Способ получения производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D487/04 A61K31/4745 A61P31/04 

где RO и g каждый низший апкил, при температуре от комнатной до в тече1гае 0,5-6 ч, используя по меньшей мере 1 моль с.оедине1ия формулы (III) или {IV) на 1 моль со единения формулы (II) с получением соединения общей формулы

R

(COOR9),

где R , RIJ, R,

R , R , R и n имеют указанные

значения,

которое циклизуют при 100-150°С в среде растворителя с температурой кипения 100-250°С, вводя во взаимодействие от 1 моля до избыточного количества кислотного конденсирующего агента на 1 моль соединения формул (V) или (VI) в течение 0,56 ч и в определенных случаях соединение общей формулы

COORg

(VII)

вдЛя

77896

где R -R,, Кип имеют указанные

значения,

подвергают кислотному гидролизу или гидролизу в присутствии щелочного агента при температуре от комнатной до .

2, Способ по п.. 1, отличающий с я тем, что количество кислотного конденсирующегося агента составляет 10-20 моль на 1 моль соединения формулы (V) или (VI).

3, Способ по п. 1, отличающий с я тем, что реакцию взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) проводят при 60-120 с.

(VI)

4, Способ по п, I, о т л и ч а ю щ и и с я тек, что гидролиз проводят при 50-150°С.

Приоритет по признакам:

10,11.80 при R - водород или низший алкил; R ,- галоген; ,R водород, низший алкил, низшая алкокснгруппа, оксигруппа, фенил (низший алкил)-, низший алканоилоксигруппа, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом или низших алканоилом, оксогруппа, или карбамоил; п - 1 или 2; Z - кислород, сера, метиленовая группа, или соль.

24.04.8 при RJ - водород или низший алкил; R - водород или галоген; RJ - 1-пирролидинильная группа, 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильная группа или 1-пиперазинильная группа, которая может быть замещена оксогруппой или галоидалкильной группой, или соль.

1. Способ получения производных тетрагидрохинолина общей формулы где R - водород, низший алкил, низ шая алкокси-, гидрокси-, фенил (низший алкил)-, низшая алканоилокси-, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом или низшим алканоилом, оксогруппа или карбамоил; Z - кислород, сера или метиленовая группа; m - 1 или 2; п - I или 2 при условии, что когда , R не является 1-пиперазинилом, замещенным низшим алкилгалогенидом, i или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, СО что соединение общей формулы с (II) соон (I) где R - водород или низший алкил; RJ - водород или галоген; R-j - 1-пирролидинил, который может быть замещен оксиметилом, 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил, 1-пиперазинил, замещенный оксогруппой или низшим алкилгалогенидом, или группа общей формулы Н где , и п имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (III) О RvOCHK V с-0 R6 f где RCRT каждый низший алкил или соединение общей формулы С(COORg),, (IV) к„осн о

1 Изобретение относится к способу

получения новых производных тетрагидрохннолина и их фармацевтически приемлекых солей,. которые могут быть использованы в качестве анти1микробных агентов.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценны1.1И фармакологическими свойствами.

Пример 1 (сравнительный), 70,2 г уксусного ангидрида по каплям добавили в .раствор 50 г З-хлор-4фторанилина в 150 мл уксусной кислоты. Поспе перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь вылили в воду, в результате чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованием. Затем этот твердый продукт промьши водой и растворили в этилацетате. Этилацетатный слой промьши разбавленным раствором карбоната

капия и высуптли над сульфатом магния,

После удаления растворителя отгонкой получили 62 г 3-хлор-4-фторацетамида ст. iin, 116-1 7С.

Пример 2 (сравнительный). 10 г З-хлор-4-фторанилина и 10,2 г фталевого ангидрида растворили в 30 ил ДМФ с последующей выдержкой раствора при температуре кипения

с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем в реакционную смесь добавили воды с осаждением кристаллов которые собрали фильтрованием. Эти кристаллы далее растворили в этил.ацетате, приготовленный раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия и высушили над сульф.отом магния.

Получили 14,4 г М-(3-хлор-4-фтор -1-фенил)-фталимида с т. пл. 192igs c.

Пример 3 (сравнительный). Раствор 6,5 г нитрата калия в 25 мл концентрированной серной кислоты пр О С добавили в раствор 10 г 3-хлор-4-фторацетанилида в 35 мл концентрированной серной кислоты (по капля в течение 30 мин). После завершения операции добавления образовавшуюся смесь перемешивают при в течени 1,5 ч. Затем реакционную смесь вылили в 400 мл смеси воды со льдом с осаждением кристаллов. Осадок собрали фильтрованием, промыли водои и высушили.

Получили 12,3 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с т, пл. 111112°С.

Пример 4 (сравнительньш). Поддерживая температуру в интервале приблизительно 15-20°С 14 п N-(3-xлop-4-фтop-l-фeнил)-фтaлимидa растворили в 75 мл концентрированной серной кислоты и при в этот раствор по каплям в течение 30 мин добавили раствор 5,6 г нитрата калия в 20 мл концентрированной серной кислоты. После перемешивания при температуре от -5 до О °С в течение 1 ч реакционную смесь выпили в 1,5 л смеси воды со льдом с охлаждением кристаллов. Осадок собрал (фильтрованием. После проьывки водой эти кристаллы растворили в дихлорме тане и высушили над сульфатом магния .

После выпаривания растворителя получили 15,4 г М-(2-нитро-4-фтор-5-хлор-1-фенил)-фталимида с т. пл. 222-224с.

Пример 5 (сравнительный). 12 г 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с 25,& г 4-оксиш1перидина растворили в 120 мл /{МФ и раствор перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Излишние количества 4-оксипиперидина и ДМФ отогнали под пониженным давлением и в остаток добавили 50 м воды с целью осаждения кристаллов, которые собрали фильтрованием и промыли водой.

Перекристаллизацией из смеси метанола с водой и затем из изопропанола получили 14,2 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида.

Вычислено,%: С 52,52; Н 5,43; N14,1-4.

Найдено,%: С 52,40; Н 5,56; N 14,03.

Пример 6 (сравнительный). Раствор 10 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида и 9,5 г гидрата окиси калия в 3 мл воды растворили в 100 мл метанола, раствор выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавили 50 мл воды, в результате чего в осадок выпал твердый продукт. После промывки водой твердый продукт перекристаллизовывали из изопропанола.

Получили 7,8 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-анилина.

Вычислено,%: С 51,76; Н 5,53; N 16,46.

Найдено,%: С 51,68; Н 5,64; N 16,58.

