СЛОЖНОЭФИРНОЕ ХИРАЛЬНОЕ СОЕДИНЕНИЕ (N-ЗАМЕЩЕННЫЙ ИМИДАЗОЛ)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩЕЕ ПРОСТУЮ ЭФИРНУЮ БОКОВУЮ ЦЕПЬ, ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2018 года по МПК C07D233/90 A61K31/4174 A61P23/00 A61P25/20 

Область техники

Настоящее изобретение относится к сложноэфирному хиральному соединению (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащему простую эфирную боковую цепь, а также к его получению и применению.

Уровень техники

Этомидат представляет собой коммерчески доступное лекарственное средство, применяемое в течение длительного времени для общей внутривенной анестезии. Поскольку этомидат действует быстро и остается в организме в течение небольшого периода времени, он является подходящим лекарственным средством, вызывающим общую внутривенную анестезию. Этомидат обладает уникальным фармакологическим действием на стабильность сердечно-сосудистой системы, вызывая минимальное подавление системного кровообращения по сравнению с другими лекарственными средствами, обладающие общим анестетическим действием. Поэтому этомидат особенно подходит для применения для пациентов с сердечной дисфункцией (Cotton JF, Anesthesiology 2009; 111: 240). В настоящее время механизм анестетического действия этомидата уже установлен. Он вызывает анестетические эффекты, главным образом, путем связывания с центральным ингибирующим рецептором ГАМК_A, что делает этот рецептор более чувствительным к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК). Однако дальнейшие исследования показали, что этомидат оказывает ингибирующее действие на синтез кортикального гормона в организме; тормозящее действие становится более очевидным особенно во время длительной непрерывной инфузии (Husain SS, J Med Chem 2006; 49: 4818-4825). Самостоятельный синтез кортикального гормона является важным противовоспалительным фактором, и, таким образом, этот недостаток является неблагоприятным для восстановления пациента после операции. По мере того как указанный неблагоприятный эффект постепенно подтверждался клиническими исследованиями, частота применения этомидата постепенно уменьшалась. Подавляющее действие этомидата на гормон коры надпочечников в основном вызвано его ингибированием активности 11β-гидроксилазы. Этот фермент имеет решающее значение для синтеза кортикального гормона. Этот неблагоприятный эффект этомидата связан с имидазольной структурой в составе лекарственной молекулы, и один атом азота в имидазольном кольце может образовывать комплексы с топологическим атомом железа, таким образом усиливая связывание лекарственных молекул с молекулами фермента. Таким образом, ингибируется 11β-гидроксилаза. Кроме того, способность связывания этомидата с 11β-гидроксилазой в 100 раз превышает способность связывания этомидата с акцептором ГАМКд. Этот обнаруженный недостаток вызвал трудности в создании производных имидазола, которые должны либо не связываться, либо слабее связываться с 11β-гидроксилазой (Zolle IM, J Med Chem 2008; 51: 2244-2253). Этомидат в основном метаболизируется в печени. При исследовании метаболизма изучали кривую время-эффект в отношении терапевтического эффекта и неблагоприятного воздействия от применения этомидата (Forman SA, Anesthesiology 2011; 114 (3): 695-707). Эта кривая показала, что при введении одного внутривенного болюса этомидата 3 мг/кг минимальная эффективная концентрация для обеспечения анестетического эффекта составляет 110 нг/мл, а время для поддержания концентрации данного лекарственного средства в плазме более 3 мг/кг составляет всего 8 мин, в то время как минимальная эффективная концентрация этомидата для ингибирования синтеза кортикального гормона составляет 8 нг/мл, и данная концентрация лекарственного средства поддерживается в плазме на уровне выше 8 нг/мл до 8 ч. Эти данные показали, что, когда пациенты получают анестетическую дозу этомидата, тормозящее действие на синтез кортикального гормона будет сохраняться в течение длительного периода времени после быстрого прекращения анестетического действия.

Поэтому очень важно получить лучшее лекарственное средство имидазольного типа для общей анестезии, которое не ингибирует синтез кортикальных гормонов, но сохраняет фармакологическую активность этомидата.

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении предложено сложноэфирное хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, а также предложено его получение и применение.

В соответствии с настоящим изобретением, хиральные соединения (N-замещенный 1H-имидазол)-5-карбоксилата включают фармацевтически приемлемые соли хирального соединения. Структура сложноэфирного хирального соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты представлена в формуле (I), где конфигурация хирального атома углерода С* относится к форме R.

