальским розовым.

В зависимости от конкретного вида фоторефракционной или фототерапевтической операции с применением излучения эксимерного лазера возможны различные варианты реализации предлагаемого способа абляции. Так, при трансэпителиальной технологии фоторефракционной и фототерапевтической кератэктомии сначала осуществляют деэпителизацию и насыщение стромы роговицы НПВС, затем проводят окрашивание бенгальским розовым и только после этого выполняют эксимерлазерную абляцию.

С целью профилактики развития фоточувствительной и/или фототоксической реакций после операции независимо от общего, местного или сочетанного применения НПВС защита от внешнего УФ излучения является также необходимой. Для этого могут быть использованы обычные солнцезащитные очки, а также очки с поляризационными или фотохромными стеклами, которые полностью задерживают ультрафиолетовое излучение.

Период полувыведения большинства НПВС не превышает 20 часов, а это означает, что через сорок часов препарат полностью отсутствует в плазме крови. Данное обстоятельство указывает на целесообразность продолжения УФ очковой защиты роговицы не менее двух дней после прекращения использования лекарственного средства (НПВС), независимо от методики его применения. Однако, как показали клинические наблюдения, УФ очковую фотопротекцию целесообразно применять более длительный период. Длительность этого периода определяется стабилизацией визуальных и оптико-рефракционных результатов вне зависимости от продолжительности применения НПВС.

Ключевым элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов через торможение активности циклооксигеназ (ЦОГ1 и ЦОГ2). Именно ЦОГ1 и ЦОГ2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме арахидоновой кислоты, которая образуется при любом повреждении фосфолипидных элементов клеточных мембран независимо от этиологического фактора. Под действием фермента метаболизма ЦОГ и липооксигеназы (ЛОГ) арахидоновая кислота участвует в образовании медиаторов воспаления простагландинов (циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан, лейкотриены и др.).

В свою очередь, простагландины являются основными действующими факторами в механизме воспаления, возникновения боли и повышения температуры. Они являются медиаторами, вызывающими локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов, а также повышение чувствительности сосудистой стенки к медиаторам воспаления гистамину и серотонину.

Помимо выраженной противовоспалительной активности, НПВС обладают и значительным анальгетическим потенциалом. Это приводит к снижению воспаления в зоне повреждения и уменьшению миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Кроме того, НПВС положительно влияют на баланс цитокинов. Основной механизм действия НПВС заключается в подавлении синтеза простагландинов (ПГ), которые являются важными медиаторами боли и воспаления.

Недавно был раскрыт новый молекулярный механизм действия НПВС, суть которого сводится к подавлению активации ядерного фактора транскрипции (фактора Каппа, NF-kB) в клетках. Причем активация ядерного фактора транскрипции происходит под влиянием УФ излучения, окисных радикалов и различных провоспалительных цитокинов. Все эти провоцирующие факторы имеют место при эксимерлазерной хирургии роговицы.

Цитопротекторное действие НПВС перед операцией связано с их тормозящим влиянием на ядерный фактор транскрипции и его переход из цитоплазмы клетки в ядро. Это, в конечном итоге, препятствует стимуляции кератоцитов уже на этапе выполнения эксимерлазерной абляции и их переходу в активную форму кератобласты. Все это уменьшает ответную регенераторную реакцию на фоторефракционую абляцию. Ядерный фактор транскрипции участвует в регуляции экспрессии различных генов в кератобластах стромы роговицы, трансформированные активные формы которых называют миофибробластами.

Известно, что в клетках ядерный фактор Каппа содержится в цитоплазме и под влиянием различных стимулирующих факторов переходит в ядро. Соответственно в большинстве кератоцитов, не стимулированных вторичным УФ излучением, этот фактор хранится в цитоплазме, и после стимуляции перемещается в ядро, связываясь со специфическим kB-рецептором участка целевого гена. Именно УФ-индуцированная ядерная транслокация NF-kB участвует в регуляции экспрессии различных генов в миофибробластах (кератобластах) стромы роговицы и их излишней активации. Такая активация может привести к избыточному регенераторному ответу на эксимерлазерную абляцию стромы роговицы и стать причиной возвратной миопизации или развития субэпителиальной фиброплазии после фоторефракционных или фототерапевтических операций на роговице.

В исследованиях на клеточных культурах фибробластов человека было установлено, что, если УФ воздействию подвергнуть фибробласты, предварительно инкубированные с НПВС, но помещенные в раствор без НПВС, то фототоксический эффект не наблюдается. В тоже время облучение инкубированных с НВПС фибробластов в растворе с НПВС вызывало фототоксический эффект, который зависел от концентрации препарата и суммарной дозы УФ воздействия [5]. Данные исследования показали, что фототоксический эффект на фибробласты оказывают продукты, образующиеся при воздействии УФ излучения на НПВС в растворе. Данные исследования позволяют понять, почему возможно возникновение фотоксического эффекта на клеточные структуры при УФ облучении ткани, содержащей НПВС. При этом большое значение играет концентрация НПВС в строме роговицы и суммарная доза УФ облучения. Как показывают клинические наблюдения за пациентами, закапывающими НПВС в послеопреационном периоде, они сами находят выход, прибегая к ношению на улице солнцезащитных очков.