Пример 7 (сравнительный). В раствор 25 г 2-нитро-4-фтор-5- (4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида в

250 мл концентрированной соляной кислоты в течение некоторого промежутка времени -добавили раствор 57,2 г дигидрата хлорида олова (II) в 250 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. В процессе такого добавления температура повысилась до 40°С. После того, как смеси дали охладиться с одновременным перемешиванием в течение 1 ч, твердый продукт, который выпал в осадок, собрали фильтрованием и растворили в небольшом количестве воды. При одновременном охлаждении льдом в раствор добавили водный раствор гидрата окиси натрия. Затем раствор подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. После cyDiKH над карбонатом кали5 раствор выпарили и к остатку добавили н-гек сан, в результате чего образоватшсь кристаллы. Затем кристаллы собрали фильтрованием и высушили. Получили 15,6 г 2-амино-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидйЛ)-ацетанилида Вычислено,%: С 58,41; Н 6,79; N 15,72, Ц Найдено,%: С 58,63; Н 6,92; 15,93, Пример 8 (сравнительный). Водный раствор нитрата натрия, приготовленный растворением 0,77 г нит рата натрия в 5 мл.воды, добавили раствор 3,0 г 2-амино-4-фтор-5-(4-окси- -пиперидил)-ацетанилида в 10 мл ВОДЬ и 30 мл при О с, по каплям и затем смесь перемешивали в течение 2 мин, В течение некоторого периода времени добавили 2 капли н-октанола и 0,96 г порошкообразной меди. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь вылили в воду, добавили водный раствор гидрата окиси натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Далее экстракт высушили над сульфатом магния и после отгонки растворителя остаток очистили хроматографической обработкой в колонк с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 4з1). Получили 0,87 г 3-(4-окси-1-пиперидил ) -4-фтор ад етанилида , Вычислено,%: С 61,89; И 6,79J C. Найдено,%: С 61,76; Н 6,90; Ii,00, и р и м е р 9 (сравнительный), При перемешивании 0,80 г 3(4-окси 1-пиперидил)-4-фторацетанилида добавили в раствор 0,60 г сульфата с ребра в 10 мл концентрированной сер ной кислоты. Затем в смесь добавили 0,61 г брома с последующим перемешиванием при температуре содержимо от 30 до 40°С втечение 1 ч, Далее реакционную смесь вылили в воду и нерастворимые вещества удалили фил рованием, В фильтрат добавили водн раствор гидрата окиси натрия. После экстракционной обработки дихлор метаном и концентрирования экстрак подвергли очистке пропусканием чер хроматографическук колотку с силиат-елем (смесь хлороформа с метаноом в сс1отношении 8: 1), Получили 0,16 г 2 бром-4-фтор-5(4 окси-1-пиперкдил)-ацетанилида, Вычислено,%: С 47,15; Н 4,87; 8,46, ,з,б,0/Вг Найдено,%; С 47,03; Н 4,94; 8,57. Пример 10 (срав ттельный), ,10 г 2-бром-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-ацетгнцлида добавили в 5 мл 47% бромистоводородной кислоты смесь подвергагуи кипячению с обратным холодильником в течение ч. После отгонки 47%-ной бромистоводородной кислоты в остаток добавили водный раствор гидрата окиси натрия В осадок выпало белое твердое вещество, которое собрали фильтрованием и высушили, Получили 0,07 г 2-бром-4-фтор-(4-О к си-1-г1Иперидил)-анилина. Вычислено,%: С 45,69; Н 4,88; N 9,69, С,, H,N,OFBr Найдено,%: С 45,55; Н 4,92; N 9,78, Пример 11 (сравнительный), Раствор г нитрита калия в 30 мл концентрированной серной кислоты при температуре 5°С по каплям добавили в раствор 21,0 г 5 бром-6 фторхинальдегида в 117 мл концентрированной серной киспоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь вьшили в 2 л смеси воды со льдом в результате чего выпал в осадок твердый продукт, который затем собрали фильтрованием. Фильтрату сообщ1-Ели щелочность, в результате чего образовалось небольшое количество твердого продукта, который совместно с первым твердым продуктом растворили с .дихлорметане „ После этого раствор высушили над сульфатом натрия и растворитель отогнали , Перекристаллизацией остатка из изопропанола получили г 5-бром 6-фтор--8-нитрохинальдегида с т,т, 35-137-С, Вычислено5%: С 42,13; N 9,83. C.oH. НайденоД: С 42,01 ; Н 2, N 9,65, Пример 12 (сравнительный). 40 г 5-бром-6-хлоркинальдегида раст ворили в 220 мл концентрированной серной кислоты. После охлаждения до в приготовленный раствор доб вили раствор 20,5 г нитрата калия в 60 мл концентриров ной серной кисл ты (по каплям в течение 30 мин) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч, Затем реакционную смесь вылили в 1,5 л смеси воды со льдом и образовавшиеся кристаллы собрали фильтрованием. Фильтрату сообщили щелочность с получением небольшого коли- чества твердого материала, который совместно с первым твердым материа-г лом перекристаллизовали из иэопро панола, .Получили 42,3 г 5-бром-6-хлор-8-нитрохинальдина с т, пл, 141-142С Вычислено,%: С 39,83; Н 2,00; N 9,29, С,оНб, Найдено,%: С 39,97; Н ,92; N 9,14, Пример 13 (сравнительный), 20 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-анилина добавили к 60%-ной серной кислоте, приготовленной из 40 мл концентрированной серной кислоты и 48 мл воды, после чего в смесь добавили 13,2 г натрий-т-нитробензолсульфоната. Образовавшуюся смесь растворили при нагревании до и в этот раствор в течение 10 мин добавили по каплям 6,6 г кротонового альдегида. По истечении 5 мин реакционную смесь вылили в 30 мл смеси воды со льдом, в результате чего получили 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-нитрохинальдин, к которому без выделения добавили раст вор 71 г дегидрата хлорида олова (II) в 140 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивали в течение 30 мин. После обработки активированным углем в реакционную смесь добавили водный раствор гидрата окиси натрия, в результате чего образовался осадок, который подверг ли экстракционной обработке дихлорметаном. После отгонки растворителя к остатку для его растворения добавили изопропанол. Затем в раствор добавили концентрированную соляную кислоту Для получения гидрохлоридной соли, которую тщательно промыли ацетоном и1раствори:ш в воде. Водному раствору сообщили щелочность добавлением в него водного раствора гидрата окиси натрия, вследствие чего выпал в осадок твердьш продукт, который собрали фильтрованием. Получили 8,5 г 5-(4-ОКСИ-1-пиперидил)-6-фтор-6-аминохинальдина. Вычислено,%: С 65,44; Н 6,59; N 15,26. C,.H,gN,CF Найдено,%: С 65,58; Н 6,73; N 15,12. Пример 14 (сравнительный), К 1,5 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-в-аминохинальдина добавили 10 мл концентрированной соляной кислоты и 3 мл воды, после чего в смесь при по каплям добавили 2 мл водного раствора 0,39 г нитрата натрия. По истечении 3 мин в смесь добавили одну каплю н.