СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-БЕНЗИЛ-1-ФЕНЕТИЛ-ПИПЕРАЗИН-2,6-ДИОНА, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК C07C231/02 C07C237/06 C07D241/08 C07D471/04 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV), промежуточного соединения шистосомицидного средства празиквантела. Настоящее изобретение также относится к новому ключевому промежуточному соединению (соединение формулы III) соединения формулы IV и способу его получения, а также применению соединения для получения шистосомицидного средства празиквантела.

Уровень техники

Празиквантел представляет собой инсектицид широкого спектра действия и особенно хорошо подходит для лечения острого и хронического шистосомоза наряду с осложнениями. В настоящее время празиквантел является лучшим лекарственным средством для лечения шистосомоза. Структурная формула празиквантела представляет собой формулу V, приведенную ниже:

Francisco Yuste с соавторами (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol. 23, p. 189-190) описывает способ получения празиквантела по нижеследующей схеме реакции, в котором ключевое промежуточное соединение формулы IV подвергали многочисленным стадиям реакции для получения соединения празиквантела формулы V.

Что касается ключевого промежуточного соединения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV) в приведенной выше реакции, то Francisco Yuste с соавторами (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol. 23, p. 189-190) и Malcolm D. Brewer с соавторами (Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol. 32, №9, p. 2058-2062) описывают способ получения данного соединения.

Как описано в указанном способе, соединение формулы I непосредственно смешивали с β-фенетиламином и нагревали до 200°С с получением соединения формулы IV с выходом 65%. Данный способ имеет низкий выход и приводит к получению большого числа примесей, таким образом, продукт сложно очищать. Между тем, высокотемпературная реакция не только является энергоемкой, но также имеет высокие требования к устройству, которые сложно достичь при промышленном производстве.

В силу важности соединения формулы IV в синтезе соединения празиквантела формулы V весьма важной является разработка способа его получения, имеющего высокий выход, высокую чистоту и легко применимого в промышленном производстве.

Краткое описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено новое ключевое промежуточное соединение (соединение формулы III) для синтеза шистосомицидного средства или его фармацевтически приемлемых солей

при этом фармацевтически приемлемые соли соединения формулы III могут представлять собой сульфаты, гидрохлориды, фосфаты, ацетаты, оксалаты, формиаты, нитраты или мезилаты.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы III, включающий следующие стадии реакции:

Стадия 1. Проведение реакции дегидратации между соединением формулы I и уксусным ангидридом

с получением соединения формулы II

Стадия 2. Проведение реакции ацилирования между соединением формулы II и β-фенетиламином в присутствии апротонного органического растворителя или без растворителя с получением соединения формулы III.

В приведенной выше стадии 1 реакции соединение формулы II может быть получено из соединения формулы I по способу согласно литературе (US 2009105269; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol. 3; 1966; p. 503-511).

Апротонные органические растворители на стадии 2 выбраны из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей.

В свою очередь, приведенные выше эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира и 2-метилтетрагидрофурана; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола и диметилбензола; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана и дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата и изопропилацетата; и кетоные растворители выбраны из ацетона, бутанона и метилизобутилкетона.

Кроме того, предпочтительными апротонными органическими растворителями являются метил-трет-бутиловый эфир, ацетон, толуол, этилацетат или изопропилацетат.

На стадии 2 температура реакции ацилирования составляет 0-100°С, предпочтительно 5-40°С, более предпочтительно равна комнатной температуре.

Настоящее изобретение также относится к способу получения ключевого промежуточного соединения празиквантела, соответствующего формуле IV, включающему проведение реакции циклизации соединения формулы III в присутствии дегидратирующего агента и щелочного вещества в апротонном органическом растворителе или без растворителя с получением соединения формулы IV:

Дегидратирующие агенты в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, таких как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, ангидрид трифторуксусной кислоты, ацетилхлорид, пропионилхлорид, хлорацетилхлорид, оксалилхлорид, фосген и трифосген, предпочтительно дегидратирующий агент представляет собой уксусный ангидрид.

Щелочные вещества в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, таких как триэтиламин, имидазол, пиридин, 2-метилпиридин, 2,6-диметилпиридин, 4-диметиламинопиридин, пиперидин, 1-метилпиперидин, морфолин, 4-метилморфолин, хинолин, 1-метилпирролидин, диизопропиламин, диметилизопропиламин, ди(изопропил)этиламин и ацетат натрия, предпочтительным щелочное вещество представляет собой триэтиламин.