Фармацевтически приемлемые соли, родственные сложноэфирному хиральному соединению (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, включают соли, широко применяемые в области фармации, такие как гидрохлорид, гидробромид и трифторацетат.

Этот вид солевых соединений может быть получен путем оптического разделения их энантиомеров или путем непосредственного получения. В полярном апротонном растворителе и в присутствии вещества в форме основания целевое соединение (формула (I)) может быть получено путем реакции замещения хирального соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты (формула (II)) с галогенидом (формула (III)). В формулах (I) и (II) конфигурация хирального атома углерода С* относится к форме R, а X представляет собой галоген. Реакционный процесс выглядит следующим образом:

На основе описанного выше способа отдельно или в комбинации можно применять другие предпочтительные способы, которые указаны далее:

Галоген предпочтительно представляет собой Br или Cl; реакционный растворитель предпочтительно представляет собой ДМФА; основание предпочтительно представляет собой неорганическое основание, например гидроксиды или карбонаты щелочных металлов.

Структура соединения формулы (I) содержит основной атом N, способный образовывать фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы (I), полученное с помощью указанного выше способа получения или другими способами, может быть объединено с радикалами фармацевтически приемлемых кислот для получения соответствующих солей.

На основании настоящего изобретения, результаты экспериментов на животных показали, что сложноэфирные соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты формулы (I) и их соли могут вызывать быстрые и обратимые фармакологические эффекты, такие как седативно-снотворный и/или анестетический эффекты. По сравнению с этомидатом, однократное введение соединений может поддерживать меньшее время анестезии, анестетический эффект более короткого действия и лучшую палинестезию. Кроме того, при введении указанного соединения, очевидно, может уменьшаться ингибирующее действие на адренокортикальный гормон и осуществляться быстрое и полное восстановление пациента после операции. Активность и диапазон безопасного действия соответствующего (S)-оптического изомера (IV) и рацемата (V) соединения формулы (I), очевидно, уступают таковым для R-формы соединения формулы (I) (включая фармацевтически приемлемые соли). Таким образом, сложноэфирное хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли обладают очевидным преимуществом, когда их применяют при получении лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, которые могут оказывать лучшее седативное, снотворное и/или анестетическое действие на животных или человека при внутривенном или невнутривенном введении.

Вышеприведенное описание, связанное с настоящим изобретением, будет подробно проиллюстрировано следующими примерами, представленными на чертежах. Тем не менее, не следует считать, что объем настоящего изобретения ограничивается только следующими примерами. На основании настоящего изобретения все замены или модификации должны быть включены в объем настоящего изобретения.

Описание чертежей

На фигуре 1 представлен график обнаружения значения энантиомерного избытка для продукта примера 1 (соединение формулы (I)).

На фигуре 2 представлен график обнаружения значения энантиомерного избытка для продукта примера 3 (соединение формулы (IV)).

На фигуре 3 представлен график обнаружения значения энантиомерного избытка для продукта примера 4 (соединение формулы (V)).

Примеры

Пример 1

Получение соединения формулы (I) на основании настоящего изобретения:

Соединение формулы (II) (СAS: 56649-48-0) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS: 6482-24-2) (278 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды с получением прозрачного раствора, а затем проводили экстракцию этилацетатом три раза (по 50 мл каждый раз). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат = 3/2) получали бесцветный маслянистый продукт (150 мг) с выходом 54%.

1) ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: тетраметилсилан (ТМС)

¹Н ЯМР (400 МГц CDCl₃) δ: 1,862 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,393 (3Н, s), 3,645 (3Н, t, J=4,8 Гц), 4,318~4,405 (2Н, m), 6,348 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,176~7,359 (m, 5Н), 7,742 (s, 1H), 7,827 (s, 1H).

¹³С-ЯМР (100 МГц CDCl₃) δ: 22,30, 55,48, 59,15, 63,53, 70,48, 122,39, 126,36, 128,08, 128,93, 138,63, 140,02, 141,20, 160,26.

2) МС: масс-спектрометр: API3000 LC-Ms/Ms от американской компании ABI; режим ионизации: ESI.

(M+H). MCBP: для C₁₅H₁₈N₂O₃+H, вычислено: 275,1396, найдено: 275,1396.