-октанола (пеноподавляющего агента). Затем в смесь при -2°С по каплям добавили 5,7 г гипофосфорной кислоты (50%-ный водный раствор), уже охлажденной до 0°С. После этого перемешивание продолжали в течение 7 ч при температуре приблизительно от О до 5°С. Эту реакционную смесь вылили в воду, подщелочили добавлением водного раствора гидрата окиси натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Затем экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. Получили 0,68 г 5-(4-окси-l-пипepидил)-6-фтopxинaльдинa, Вычислено,%: с 69,21; Н 6,58; N 10,76, C. Найдено,%: С 69,10; Н 6,39; N 10,92. Пример 15 (сравнительный). 2,0 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-аминохинальдина растворили в 7мл воды и при по каплям добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты и 0,53 г нитрита натрия в 3 мп водного раствора. По истечении 5 мин в смесь добавили одну каплю н -октанола (пеноподавляющего агента), а (затем в течение некоторого промежутка времени добавили 0,46 г порошкообразной меди. Непосредственно при этом наблюдалось пенообразование. После прекращения вспенивания реакционную смесь перемешивали в течение 3 мин при температуре приблизителыш . Далее реакционную смесь разбавили водой и нодщелочили добавлением водного раствора гидрат окиси натрия, в результате чего в осадок выпал твердый нродукт, который собрапи фильтрованием и растворили в смешанном растворителе (мета нол с хлороформом) с удалением нера творившихся веществ. После концентрирования остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 5:1), Получили 1,62 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-хлорхинальдина. Вычислено,%: С 61,12; Н 5,47; N 9,50. C,,H,,N,,OC1F Найдено,%: С 61,33; Н 5,49; N 9,42. Пример 16 (сравнительный). 9,0 г 5-бром-6-фтор-6-нитрохинальдина и 13,7 г морфолина растворили в 90 мл ДМФ и раствор перемешивали при 70 С в течение 6,5 ч. Избыток морфолина и ДМФ отогнали при пониженном давлении. В остаток добавили н-генсан с последующим перемепмвани ем. Затем в раствор добавили изопро панол, в результате чего выпал в осадок твердый продукт, который затем собрали фильтрованием и растворили в воде. В него добавили водный раствор гидрата окиси натрия, вслед ствие чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованием. Получили 3,3 г 5 морфолин-6-фтор -8-нитрохинальдина. Вычислено,%: С 57,73; И 4,84; N 14,43. Найдено,%: С 57,62; Н 4,98; 14,29. Пример 17 (сравнительный) 5,7 г дигидрата хлористого олова (II) добавили в раствор ,8 г 5-мор фолин-6-фтор-8-нитрохинальдина в 30 мл уксусной кислоты, после чего в смесь при перемешивании по каплям добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты. После заверш(гния добавления смесь перемепгивали при комнатной температуре в тече1ше ч разбавили ее водой и подщелочили добавлением в нее водного раствора гидрата окиси натрия, в результате чего образовался осадок, который за тек.экстрагировали дихлорметаном. 1 10 осле сутки над суль4|атом магния acTBOpHTejfb отогнали. Получили 1,30 г 5-морфолин-6фтор-8-аминохинальдина. Вычислено,%: С 64,35; Н 6,17; 16,08. ,gN,jOF Найдено,%: С 64,5 ; Н 6,03; 16,89. Пример 18 (сравнительный). 3,7 г 5(4-окси-1-пиперидил)-6-фторхинальдина растворили в растворителе из 100 мл уксусной кислоты и 10 мл этилацетата, затем в смесь добавили 1 г 5%-ного палладия на угле. Эту смесь поместили в стеклянный автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при избыточном давлении газообразного водорода 5 кг/кв.ом в течение 3 ч. После удаления газообразного водорода реакционную смесь также удалили. После отделения катализатора содержимое автоклава сконцентрировали досуха, растворили в 100 мл хлороформа и нейтрализовали добавлением 50 мл 5%-ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующими фракционированием смеси и промывкой дважды по 100 мл воды, Хлороформовый слой высушили и сконцентрировали досух. К остатку добавили 20 мл гексана и 0,5 г активированного угля, а затем смесь подогрели для растворения. После удаЛенин активированного угля гексановый слой охладили для осаждения кристаллов, Получили 3j4 г 5-(4-окси-{-пиперидил)-6-фтор-1,2,35 4-тетрагидрохинальдина. Вычислено,%: С 66,64; Н 8,39; IKIO. ,N,OF НайденоД: С 66,78; Н 8,51 11 ,02. Пример 19 (сравнительный). Аналогично примеру 18 получили 5-морфолин-6-фтор-I5 2,354-тетрагидрохинальдина из 5-морфолино-6-фтор-8-хлор-152,3,4-тетрагидрохинальдина, Вычислано„%: С 67,18; Н 7,65; N 11,19. .С„Н,, N,OFНайдено,%: С 67,32; Н 7,78; N 11,27, Пример 20 (сравнительный), Раствор 145 г 2-бром-4-фтор-5-мор4ю111линанилина в 1 л метиленхлорида охл дили до температуры не выше -50°С на бане из смеси сухого льда с ащетоном. При указанной температуре по капллм в раствор добавили 60 г тетрабутилгипохлорида, причем в вод реакционная система превратилась из гетерогенной смеси в гомогенный раствор. Далее по каплям добавили 67 г метилтио-2-пропанола и при указанной температуре в смеси в течени 2 ч провели реакцию с последующим добавлением по каплям 80 мл триэтил амина. После завершения операции до бавления температуру смеси постепен нет повысили до комнатной. После достижения комнатной температуры в смесь добавили 1 л воды с целью отделения метиленхлоридного слоя, кот рый затем высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под пониженным давлением с получением 150 г 2-метил-3-метилтио-5-фтор-4-морфоли но-7-броми ндола. Вычислено,%: С 46,81; Н 4,49; N 7,80. N-OSFBr Найдено,%: С 46,97; Н 4,34; N 7,72. Пример 21 (сравнительнь1й) Раствор 800 г 2-бром-4-фтор-5-морфолиноанйлина в 4 л сухого метиленхлорида охладили до и при этой .