Одной из известных групп препаратов, влияющих на активность ядерного фактора Каппа (NF-κB), являются НПВС. Они способны ингибировать IKK, предотвращая IκВ фосфорилирование. Таким образом, происходит блокирование пути активации ядерного фактора Каппа.

Нуклеарный (ядерный) фактор κВ (kappa В - «каппа-би»; NF-κB) является одним из главных транскрипционных факторов, отвечающих за адаптивные реакции клеток. Он представляет семейство цитоплазматических белков, которые при стимуляции переходят в свободное состояние, перемещаясь в ядро, где проявляют активность, связываясь с промоторными участками более чем 100 генов (по другим данным, более 300), ответственных за индуктивный гомеостаз. NF-kB играет важную роль в клеточной пролиферации, апоптозе, воспалительной и аутоиммунной реакциях, поскольку он регулирует экспрессию генов, вовлеченных в эти процессы. Он представляет собой гетеродимерный комплекс белков семейства Rel, которые в большинстве покоящихся клеток неактивны и находятся в цитоплазме в комплексе со специфическими ингибирующими белками IκВ (inhibitors of kappa В), семейство которых включает IκBα, IκВβ, IκВγ/р105, IκВδ/р100, IκBε и фактор-3 В-клеточной лимфомы (Bcl-3). NF-κB опосредует воспалительный и иммунный ответ, реакцию на вирусные инфекции, деление клеток и регуляцию апоптоза. Он может быть задействован как в анти-, так и в проапоптотическом сигнале.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Пациент К-н, 28 лет. Диагноз: Миопия средней степени, сложный миопический астигматизм обоих глаз. Острота зрения до операции: правый глаз 0,03 с корр. sph (-) 4,50 D, cyl (-) 2,00 D ах 178°=0,8; левый глаз 0,03 с корр. cyl (-) 4,00 D, cyl (-) 1,75 ах 180°=0,9, бинокулярно 0,9.

Проведена операция трансэпителиальной ФРК на обоих глазах. За час до операции дана 1 таблетка (8 мг) ксефокама. После эпибульбарной анестезии и удаления эпителия лазерным излучением закапан 0,1% изотонический раствор бенгальского розового, спустя минуту выполнена фоторефракционная абляция и наложена мягкая контактная линза. На левом глазу фоторефракционная абляция была проведена без окрашивания деэпителизированой роговицы бенгальским розовым. Болевой симптом был минимальным в течение первой ночи, к окончанию первых суток отмечалось лишь легкое ощущение инородного тела в правом глазу и умеренное в левом. Слезотечение и светобоязнь не превысили 1 балла на правом и 2-х баллов на левом глазу при оценке по 4-х бальной шкале. Отмечалась легкая перикорнеальная инъекция на правом и умеренная на левом глазу. При световой пробе была отмечена более выраженная фотофобия на левом глазу, где перед абляцией окрашивание бенгальским розовым не применялось. Полная эпителизация зоны абляции на правом глазу наступила через 36 часов и через 48 часов - на левом глазу.

Контактная линза удалена через двое суток на обоих глазах. После эпителизации была назначена стандартная убывающая схема закапывания дексаметазона. Прием внутрь ксефокама по 8 мг два раза в день продолжили еще в течение 2 дней после операции с защитой глаз от внешнего УФ излучения солнцезащитными очками, а еще через двое суток ношение солнцезащитных очков было отменено. Спустя две недели после операции роговица правого глаза прозрачная, а на левом глазу была выявлена субэпителиальная фиброплазия слабой степени (1 балл по пятибалльной шкале оценки). Субэпителиальная фиброплазия на левом глазу носила обратимый характер и полностью исчезла спустя 2 месяца после операции. Через год после операции роговицы на обоих глазах прозрачные, острота зрения 0,9 на оба глаза, бинокулярно 1,0. Рефракция на правом глазу sph (-) 0,00 D, cyl (-) 0,50 D ах 172°, на левом глазу (+) 0,25, cyl (-) 0,50 ах 178°.

Пример 2. Пациент Н-ов, 30 лет. Диагноз: Миопия высокой степени, анизометропическая, сложный миопический астигматизм обоих глаз. Острота зрения до операции: правый глаз 0,02 с корр. sph (-) 8,250 D х cyl (-) 2,00 D ах 169°=0,7; левый глаз 0,02 с корр. sph (-) 7,00 D х cyl (-) 1,75 D ах 174°=0,8, бинокулярно 0,8.