Апротонные органические растворители в реакции циклизации выбраны из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей.

В свою очередь, приведенные выше эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира или 2-метилтетрагидрофурана; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола или диметилбензола; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана или дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата или изопропилацетата; и кетонные растворители выбраны из ацетона, бутанона или метилизобутилкетона.

Кроме того, предпочтительными апротонными органическими растворителями в реакции циклизации являются метил-трет-бутиловый эфир, ацетон, толуол, этилацетат или изопропилацетат.

Температура реакции циклизации составляет 0-100°С, предпочтительно 40-80°С.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтически приемлемых солей соединения формулы III, которые могут быть получены с помощью способа, приведенного ниже: соединение формулы III подвергают реакции образования солей в присутствии водного раствора кислоты для получения фармацевтически приемлемых солей соединения формулы III.

Указанные водные растворы кислот могут быть выбраны из водных растворов серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, муравьиной кислоты, азотной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы IV из фармацевтически приемлемой соли соединения формулы III: проведение реакции циклизации фармацевтически приемлемой соли соединения формулы III в присутствии щелочного вещества и дегидратирующего агента с получением соединения формулы IV, где щелочное вещество и дегидратирующий агент такие, как определено выше.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы III и его фармацевтически приемлемых солей и соединения формулы IV для получения шистосомицидного средства празиквантела.

Разработанный синтетический способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV) является целесообразным, экономически выгодным и экологически чистым. Кроме того, источник сырья является удобным, а продукт имеет высокий общий выход (≥91%). Более того, соединение формулы IV имеет высокую химическую чистоту (чистота, определенная посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), составляет более 98%), и при этом легко достичь его массового промышленного производства.

Способы согласно настоящему изобретению преодолевают недостатки современных способов получения соединений формулы IV, такие как низкие объемы производства, низкая чистота, высокое потребление энергии, высокие затраты и невозможность достижения промышленных масштабов производства, и согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы IV, который является экономически выгодным, экологически чистым и легко достижимым в промышленных масштабах производства. В настоящем изобретении растворитель, участвующий в реакции согласно способу, является легко перерабатываемым, и согласно способу возможно производство соединения формулы IV с высоким выходом и с высокой чистотой.

Подробное описание вариантов реализации

Настоящее изобретение будет далее описано в сочетании с нижеследующими примерами, однако эти примеры не ограничивают объем настоящего изобретения.

Спектр ¹Н ЯМР записывают спектрометром ядерного магнитного резонанса типа AM 400, а химический сдвиг представлен как δ (м. д.). Масс-спектр определяют масс-спектрометром Shimadzu LCMS-2010.

Пример 1: Получение 2-{бензил[2-(фенетиламино)-2-оксо-этил]амино}уксусной кислоты (соединение формулы III)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 30 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл ацетона. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч, твердое вещество выпало в осадок. Растворитель удалили при пониженном давлении, в результате было получено 14,40 г светло-желтого твердого вещества (выход: 98,5%).

¹Н ЯМР (CD₃OD) δ: 2,81 (t, 2Н), 3,50 (q, 2Н), 3,99 (s, 2Н), 4,10 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 7,20~7,30 (m, 5Н), 7,51 (m, 5Н), 8,38 (t, 1H); МС (ИЭР) m/z: 327,17 (М+1).

Пример 2: Получение гидрохлорида 2-{бензил[2-(фенетиламино)-2-оксо-этил]амино}уксусной кислоты (гидрохлорид соединения формулы III)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 30 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл ацетона. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавили 25 мл 10%-ной разбавленной соляной кислоты и перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении, в результате было получено 16,12 г белого твердого вещества (выход: 99,2%).

Пример 3: Получение сульфата 2-{бензил [2-(фенетиламино)-2-оксо-этил]амино} уксусной кислоты (сульфат соединения формулы III)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 30 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл ацетона. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавили 25 мл 10%-ной слабой серной кислоты и перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении, в результате было получено 18.92 г белого твердого вещества (выход: 99,5%).