температуре в него по каплям добавили раствор 350 г трет-бутилгипохло рида в 500 мл метиленхлорида,а затем раствор 680 г этилтио-2-пропанона в 1 л дихлорметана. После завершения добавления в смеси при указанной температуре в течение 2 ч провели реакцию, после чего в эту реакционную смесь по каплям добавили раствор 325 г триэтиламина в 1 л метилен хлорида. По завершении данной операции температуру реакционной смеси постепенно повысили до комнатной с последующим добавлением в реакционную смесь 5 л воды с целью отделения метиленхлоридного слоя, который высушили над сульфатом магния. В результате концентрирования при пониженном давлении получили 0,95 кг 2-метил-3-этилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола, Вьр1ислено,%: С 48,26; Н 4,86; N 7,50. 5, 6 Найдено,: С 48,38; Н 4,75; N 7,36. Пример 22 (сравнительный), В раствор 214 г 2-метил-З-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 3 л этанола добавили 1,5 г никеля Ренея и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охладили и никель Ренея удалили фильтрованием. Концентрированием (фильтрата полу- г чили 101 г 2-метил-4-морфолин-5-фториндола. Вычислено,%: С 66,65; Н 6,45; N 1 1,96. C. Найдено,%: С 66,53; Н 6,55; 11,83. Пример 23 (сравнительный), 400 г никеля Ренея добавили в раствор 58 г 2-метил-3-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 1 л диоксана и провели в этой смеси реакцию в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции никель Ренея удалили фильтрованием и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из водно-спиртовой смеси было получено 33 г 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола, Вычислено,%: С 49,86; Н 4,51; N 8,95. C,H,, Найдено,%: С 49,92; Н 4,63; N 8,82, Пример 24 (сравнительный), В раствор 24 г 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 200 мл этанола добавили 1 г палладия на угле, а затем 15 мл 202-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Затем эту смесь подвергли каталитическому восстановлению при комнатной температуре и атмосферном давлении. Реакцию прекратили после поглощения теоретически необходимого количества водорода (приблизительно 1,7 л) и катализатор удалили фильтрованием с последующим концентрированием реакционной смеси. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (продукт - Вакогел С-200, элюент: хлороформ сн -гексаом в соотношении 5:1). Получили 11,8 г 2-метил-4-морфо-, ин-5-фториндола. Вычислено,%: С 66,65; Н 6,45; II ,96. С Н N,jOF Найдено,%: С 66,53; Н 6,38; N 11,78. Пример 25 (сравнительный). 138 г 2-метил-5-фтор-4-морфолининдола растворили в 1,5 л уксусной кислоты. Затем в этот же раствор добавили 200 г металлического олова и смесь выдержали при температуре кипения уксусной кислоты с обратным холодильником. В процессе кипячения с обратным холодильником в реакционную смесь по каплям в течение 1 ч добавили 1,5 л концентрированной со ляной кислоты. После завершения операции добавления в смеси при вышеуказанной температуре в течение 2 ч провели реакцию. После завершения реакции растворитель удалили от гонкой под понижеьшым.давлением. В этот остаток добавили 1 л воды и ве личину рН раствора довели до 13 добавлением 20%-ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующим добавлением в него 1 л диэтилового эфира. После перемешивания нераство рившиеся продукты удалили фильтрова нием. Эфирный слой отделили от остального фильтрата и высушили над безводным карбонатом калия. После удаления диэтилового эфира отгонкой получили 75 г 2-метил-4-морфолин-5-фториндола. Вычислено,%: С 66,08; Н 7,25; N 11,86. С,,Н NjOF Найдено,%: С 66,13; Н 7,46; N 11,71. Пример 26 (сравнительный) 8 г безводного пиперидина добавили к 5j3 г 8-хлор-9-фтор-5-метил-2-аце тил-6„7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бенэо (ij)хинолизина. Затем в эту смесь добавили 70 мл гексаметилфосфортриамида и провели реакцию в смеси при 140 С на масляной бане в течение 6 ч. После завершения реакции весь избыток растворителя и пиперазина удалили отгонкой под пониженным дав лением и к остатку добавили 100 мл этилацетата, в результате чего в о док выпали светло-желтые кристаллы Полученные таким образом кристаллы отделили фильтрованием и добавили ним 300 мл воды с последуюпщм доведением реличины рН образовавшего12614 ся раствора до 2 добавлением 1 н, соляной кислоты. Этот раствор выдержали при повышенной температуре и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали до остаточного объема 50 мл и подщелочили добавлением в него 1%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Получили 3,0 г 8-(l-пипepидил)-9-фтop-5-мeтил-2-aцeтил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизина, Вычислено,%: С 73,14; Н 7,67; N 8,53. C. Найдено,%: С 73,36; Н 7,76; N 8,41. Пример 1 , а). 12 г 4-С4-(2,252-трифторэтил)-- -пиперазинил -5-фтор-2-метилиндолина и В г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смеЬгали при комнатной емпературе, а затем нагрели при в течение 30 мин при перемешиании, причем в ходе проведения этой перации смесь затвердела. Получили 13 г циклического изопрошлидена (2,252-трифторэтил)1-пиперазинил -5--фтор-2-метил-1-индолин --аминоме тиленмалоната. Вычислено,%: С 63,76; Н 6,08; 10,14. Найдено,%: С 63,83; И 6,17; N 10,32. б). 50 г полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфоновой кислоты, и 13fO г циклическогоизопропилиденил-Н- 4-14-(2,252-т)ифторэтил)-1-пиперазинил -5-фтор-2--метил-1-индоли(шл -аминозтиленм,алоната5 полученного по пункту (а), выдержали при в течение 1 ч с одновременнь1м перемегииванием. После охлаждеНИН до добавили 60 мл воды с целью растворения продукта и образовавпшйся раствор нейтрализовали 20%-ным водным раствором гидрата окиси натрия с последующей экстракцией двумя порциями хлороформа (по 200 мл). Хлороформовый слой высушили над безводным сульфатен магния и сконцентрировали досуха. К образовавшимся кристаллам добавили 40 мл ДМФ и 0,5 г активированного угля и смесь нагревали до растворения. После удаления из смеси активированного угля ее охладили, в результате чего выпали в осадок крискристаллы, которые собрали фильтро ванием, промыли водой и перекристал лизовали из ДМФ, Получили 440 мг (2,2,2-тpифтopэтил)-2-пипepaзинилl-8-фтop-2-мeтил-l ,2-дигидро-6-оксопирроло(3 2, l-i.i )хинолин-5-карбоновой кислоты (т, пл. 287-289 с, бледно-желтые ро 6овидные кристаллы, Пример 18, а). 