3) Значение оптического вращения: Получали этанольный раствор соединения формулы (I) с концентрацией 1 г/100 мл, и измеряли значение [α]_D²⁰ с помощью поляриметра Polarimeter 341, с [α]_D²⁰=+71,9°.

4) Значение энантиомерного избытка: Соединение формулы (I) растворяли в метаноле до концентрации 1 мг/мл, а затем разбавляли в 100 раз перед введением в колонку. Детектирование проводили с помощью ВЭЖХ с применением хиральной колонки AD, длина волны УФ-детектора: 254 нм, подвижная фаза: 20% изопропанол-н-гексан, скорость потока: 1 мл/мин. Было определено, что оптическая чистота соединения формулы (I) составляет 100% (фигура 1).

Пример 2

Получение соединения формулы (I) на основании настоящего изобретения:

Соединение формулы (II) (CAS: 56649-48-0) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS: 627-42-9) (188 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды с получением прозрачного раствора, а затем проводили экстракцию этилацетатом три раза (по 50 мл каждый раз). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат=3/2), получали бесцветный маслянистый продукт (120 мг) с выходом 43%.

Пример 3

Получение (S)-оптического дополняющего соединения (IV):

Соединение, представляющее собой S-(-)-1-(1-фенэтил)-1-Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (CAS: 56649-49-1) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS: 627-42-9) (188 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды с получением прозрачного раствора, а затем проводили экстракцию этилацетатом три раза (по 50 мл каждый раз). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат = 3/2) получали бесцветный маслянистый продукт (170 мг) с выходом 61,2%.

1) ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС

¹Н ЯМР (400 МГц CDCl₃) δ: 1,859 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,392 (3Н, s), 3,644 (3Н, t, J=4,8 Гц), 4,301~4,412 (2Н, m), 6,342 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,172~7,355 (m, 5Н), 7,728 (s, 1Н), 7,822 (s, 1Н).

2) Значение оптического вращения: Получали этанольный раствор соединения формулы (IV) с концентрацией 1 г/100 мл, и измеряли значение [α]_D²⁰ с помощью поляриметра Polarimeter 341, с [α]_D²⁰=+69,3°.

3) Значение энантиомерного избытка: Соединение формулы (IV) растворяли в метаноле до концентрации 1 мг/мл, а затем разбавляли в 100 раз перед введением в колонку. Детектирование проводили с помощью ВЭЖХ с применением хиральной колонки AD, длина волны УФ-детектора: 254 нм, подвижная фаза: 20% изопропанол-н-гексан, скорость потока: 1 мл/мин. Было определено, что оптическая чистота соединения формулы (IV) составляет 99% (фигура 2).

Пример 4

Получение соответствующего рацемического соединения (V):

Соединение, представляющее собой (±)-1-(1-фенэтил)-1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (CAS: 7036-56-8) (216 мг, 1 ммоль), соединение формулы (III) (CAS:627-42-9) (188 мг, 2 ммоль) и безводный карбонат калия (564 мг, 3 ммоль) перемешивали и добавляли к 15 мл N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при 50°С и проводили реакцию в течение ночи. На следующий день реакционный раствор приливали к 100 мл холодной воды, чтобы получить прозрачный раствор, а затем экстрагировали этилацетатом три раза (50 мл каждый раз). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением фильтрата. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволило получить маслянистые неочищенные продукты. После очистки на колонке с силикагелем (элюент:циклогексан/этилацетат = 3/2) получали бесцветный маслянистый продукт (170 мг) с выходом 63,7%.

1) ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС

¹Н ЯМР (300 МГц CDCl₃) δ: 1,839 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,384 (3Н, s), 3,619 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4,284~4,388 (2Н, m), 6,325 (1H, q, J=7,2 Гц), 7,151~7,344 (m, 5Н), 7,749 (s, 1Н), 7,806 (s, 1H).

2) Значение энантиомерного избытка: Соединение формулы (V) растворяли в метаноле до концентрации 1 мг/мл, а затем разбавляли в 100 раз перед введением в колонку. Детектирование проводили с помощью ВЭЖХ с применением хиральной колонки AD, длина волны УФ-детектора: 254 нм, подвижная фаза: 20% изопропанол-н-гексан, скорость потока: 1 мл/мин. Соединение формулы (V) представляет собой смесь конфигураций R и S в равном соотношении, то есть является рацематом.