Пример 4: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 6,35 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 23,30 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 120-130°С в течение 20 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 80 мл метил-трет-бутилового эфира, а затем добавили по каплям 3,44 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 14,76 г уксусного ангидрида, 2,90 г триэтиламина и 1,10 г ацетата натрия и затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 150 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи водного раствора NaOH до рН=7~8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл метил-трет-бутилового эфира, а органическую фазу дважды промыли 40 мл воды и высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали, получив темно-красное маслянистое вещество. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 8,10 г твердого вещества (выход: 92,3%, чистота по ВЭЖХ: 98,5%, mp 78.3~78,5°С).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2,85 (m, 2Н), 3,37 (s, 4Н), 3,58 (s, 2Н), 3,99 (m, 2Н), 7,25 (m, 5Н), 7,31 (m, 5Н); МС (ИЭР) m/z: 309,16 (М+1).

Пример 5: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 6,5 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 23,30 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 120-130°С в течение 20 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 150 мл ацетона, а затем добавили по каплям 3,53 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 15,08 г уксусного ангидрида, 3,90 г ди(изопропил)этиламина, а затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали, а затем к остатку добавили 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Перемешанную до расслоения органическую фазу дважды промыли 40 мл воды и высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали, получив желтое маслянистое вещество. Полученное желтое маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 8,33 г твердого вещества (выход: 92,8%, чистота по ВЭЖХ: 98,7%,).

Пример 6: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,05 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем добавили к нему по каплям смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 5,0 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,77 г твердого вещества (выход: 92,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,3%).

Пример 7: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 1 л последовательно добавили 60 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 210 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 40 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 360 мл ацетона и охладили в ледяной бане, а затем добавили по каплям 33 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 110 г уксусного ангидрида и 33 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали, и затем к остатку добавили 150 мл воды и 350 мл этилацетата. Значение рН реакционного раствора довели при помощи водного раствора NaOH до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и трижды промыли 150 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 76,25 г твердого вещества (выход: 92,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,5%).

Пример 8: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 500 мл последовательно добавили 18,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 63,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90°С в течение 1 ч, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное маслянистое темно-красное вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 9,9 г β-фенетиламина и 160 мл толуола. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 30,0 г уксусного ангидрида и 9,8 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 50°С в течение 5 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 100 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл толуола, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 22,87 г твердого вещества (выход: 92,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,1%).

Пример 9: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 500 мл последовательно добавили 20,9 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 76,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90°С в течение 1 ч, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 11,5 г β-фенетиламина и 180 мл этилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 38,0 г уксусного ангидрида и 11,4 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 55°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 150 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 26,85 г твердого вещества (выход: 93,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,2%).

Пример 10: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 5,5 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 20,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 120-130°С в течение 20 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. К полученному темно-красному маслянистому веществу добавили 150 мл ацетона, а затем к нему по каплям добавили 3,0 г β-фенетиламина. После добавления указанных веществ реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 20,0 г трифторуксусного ангидрида и 2,4 г пиридина, а затем подвергли взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали, а затем к остатку добавили 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 40 мл воды и высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали, получив желтое маслянистое вещество. Полученное желтое маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 7,05 г твердого вещества (выход: 92,6%, чистота по ВЭЖХ: 98,6%).

Пример 11: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл этилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 8,5 г оксалилхлорида и 5,0 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,58 г твердого вещества (выход: 91,1%, чистота по ВЭЖХ: 98,7%).

Пример 12: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл этилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 15,0 г трифосгена и 5,0 г триэтиламина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,64 г твердого вещества (выход: 91,5%, чистота по ВЭЖХ: 98,4%).

Пример 13: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 4,0 г пиридина, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,57 г твердого вещества (выход: 91,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,5%).

Пример 14: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 3,36 г имидазола, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,64 г твердого вещества (выход: 91,5%, чистота по ВЭЖХ: 99,3%).