10 г 5-(4-окси-1-пиперидил)6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидр охинальдина и 8 г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смешали при комнатной температуре, а затем подвергли перемешиванию при 100 С в т чение 30 мин, причем в ходе проведения этой операции смесь затвердела. Перекристаллизацией вьщелили 14,5 г циклического изопропилоиденил-Ы- 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинольдинил1-аминометиленмапоната, Вычислено,%: С 63,15; Н 6,50; N 6,70. Ч«. Найдено,%: С 63,28; Н 6,63; N 6,57. б). 50 г полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфорной кислоты, и 14,0 г циклического изопропилиденил (4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохильДинил 1-аминометиленмалоната, полученного согласно пункту (а), выдержали при 100°С в течение 1 ч с одновременным перемешиванием. После охлаждения до температуры в смесь .добавили 60 МП воды для.растворения продукта, а образовавшийся раствор нейтрализовали добавлением 20%-ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующим экстрагированием двумя порциями хлороформа (по 200 мл). Хлороформовый слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали досуха. К кристаллам, которые при этом образовались, добавили 40 мп смеси этанол - вода и 0,5 г активированного угля и смес нагрели для растворения. После удаления активированного угля смесь охладили для осаждения кристаллов, которые затем собрали фильтрованием Получили 600 мг 8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-окси-6,7-дигидро-1-ОКСО-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, т. пл. 244247С. Вычислено,%: С 63,32; Н 5,87; N 7,78. C,,H,ON/ Найдено,%: С 63,25; Н 5,79; N 7,90. Согласно примерам 19-35 предлагаемые соединения получают аналогично примеру 18, используя соответствующие исходные реагенты. Пример 19. 9-Фтор-8-(4-окси-1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидpo-1-OKCO-lH, 5-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл. 244247 С. Вычислено,%: С :63,32; Н 5,87; N 7,78.. CieZ,N, Найдено,%: С 63,28; Н 5,76; N 7,89. Пример 20. 9-Фтор-8-(4-метил-1-пиперидш1)-5-метил-6,7-дигид- . ро- 1-ОКСО-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл. 266268 с, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 67,02; Н 6,47; N 7,82. Сао«. Найдено,%: С 66,93; Н 6,41; N 7,91. Пример 21. 9-Фтор-9-(1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновал кислота, т. пл. 258-261С, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 66,26; Н 6,15; N 8,14. CfgH.NjOaF Найдено,%: С 66,31; Н 6,02; 8,23. Пример 22. 9-Фтор-8-(4-метокси- 1-пиперидил)-5-метил-6, .7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолиин-2-карбоновая кислота, т. пл. 249-251 С, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 64,16; Н 6,19; 7,48. C,,H,jN,0,F Найдено,%: С 64,01; Н 6,23; 7,31. Пример 23. 9-Фтор-8-(4-бензил-1-пиперидил)-3-метил-6,7дигидро-1-OKCO-lH, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл. 230-232 с, белые ромбовидные кристаллы . 21 Вычислено,%: С 71,87; Н 6,2(3; N 6,45. ., Найдено,%: С 71,68; Н 6,45; N 6,32. Пример 24. 9-Фтор-8-(3-к бамоил-1-пиперидил)-5-метил-6,7гдигидро-1-ОКСО-1Н, 5H-6eH3o(ij)хи лизин 2-карбоновая кислота, т. пл не,ниже , белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,00; Н 5,73; N 10,85. CeoH,, Найдено,%: С 61,90; Н 5,78; N 10,76. Пример 25. 9-Фтор-8-(4-ацетокси-l-пипepидил)-5-мeтил-6i -дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)x нояизин-2-карбоновая кислота, т, 250-253 с, бледно-желтые ромбовид ные кристаллы. , Вычислено,%: С 62,67; Н 5,76; N 6,96. Cj HjjNi O F Найдено,%: С 62,53; Н 5,87; N 6,87. Пример 26. 9-Фтор-8-морфолин 5-метил-6,7-дигидро-I-OKCO-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карб новая кислота, т. пл. 279-280 0, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53; N 8,09. C,gH,gN,O.F Найдено,%: С 62,25; Н 5,68; N 8,03. Пример 27, 8-(4-Окси-1-п перидил)-5-метил-6,7-ди гидро-1-ок со-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-ка боновая кислота, т, пл, 238-240С Вычислено,%: С 66,65; Н 6,48; N 8,18, С,зН N,0 Найдено,%: С 66,74; Н 6,50; N 8,15. Пример 28, 10-Хлор-8(4си-1-пиперидил)-6,7-дигидро-1-ок -Ш, 5H-6eH3o(ij )хинолизин-2-кар новая кислота, т. пл. 253-256 С. Вычислено,%; С 59,59; Н 5,28; N 7,72. Нгйдено,%: С 59,42; Н 5,12; N 7,84. Пример 29. 9-Хлор-8-(1-п перидил)-5-метил-6,7-диРидро-1-ок -1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карб новая кислота, т. пл. 246-248 0, 22 Вычислено,%: С 63,24; Н 5,87; 7,76, С,а,з(1 Найдено,%: С 63,12; Н 5,95; 7,78, Пример 30, 9-Фтор-8-(4-диметиламино-1-пиперидил)-5-метил-б5, 7 -дигидро-1-oKco-lH, 5H-6eH3o(ij)хиноизин-2-карбоновая кислота, т, гш. 259-26 , белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 65,10; Н 6,76; 10,85, C,,,F Найдено,%: С 64,97; Н 6,88; N 10,72, При-мер 31, 9-Фтор-8-(4-ацетиламино-1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij) хинолизин-2-,карбоновая кислота, т, пл. 274-277 0, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,83; Н 6,03; N 10,47. C,H,,0,N3F Найдено,%: С 62,78; Н 6,15; N 10,42, Пример 32, 9-Фтор-8-{4-амино-1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, гидрохлоряд, т. пл, не ниже , белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 57,65; Н 5,86; N 10,61. C.gH OgN/- НС1 Найдено,%: С 57,,46; Н 5,97; N 10,52, Пример 33, 9-Фтор-8-(4-ок-со-1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро- 1-оксо-1Н, 5H-6eHio(ij )хинолизин-2карбоновая кислота,, т, пя. не ниже 300 С, белые - ромбовидные кристалль. Вычислено, С 63,68; Н 5,34; N 7,82, CigH,,F Найдено,%: С 63,62; Н 5,45; N 7,73. Пример 34, 9-Фтор-8(3,5-диметил- -11Иперидкл)-5-метил- 1-оксо-Ш 5Н-бензо(1з)хинолизик 2-карбононая кислота, т„ пл. 214-216С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 67,72; Н 6,77; N 7,52. С..Р Найдено,%: С 67,68; Н 6,82; N 7,48, таллы, которые затем собрали фильт рованием. Получили 540 мг 9-t4-(l,2,2-тр фторэтил)-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3 2,1-1з)хинояин-5-карбоновой кислоты с температурой плавления прибли зительно 287-289С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы. Предлагаемые соединения по примерам 2-15 получают аналогично при меру 1, используя соответствующие исходные реагенты. Пример 2. 