Операция трансэпителиальной ФРК на обоих глазах. На правом глазу после эпибульбарной анестезии и удаления эпителия лазерным излучением проведено насыщение стромы приготовленным ex tempore 0,1% изотоническим раствором лорноксикама. Насыщение проводили в течение трех минут посредством ультразвукового небулайзера. После этого выполнено окрашивание роговицы 1,0% раствором бенгальского розового и через минуту проведена фоторефракционная абляция. На левом глазу, после насыщения роговицы приготовленным ex tempore 0,1% изотоническим раствором лорноксикама, окрашивание бенгальским розовым не проводилось. По завершению абляции на обоих глазах была наложена контактная линза. Болевой симптом был минимальным, а к окончанию первых суток отмечалось лишь легкое ощущение инородного тела в правом глазу и умеренное в левом. Отмечалась легкая перикорнеальная инъекция на правом и умеренная на левом глазу с легкой инъекцией сосудов бульбарной конъюнктивы. Слезотечение и светобоязнь не превысили 1 балла на правом и 2-х баллов на левом глазу при оценке по 4-х бальной шкале. При световой пробе была очень слабая фотофобия на правом и умеренная фотофобия на левом глазу, где не применялось перед абляцией окрашиванием бенгальским розовым. Полная эпителизация зоны абляции наступила через 48 часов на обоих глазах. Спустя две недели после операции на левом глазу была отмечена субэпителиальная фиброплазия слабой степени (1 балл по пятибалльной шкале). Субэпителиальная фиброплазия носила обратимый характер и полностью исчезла спустя 3 месяца после операции. Через год роговицы на обоих глазах прозрачные, острота зрения 0,9 на оба глаза, бинокулярно 1,0. Рефракция на правом глазу sph (-) 0,25 D, cyl (-) 0,50 D ах 168°, на левом глазу (-) 0,25 cyl (-) 0,750 ах 174°.

Пример 3. Пациентка К-ва, 24 лет. Диагноз: Миопия высокой степени, анизометропическая, сложный миопический астигматизм обоих глаз. Острота зрения до операции: правый глаз 0,03 с корр. sph (-) 6,750 D х cyl (-) 2,00 D ах 171°=0,8; левый глаз 0,02 с корр. sph (-) 7,50 D х cyl (-) 1,75 D ах 170°=0,8, бинокулярно 0,9.

Проведена операция ФемтоЛАСИК на обоих глазах. За час до операции 1 таблетка (8 мг) ксефокама. На левом глазу после поднятия роговичного лоскута проведено окрашивание стромы 0,1% раствором бенгальского розового и спустя минуту выполнена рефракционная абляция. Через сутки после операции при проведении световой пробы выявлена фотофобия и легкая инъекция сосудов бульбарной конъюнктивы на левом глазу. Рекомендовано в течение двух дней ношение солнцезащитных очков. При контрольном осмотре на третий день фотофобия и инъекция сосудов бульбарной конъюнктивы на левом глазу исчезли. Через неделю после операции острота зрения 0,9 на оба глаза, бинокулярно 1,0. Рефракция на правом глазу sph (-) 0,25 D, cyl (-) 0,50 D ах 169°, на левом глазу (-) 0,50 cyl (-) 0,750 ах 172°.

Источники информации

1. Патент US 5668134 A. Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications.

2. Иошин И.Э., Хачатрян Г.Т., Артамонова А.В., Молчанова Е.А. Нестероидные противовоспалительные средства в коррекции послеоперационного периода при рефракционной хирургии. Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2013. - № 3. - С. 24-30.

3. Чехова Т.А. Новые аспекты применения НПВС в практике офтальмолога. Росссийская офтальмология онлайн, 2013, октябрь-декарь, №12.

4. Jenerowicz D., Jakubowicz О., Polanska A., Sadowska-Przytocka А., Danczak-Pazdrowska A., . Photosensitivity to selected topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs preparations - a review of literature data and author's own experience. Centr Eur J Immunol., 2011; 36 (3): 197-203.

5. Bracchitta G., Catalfo A., Martineau S., Sage E., De Guidi G., Girard P.M. Investigation of the phototoxicity and cytotoxicity of naproxen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, in human fibroblasts. Photochem Photobiol Sci. 2013 May; 12(5): 911-22.

Изобретение относится к области медицины, а более конкретно к офтальмологии, и касается применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в эксимерлазерной хирургии роговицы. Выполняют абляцию стромы после окрашивания деэпителизированной роговицы 0,1-1,0% изотоническим раствором бенгальского розового с дополнительной послеоперационной УФ защитой роговицы очками. Это создает экранирующий эффект для проникновения возникающего в ходе абляции вторичного трансформированного УФ излучения в более глубокие слои, прилежащие к зоне абляции, и предотвращает образование дополнительных фототоксических продуктов из НПВС. Этому также способствует назначение в послеоперационном периоде защиты роговицы очками, блокирующими внешнее УФ излучение. 3 пр.

Способ фотопротекции роговицы при использовании нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в эксимерлазерной хирургии, заключающийся в проведении абляции не менее чем через 1 минуту после окрашивания деэпителизированной роговицы 0,1-1,0% раствором бенгальского розового с последующей послеоперационной УФ защитой роговицы очками в течение не менее двух дней после прекращения использования НПВС.