Пример 15: Получение 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона (соединение формулы IV)

В реакционную колбу емкостью 250 мл последовательно добавили 10,0 г N-бензилиминодиуксусной кислоты (соединение формулы I) и 35,0 г уксусного ангидрида, подвергли взаимодействию при 90-100°С в течение 15 мин, а затем охладили. Реакционную смесь перегнали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты и уксусного ангидрида и получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество охладили в ледяной бане, а затем к нему по каплям добавили смесь 5,5 г β-фенетиламина и 150 мл изопропилацетата. После добавления указанных веществ ледяную баню удалили, а реакционную смесь оставили реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси последовательно добавили 11,5 г уксусного ангидрида и 4,0 г ацетата натрия, а затем подвергли взаимодействию при 60°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охладили и добавили 50 мл воды. Затем значение рН реакционного раствора довели при помощи карбоната калия примерно до рН 8. Водный слой отделили. Затем отделенный водный слой экстрагировали 50 мл изопропилацетата, а органическую фазу объединили и дважды промыли 50 мл воды, а затем сконцентрировали для получения темно-красного маслянистого вещества. Полученное темно-красное маслянистое вещество перекристаллизовали из метанола для получения 12,57 г твердого вещества (выход: 91,0%, чистота по ВЭЖХ: 99,2%).

Изобретение относится к соединению формулы III или его фармацевтически приемлемым солям, которое является новым ключевым промежуточным соединением в синтезе шистосомицидного средства празиквантела. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы III, способу получения соединения формулы IV и применению соединения формулы III или его фармацевтически приемлемых солей для получения шистосомицидного средства празиквантела. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 15 пр.

1. Соединение формулы III или его фармацевтически приемлемые соли:

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемые соли соединения формулы III могут быть выбраны из сульфатов, гидрохлоридов, фосфатов, ацетатов, оксалатов, формиатов, нитратов и мезилатов.

3. Способ получения соединения формулы III по п.1, включающий следующие стадии:

стадия 1) проведение реакции дегидратации между соединением формулы I и уксусным ангидридом

с получением соединения формулы II

стадия 2) проведение реакции ацилирования между соединением формулы II и β-фенетиламином в присутствии апротонного органического растворителя с получением соединения формулы III.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что апротонный органический растворитель может быть выбран из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира или 2-метилтетрагидрофурана, предпочтительно представляют собой метил-трет-бутиловый эфир; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола или диметилбензола, предпочтительно представляют собой толуол; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана и дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата или изопропилацетата, предпочтительно представляют собой этилацетат или изопропилацетат; и кетонные растворители выбраны из ацетона, бутанона или метилизобутилкетона, предпочтительно представляют собой ацетон.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что температура реакции ацилирования на стадии 2 составляет 0-100°С, предпочтительно 5-40°С.

7. Способ получения соединения формулы IV, включающий проведение реакции циклизации соединения формулы III по п.1 в присутствии дегидратирующего агента и щелочного вещества в апротонном органическом растворителе с получением соединения формулы IV:

.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что дегидратирующие агенты в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, выбранных из уксусного ангидрида, пропионового ангидрида, ангидрида трифторуксусной кислоты, ацетилхлорида, пропионилхлорида, хлорацетилхлорида, оксалилхлорида, фосгена и трифосгена, предпочтительно уксусного ангидрида.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что щелочные вещества в реакции циклизации выбраны из одного или нескольких веществ, выбранных из триэтиламина, имидазола, пиридина, 2-метилпиридина, 2,6-диметилпиридина, 4-диметиламинопиридина, пиперидина, 1-метилпиперидина, морфолина, 4-метилморфолина, хинолина, 1-метилпирролидина, диизопропиламина, диметилизопропиламина, ди(изопропил)этиламина и ацетата натрия, предпочтительно триэтиламина.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что апротонные органические растворители выбраны из эфирных, ароматических углеводородных, углеводородных или галогенированных углеводородных, сложноэфирных и кетонных растворителей; при этом эфирные растворители выбраны из тетрагидрофурана, простого этилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира или 2-метилтетрагидрофурана; ароматические углеводородные растворители выбраны из бензола, толуола, этилбензола или диметилбензола; углеводородные или галогенированные углеводородные растворители выбраны из н-гексана, циклогексана, н-гептана, дихлорметана, трихлорметана или дихлорэтана; сложноэфирные растворители выбраны из метилформиата, этилформиата, метилацетата, этилацетата или изопропилацетата; и кетонные растворители выбраны из ацетона, бутанона или метилизобутилкетона; предпочтительно апротонные органические растворители представляют собой ацетон, метил-трет-бутиловый эфир, толуол, этилацетат или изопропилацетат.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что температура реакции циклизации составляет 0-100°С, предпочтительно 40-80°С.

12. Применение соединения формулы III или его фармацевтически приемлемых солей по п.1 для получения шистосомицидного средства празиквантела.