1,9-(1-Пирролид нил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксо-бН-пирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т. пл. не н же , бледно-желтые ромбовидны кристаллы. Вычислено,%: С 64,55; Н 5,42; N 8,86, .Р Найдено,%: С 64,25; Н 5,57; N 8,72. Пример 3, 9-(1,2,5,6-Тетра гидро-1-пиридил)-8-фтор-2-метил-1, дигидро-6-оксопирроло(3,2, l-ij )хин йин-5-карбоновая кислота, т, пл, 243-245°С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 65,85; Н 5,22; N 8,53, Н,7 гО 3 Найдено,%: С 65,63; Н 5,34; N 8,41, Пример 4. 9-(4-Окси-1-пип ридил)-8-фтор-2-метил-1, 2-дигидро-6 оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т. пл, 228-231 белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53; N 8,09, C.gH.gFN О, Найдено,%: С 62,25; Н 5,67; N 7,92, Пример 5, 9-(Тиоморфолин) -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксо пирроло(3,2,l-ij)хинолин-5-карбоно вая кислота, т, пл, не ниже 300С, бледно-желтые ромбовидные кристалл Вычислено,%: € 58,61; Н 4,92; N 8,04, C.THiTN- OjS Найдено,%: С 58,52; Н 5,11; N 7,92, Пример 6, 9-(Морфолин)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксопи роле(3,2,)хинолИн-5-карбоновая 616 кислота, т, пл, 277-280С, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 61,44;Н 5,16; N 8,43, C,H, Найдено,%: С 61,23; Н 5,29; N 8,32. Пример 7, 9-(3-Оксо-1-пиперазинил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,1гг1л)хинолин-5карбоновая кислота, т, пл, не ниже 300 С, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 59,13; Н 4,67; N 12,17, C,;H,,, Найдено,%: С 59,01; Н 4,69; N 2,02, Пример 8, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксипирроло(3,2,I-ij) хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, не ниже , белые ромбовидтаю кристаллы,; Вычислено,%: С 49,61; Н 4,16; N 9,65, Найдено,%: С 49,75; Н 4,32; N 9,42. Пример 9, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинш1)-8-фтор-2-этил-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,l-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, гидрохлорид, т, пл, не ниже , белые кристаллы, Вычислено,%: С 50,72; Н 4,45; N 9,34, C., Найдено,%: С 50,57; Н 4,63; N 9,22, Пример .10,- Гидрохлорид 9- 4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил1)-8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл, не ниже , белые кристаллы. Вычислено,%: С 50,72; Н 4,45; 9,34, Cia«2oClF-,N,03 Найдено,%: С 50,62; Н 4,71; 9,21, Пример 11, Гидрохлорид 9-(4-трифторметил-1-пиперазинил)-8-фтор-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2, l-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл, не ниже 300°С, белые кристал-ы. Вычислено,%: С 48,40; Н 3,80; 9,96, C,,,0, Найдено,%: С 48,27; Н 3,93; N 9,51. Пример 12. 8-Фтор-9-(3-ок си- 1 Пиперидил)-2-метил-1 , 2-дагид-ро 6-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 251253С. Вычислено,%: С 65,05; Н 6,37; N 8,43. ,OjF Найдено,%: С 65,16; Н 6,50; N 8,21. Пример 13. 9-(2 Оксиметил -1-пирролидинил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксо-пирроло(3,2,1 -ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т. пл. 235-237С, белые ромбовидны кристаллы, перекристаллизация из ДМФ. Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53; N 8,09. C,H,,F Найдено,%: С 62,27; Н 5,36; N 8,16. Пример 14, (2,2,2-Трифторэтил)-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро 6-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5 карбоно вая кислота, т. пл. 287-289 С, , бледно-желтые ромбовидные кристалл перекристаллизация из ДМФ. Вычислено,%: С 55,21; Н 4,63; N 10,17. CieH,,,F Найдено,%: С 55,18; Н 4,78; N 10,26. Пример 15, 9-Морфолин-8 -фтор-2-этил-1 ,2-д гидpo-6-oкcoпиp роло(3,2,)хинолин-5-яарбоновая кислота, т. пл. 275-278 С бледножелтые ромбические криста1 лы, пер кристаллизация из ДМФ. Пример 16, а). Смесь 9,3 г 4-(2,2,2-трифтр этил-1-пиперазинил )-5-фтор-2 ети индолина с 9 г диэтилэтохсиметиле MaJiOHara выдержали при 160 С в те чение 30 мин, причем в ходе прове дения этой операции смесь затверд ла. Перекристаллизацией нз ДМФ пол чили. 3 г диэтил-Н-{4- 4-(2,2,2-т фторэтил)-1-пиперазинил -5-фтор-2 -метил-1 -индолинил -аминомет1 ленм ловата, Вычиспено,%: С 63,76; Н 6,08; N 10,14. C2.2H25N304F 18 Найдено„%; С 63,89; Н 6,19; N 10,02, б), 70 г полифосфорной кислоты, полученной из 35 : пентоксида фосфора и 35 г фосфорной кислоты и 13,0 г диэтил-N-Гл-(2,2,2-тpифтopметил)- -пиперизинил-5-фтор-2-метил- -индолинил ами1гЬметиленмалоната, полученного согласно пункту (а), выдержали при в течение 1 ч, После завершения этой реакции реакционную смесь вылили в 200 г смеси воды со льдом и величину рН добавлением 10 н. водного раствора 1Т1драта окиси натрия довели до 6-7, Выпавший в осадок материал собрали фильтрованием и добавили 60 мл концентрированной соляной кислоты с последующим проведением реакции путем кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. После такой операции выдержки при повышенной температуре Б реакционную смесь добавили 100 мл воды, в результате чего в осадок выпали кристаллы, которые затем собрали .фильтрованием, промыли водой и высушили, Перекристаллизацией кристаллов из диметилформамида получили 558 мг 9 4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперази1Шл -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5карбоновой кислоты с температурой плавления 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаплы, Пример 17. npi: в течение 30 мин реакцию в смеся 752 г (2 ,252--трифторэтил- ),-пиперазинил1 -5-фтор-2-метилиндолина с 6,0 г диэтш1этоксиметиленмалоната. Затем в р«;акционную смесь добавили 48 г полифосфорной кислоты полученной из 24 г ментоксида фосфора и 24 г фосфор ной кислоты, и путем выдержки при 50-160 С в течение 1 ч провели реакцию, после завершения которой реакционную смесь вылили в 50 г смеси воды со льдом. Выпавший Б осадок материал собрали с л1льтровэнием5 прСМьтк водой и высу ШЛИ, К -;олуче(-гным кристаллам добавили 70 мл 10%-но г о зодгюго раствора гидрата окиси натрия и при 100-110 С в течение 1 ч в с :-еси провели реакцяю. После охлаждения реакционной смеси ее подкис-пили добавледагем концентрированной соляной кислоты, в результате чего в осадок выпшта 23 Пример 35. 