Применение производного 2,6-диметилфенилацетамида, обладающего местноанестезирующей активностью, для инфильтрационной и проводниковой анестезии Российский патент 2018 года по МПК A61K31/5375 A61P23/02 

Изобретение относится к области медицины, где может найти применение в медицинской практике для местной анестезии, в том числе инфильтрационной и проводниковой анестезии в хирургической и стоматологической практике, и может быть использовано для создания перспективного лекарственного средства для инфильтрационной и проводниковой местной анестезии.

Известно соединение 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил) ацетамид под названием лидокаин, проявляющий местноанестезирующее действие при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии (Strother A., Soong S.L., Dev V., Sadri M. Structure activity relationship of lidocaine type local anesthetics // Life Sciences. – 1977. – Vol. 21. – Issue 1. – P. 71-81).

Недостатками известного решения являются его небольшая продолжительность действия и сравнительно низкая эффективность, малая широта терапевтического действия лидокаина.

Технический результат заключается в увеличении широты терапевтического действия, а также увеличении глубины и продолжительности инфильтрационной и проводниковой местной анестезии при применении производного 2,6-диметилфенилацетамида – N-аллил-N- (2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида.

Сущность изобретения заключается в применении производного 2,6-диметилфенилацетамида – N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида общей формулы (1):

(1)

обладающего местноанестезирующей активностью, для инфильтрационной и проводниковой местной анестезии.

В литературе не описаны фармацевтические композиции, готовые лекарственные формы, содержащие производное лидокаина общей формулы (1).

Исследования фармакологической активности производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) представлены в нижеследующих примерах.

Пример 1. Местноанестезирующая активность производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) на модели проводниковой анестезии у мышей.

Местно-анестезирующая активность производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) изучена в опытах на белых SHK мышах (70 особей обоего пола весом 20-22 г, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБНУ НЦБМТ ФМБА России) при подкожном введении водных растворов производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) и лидокаина (прототип) в объеме 0,2-0,3 мл в возрастающих концентрациях.

Длительность и глубину местноанестезирующего действия определяли в тесте «tail-flick» методом Bianch (Игнатов Ю.И., Волчков В.А., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1. – М.: Гриф и К, 2012. – С. 334-363).

Результаты исследования местноанестезирующего действия в тесте «tail-flick» представлены в табл. 1. Из представленных в табл. 1 данных выявлено, что предлагаемое соединение вызывает анестезию хвоста мыши по продолжительности, более чем в полтора раза превосходящей лидокаин (прототип) при подкожном введении.

Таким образом, в отличие от прототипа, производное 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) отличается большей продолжительностью местноанестезирующего действия при проводниковой анестезии нерва хвоста у мышей.

Пример 2. Местноанестезирующая активность производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) на модели проводниковой анестезии седалищного нерва у крыс.

Экспериментальная модель воспроизводилась у ненаркотизированных половозрелых нелинейных крыс-самцов весом 180-220 г (42 особи), полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБНУ НЦБМТ ФМБА России. Изучение местноанестезирующей активности производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) и лидокаина (прототип) у животных проводили по методу Camougic и Takman (Игнатов Ю.И., Волчков В.А., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1. – М.: Гриф и К, 2012. – С. 334-363).

Результаты исследования местноанестезирующей активности приведены в табл. 2.

Введение производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) в область проекции седалищного нерва между четырехглавой мышцей бедра и большой ягодичной мышцей крысам в растворе в концентрациях 0,5 – 1,0 – 2,0 % позволило подавить болевую реакцию на сдавление стопы нижней конечности поршнем аналгезиметра в среднем на 85,6 – 114,6 – 170,3 мин соответственно. Глубина местноанестезирующего эффекта, измеряемая по величине давления поршня, вызывающего болевую реакцию в процентах от исходного значения, превышала соответствующий показатель прототипа во всех опытных группах.

Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия (ШТД) производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1). О ШТД судили по величине индекса, определяемого как отношение ЛД₅₀ при подкожном способе введения к 50 %-ной эффективной концентрации (ЭК₅₀) на модели анестезии. ЭК₅₀ рассчитывали при анализе кривых линейной регрессии, построенных по значениям концентраций и показателей глубины анестезии (Гланц С. Медико-биологическая статистика. – М.: Практика, 1998. – С. 221-227). Как видно из табл. 2, показатель ШТД производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) превышает соответствующий показатель прототипа.

Таким образом, по глубине и длительности местноанестезирующего эффекта, а также по широте терапевтического действия производное 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) превосходит прототип.

Пример 3. Местноанестезирующий эффект производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) на модели инфильтрационной анестезии у морских свинок.

Местноанестезирующее действие определяли по методу Bulbring и Wajda (Игнатов Ю.И., Волчков В.А., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1. – М.: Гриф и К, 2012. – С. 334-363). Опыты ставили на половозрелых ненаркотизированных морских свинках-самцах Агути массой 200-250 г (42 особи), полученных из питомника филиала «Электрогорский» ФГБНУ НЦБМТ ФМБА России. В область спины животных, лишенных волосяного покрова, подкожно вводили по 0,20-0,25 мл производного 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) или прототипа в концентрациях 0,25 % - 0,50 % - 1,00 %. Учитывали суммарное число уколов инъекционной иглой, не вызывающих болевой реакции (показатель глубины анестезии).

Результаты исследований местноанестезирующей активности на модели инфильтрационной анестезии представлены в табл. 3. Проведенный эксперимент показывает, что производное 2,6-диметилфенилацетамида общей формулы (1) превосходит прототип по глубине и продолжительности инфильтрационной анестезии при подкожном введении в концентрациях 0,50 и 1,00 % раствора.

Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (введен в действие 01.07.2016 г.) и одобрены Локальным этическим комитетом.

По сравнению с известным решением применение производного 2,6-диметилфенилацетамида – N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида общей формулы (1) позволяет увеличить широту терапевтического действия, а также увеличить глубину и продолжительность инфильтрационной и проводниковой местной анестезии.

Изобретение относится к области медицины. Предложено применение производного 2,6-диметилфенилацетамида – N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида формулы (1), обладающего местноанестезирующей активностью, для инфильтрационной и проводниковой местной анестезии. Технический результат: увеличение широты терапевтического действия, глубины и длительности инфильтрационной и проводниковой местной анестезии по сравнению с лидокаином. Изобретение может найти применение в медицинской практике для местной анестезии, в хирургической и стоматологической практике и можно использовать для создания отечественного лекарственного средства заявленного назначения. 3 табл.

(1)

Применение производного 2,6-диметилфенилацетамида – N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида общей формулы (1):

(1)

обладающего местноанестезирующей активностью, для инфильтрационной и проводниковой местной анестезии.