9-Морфолино-8-хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо- 1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолиэин-2-карбо новая кислота, т. пл, 271-274°С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 59,59; Н 5,28; N 7,72. .Cl Найдено,%: С 59,53; Н 5,35; N 7,61 . Пример 36, а), 7,6 г 5-(4-окси-1-пиперидил -6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро хинальдина и 9 г диэтилэтоксиметиленмалоната смешали и смесь выдер жали при 160 С в течение 30 мин, причем смесь затвердела, -Перекристаллизацией получили 11,3 г диэтил-N-t5-(4-oкcи-l-пипep дил)-6-фтор-2-метил-1 ,2,.3,4-тeтpaгидpo-l-:шнaльдинил -aминoмeтилeнмaпoнaтa, Вычислено,%: С 63,58; Н 6,19; N 6,45. . Найдено,%: С 63,67; Н 6,25; ,N 6,58. б). 65 г полифосфорной кислоты, полученной из 32,5 г пентоксида фо фора и 32,5 г фосфорной кислоты, и 11,3 г диэтил-Ы- 5-(4-окси-1-пипери дил)-6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинальдинил -аминометиленмалоната, полученного согласно пункту (а), выдержали при 40-150С в течение 1 ч. После завершения этой реакции реакционную смесь вылили в 200 г смеси воды со-льдом и величину. рН среды довели приблизительно до 6-7 добавлением 10 н, водного раствора гидрата окиси натрия. Выпа шие в осадок материалы собрали филь трованием и добавили к 60 мл концентрированной соляной кислоты с по следующей выдержкой при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После вьщержки при повышенной температуре,в реакционную смесь добавили 100 мп воды, в резул тате чего в осадок выпали кристаллы которые затем собрали фильтрованием промыли водой и высушили. Перекристаллизацией из системы метанол - вода получили 480 мг 8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты с т, пл, 244-247 0,. 6 24 Вычислено,%: С 63,32; Н 5,87: N 7,78. Л Найдено,%: С 63,26; Н 5,75; N7,91, Пример 37. При 160 с в течение 30 мин провели реакцию в смеси 6,6 г 5-(4-oкcи-l-пипepидил)-6-фтop-2-мeтил- 1 ,2,3,4-тетрагидрохинальдина с 6,0 г диэтилоксиметиленмалоната. Затем в указанную смесь добавили 48 г полифосфорной кислоты, полученной из 24 г пентоксида фосфора и 24 г фосфорной кислоты, после при 150-160 0 в течение 1 ч провели реакцию. После завершения этой реакции реакционную смесь вылили в 1 50 г смеси воды со льдом. Образовавшийся осадок собрали фильтрованием, промыли водой и высушили, К : полученным таким образом кристаллам добавили 70 мл 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия и при 100-1 10С в течение 1 ч провели реакцию в этой смеси. После охлаждения реакционную смесь подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты, в результате чего в осадок выпали кристаллы, которые затем собрали фильтрованием, промыли водой и перекристаллизовали из смеси этанол - вода. Получили 440 мг 8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-ОКСО-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты с т, пл, приблизительно 244-247°С, Вычислено,%: С 63,32; Н 5,87; N 7,78, С gH, Найдено,%: С 63,27; Н 5,77; N 7,92, Пример 38, (2,2,2-Трифторэтил) -1-пиперазинил -5-фтор-2метилиндОЛИн (12 г) и изопрогшлиденилметоксиметиленмапонат (8 г) смешали при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 6 ч при Зтой же температуре, В течение этой операции смесь отвердилась. Получили 130 мг циклического изопpoпилидeнил-N-4-Г4-(2,2,2-трифторэтил )-1 -пиперазинил -5-фтор-2-метил-1-индолиниламинометиленмалоната, Вычислено,%: С 63,76; Н 6,08; 10,14, C..F Найдено,%: С 63,81; Н 6,19; 10,30, 25 Пример 39. Концентрированную серную кислоту (31,4 г) и 13,0 циклического изопропилиденил N-|4 fi(2 ,2,2-трифторэтил)-1-пипераэинил -5-фтор-2-метил-1-индолинил -амйнометиленмалоната, полученного по примеру 38, нагревали при 50°С в течение 6 ч при перемешивании, После охлаждения до 80°С добавили 60; мл воды для растворения продукта раствор нейтрализовали 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия, после чего экстрагировали 200 мл хлороформа дважды. Слой хлороформа сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. К образуемым кристаллам добавили 40 мл диметилформамида и 0,5 г активированного угля и смесь нагревали до растворения. После удаления активированного угля смесь охладили до осаждения кристаллов, которые затем отделяли фильтрованием. Получили 510 мг 9-Г4-(2,2,2-трифторэтил) - 1-пиперазинил.1-8-фтор-2-метил 1,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты, т. пл. 287-289 с, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета. Пример 40. Смесь 9,3 г (2,2,2-трифторметил)-1-пиперазинилД-5-фтор-2-метилиндолина и 9 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 90 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раст воритель удаляли при пониженном дав лении . Перекристаллизацией из .сщметил. формамида полученного остатка полз чаля диэтил Ы-{4- -4-(2 ,2,2-трифтор этил) - 1 -пиперазинид -5-фтор-2-метил -1-индолинил -аминометиленмгшоната (10 г). Вычислено,%: С И 6,08; N 0,14, . Найдено,%: С 63,88; Н 6J8; N 10,04. Пример 41. Трихлорид etjocфата (37 г) и 13,0 г диэтил N-f4 4-(2,2,2-трифторэтил)-1-шдперази: НИЛ -5- фтор-2-метил-1-индолинил -амйнометиленмалоната по примеру 40 нагревали при 70-80 0 в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь влили в 200 г воды ер льдом и довели значение рН до 6-7 с помощью 10 н. водного раствор 626 гидроокиси натрия. Образуемые осадки тделяли фильтрованием и добавляли 60 мл 1 н. водного раствора гидрокиси натрия, после чего оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. После этого рН реакцинной смеси доводили до рН 3-4 с поощью концентрированной соляной кисоты до осаждения осадка в виде кристаллов, которые затем отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили . Перекристаллизацией кристаллов из диметилформамида получили 520. мг (2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл. 287-289 0, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета. Пример 42. 5-(4-Гидрокси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидрохинальдин (0 г) и изопропилиденилметоксиметиленмалонат(8 г) в 80 МП бензола смешали при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч при перемешивании, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка получили IS, циклического изопропилиденил-М- 5-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил-1,2, 3 4-тетрагидро-1-хинальдинил -аминометилмалоната. Вычислено,%: С 63,15; Н 6,50; N 6,70. НайденоД: С 63,27; Н 6,64; N 6р56, П р и м е,р 43. Тионилхлорид (57 г) и циклический изопро)-1илиденил (4-гидрокси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метт1Л- ,2,3.4-тетрагидро-1-хинальдинил -аминометиленмалоната по примеру ,(87) 42 нагревали при 140-150 0 в течение 0,5 ч при перемешивании. После охлаждения до ВО С 60 мл воды добавили для растворения продукта и получающийся раствор не.трализовали 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия, после чего экстрагировали 200 мл хлороформа дважды. Слой хлороформа сушили над безводным сульфатом магния и коттщентрировали досуха. К образуe fciM кристаллам добавили 40 мл смеси этанол - вода и 0,5 г актнвиро271ванного угля. Смесь нагревали до растворения. После удаления активированного угля смесь охлаждали до осаждения кристаллов, которые затем отделяли фильтрованием. Получили 540 мл 8-(4-гидрокси- -пиперидил)-9-фт0р-5-метил-6,7.-дигидро-1-oKCO-lH, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, т,пл. 244-247 С. . Вычислено : С 63,32; Н 5,87; N 7,78. C,5H,,0,N,F Найдено,%: С 63,24; Н 5,75; N 7,92, Пример 44, Смесь 7,2 г 4 Г4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил -5-фтор-2-метилиндолина и 6,0 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 60 мл диметилсульфоксида нагревали при 150 с в течение 30 мин для реагирования. Затем 48 г полифосфорной кис лоты, полученной из 24 г пентоксида фосфора и 24 г фосфорной кислоты, добавили к этой реакционной смеси я полученную смесь нагревали при 150-160°С в течение 1 ч для проведения реакции. После завершения реакции реакционную смесь влили в воду со льдом (150 г). Образуемые осад ки отделили фильтрованием, промыли водой и высушили, К полученным кристаллам добавили 60 t-m 10%-ного водного раствора h -толуолсульфоновой кислоты и проводили реакцию в смеси при 200°С в течение 0,5 ч в герметично закрытой пробирке. После этого к реакционной смеси для осаждения осадка добавили 100 мл воды, осажденные кристаллы отделили фильтрованием, промыли водой и перекристаллизоваяи из диметилформамида. Получили 415 мг (2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3, 2,1-1J)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл, 287-289 С, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета. 1Escherichia Coli 2Klebsiella pneum 3Proteus rettgeri 4Pseudomonas aeru 5Pseudomonas puti 6Pseudomonas aeru 7Salmonella typhi 8Shigella sonnei 9Serratia marcesc 628 Фармакологические данные. Острая токсичность. Острую токсичность предлагаемых соединений формулы (I) определяли при внутривенном введении (i,v,) его мыши, которую не кормили перед испытанием 12 ч. Получены следующие величины LD Испытуемые соединер1Я (i.v. Антимикробная активность. Антимикробное действие испытываемых . соединений на различных подопытных микроорганизмах определили по методике серийного разбавления в чашке с агаровой смесью. Установили минимальную ингибирующую концентрацию в микрограммах на миллилитр (табл. 1-3), Пробу каждого подопытного микрорганизма готовили таким образом, тобы популяция микроорганизма составяла 1x1 О титеток/мл (О, Д-660 мин 0,07-0,16) и 1x10 клеток/мл (готовии 100-кратным разбавлением указаного препарата концентрацией 1 х 10 клеток/мл). Подопытные микроорганизмы: ТС-2 (IFO 12734) NIH 96 АТСС 10145 0-901 (NCTC 8393) IFO 12648 10Staphyccoccus aureus 11Streptococcus pyogenes 12iBacillus subtil is 13Bacillus authracis 14Bacillus cereus 15Bacillus cereus 16Bacillus cereus 17Bacillus pumilus 18Bacillus circuluns 19Staphylococcus aureus 20Staphylococcus aureus 21Staphylococcus aureus 22Staphylococcus aureus 23Staphylococcus aureus 24Staphylococcus aureus 25Staphylococcus aureus 26Staphylococcus aureus 27Staphylococcus aureus 28Staphylococcus aureus 29Staphylococcus aureus 30Staphylococcus aureus 31Staphylococcus aureus 32Staphylococcus epiderra 33Staphylococcus epiderm 34Micrococcus luteus 35Micrococcus lysodeikti 36Micrococdus flavus 37Sarcina lutea 38Corynebacterium diphte 39 Pscudomonas acruginosa Испытуемые соединения: 1). 9-Фтор-8-(4-окси-1-пипери дил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, 2), 9-Фтор-8-морфолин-5-метил-6,7-дигидро-1-0ксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота. 3), 9-Фтор-6-(4-ацетилокси-1-пиперидин)-5-метш1 6,7-дигидро- 1-окс.о-Ш, 5Н-бензо(13)хинолин-2-кар6оновая кислота. 4). 9-Фтор-8-(1-пиперидил)-5-ме- 5 кар р 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н бенЗо(13)хиколизин-2-карбоновая кислота. -пи -ок кар -ме 2, -1 хин зин -6-дидин FDA 209 P II DS-23 PCI 219 ATCC 11778 IFO 3001 IFO 3446 IFO 3813 ATCC 8241 ATCC 12692 Newmann Smith IFO 3761 IFO 3060 No, 80 E-46 B-70 B-5 7447 Ntf.286 90124 50774 dis ATCC 12228 dis IFO 3762 ATCC 4698 lAM 1313 us ATCC 10240a PCI 1001 ial NCTC 10490 5), 9-Фтор-8-(4-диметиламино-1перидил)-5 метил-6,7-дигидро-1со-Ш, 5Н-бензо(13)хинолизин-2боновая кислота. 6), 9-(1-11ирролидинил)-8-фтор-2тил-1,2-дигидро-6-оксопирроло(3, -ij)хинолин-5-карбоновая кислота, 7). 9-Морф злин-8-фтор-2-метил2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,1-1j)олин-5-кар6оновая кислота, 8). 9-(4-Трифторметил-1-пипераил)-8-фтор 2-метил-1 2-дигидрооксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5боновая кислота, гидрохлорид. 9), (Для сравнения) 1-Этил-1,4гидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтири-3-карбоновая кислота.

Таблица 1

№ нимальная ингибирующая концентрация, мг/мп,соединения

1

10 Т 1 .viO 1 10 I 1 Ш

0,05

0,05

0,024

0,05

0,10

0,10

0,05

0,05

0,39

0,20

0,20

0,39

0,39

0,05

1 ,56

6,25 0,20,10,39 0,39 . 1,56 0,20,20,39 0,391,56

Продолжение табл. I

0,05

0,024

0,024

0,05

0,05

0,10

0,05

0,05

0,20

0,10

0,10

0,20

0,39

0,05

0,78

1,56

Т а е5 л и ц а 2 1,56 0,20,2 1,56 0,20,1

1x10 1x10 1x10 х10

Продолжение табл. 2

Таблица 3

Продолжение табл. 3