Пример 5

Продукт из примера 1 (2 г) растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира; на бане со льдом вводили избыток газа HCl; затем получали большое количество белого осадка. После фильтрования и сушки получали белые порошки (1,97 г), то есть гидрохлорид соединения формулы (I). ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС.

¹Н ЯМР (300 МГц D₂O) δ: 1,833 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,378 (3Н, s), 3,614 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4.281~4,392 (2Н, m), 6,321 (1H, q, J=7,2 Гц), 7,333~7,452 (m, 5Н), 8,001 (s, 1H), 9,908 (s, 1H).

Пример 6

Продукт из примера 1 (2 г) растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, добавляли по каплям 10% раствор HBr в уксусной кислоте на бане со льдом, а затем получали большое количество белого осадка. После фильтрования и сушки получали белые порошки (2,12 г), то есть гидробромид соединения формулы (I). ЯМР: прибор: Bruker, внутренний стандарт: ТМС.

¹Н ЯМР (300 МГц D₂O) δ: 1,821 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,358 (3Н, s), 3,611 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4.282~4,398 (2Н, m), 6,319 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,343~7,467 (m, 5Н), 8,000 (s, 1Н), 9,907 (s, 1H).

Пример 7 (пример трифторацетата)

Продукт из примера 1 (2 г) растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, добавляли по каплям равное число молей трифторуксусной кислоты на бане со льдом, а затем получали большое количество белого осадка. После фильтрования и сушки получали белые порошки (1,87 г), то есть трифторацетат соединения формулы (I). ЯМР: прибор Bruker, внутренний стандарт: ТМС.

¹Н ЯМР (300 МГц D₂O) δ: 1,842 (3Н, d, J=7,2 Гц), 3,367 (3Н, s), 3,609 (2Н, t, J=4,8 Гц), 4,271-4,382 (2Н, m), 6,331 (1Н, q, J=7,2 Гц), 7,312~7,432 (m, 5Н), 8,011 (s, 1Н), 9,928 (s, 1H).

Пример 8

В качестве экспериментальных животных использовали мужских особей крыс SD (250-300 г), и с помощью последовательного метода определяли дозу, эффективную для 50% субъектов (ED₅₀). Три соединения растворяли в растворителе ДМСО, а в качестве коммерчески доступного состава использовали этомидат (В BRAUN, Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®), 20 мг/10 мл). Исходя из первоначальной дозы 1 мг/кг, корректировали другие дозы в соотношении 0,8, и определяли значения ED₅₀ трех соединений и этомидата. Время угасания ≥30 с для рефлекса выпрямления туловища крысы было положительным маркером, в то время как при отсутствии исчезновения рефлекса выпрямления опыт считался недействительным. На основании полученных экспериментальных результатов были сформированы четыре точки пересечения и были вычислены значения ED₅₀. Результаты показали, что значения ED₅₀ этих трех соединений и этомидата составляли 2,10 мг/кг, 7,46 мг/кг, 10,38 мг/кг и 1,14 мг/кг соответственно. Затем брали соответствующие количества 2ED₅₀ трех соединений и этомидата в эквивалентной дозе, которую вводили крысам через хвостовую вену. Предварительные эффекты оценивали для четырех групп крыс, по 10 крыс в каждой группе, которым давали три соединения формул (I), (IV), (V) и этомидат, соответственно. Результаты экспериментов показали, что после введения соединение формулы (I) и этомидат производили немедленное действие, а соединения формул (IV) и (V) действовали медленнее. Время окончания действия соединения формулы (I) и этомидата составляло 5-6 мин, а время окончания действия соединений формул (IV) и (V) составляло 10-20 мин. В течение периода испытания типы и коэффициенты частоты наступления неблагоприятных эффектов, вызываемых соединениями формул (IV) и (V), очевидно, увеличились. У ДМСО отсутствовало фармакологическое действие и не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов. Время начала, время окончания действия и неблагоприятные эффекты (типы, коэффициенты частоты наступления), вызываемые тремя соединениями и этомидатом, приведены в следующей таблице:

Вышеуказанные результаты экспериментов на животных показали, что соединения формулы (I) в R-форме и этомидат обладают хорошим седативно-снотворным и общим анестетическим действием, а S-форма энантиомерного соединения формулы (IV) и рацемическое соединение формулы (V) обладают более низкой активностью, характеризуются увеличенным временем начала, большим временем окончания действия, а также большим количеством типов и большими коэффициентами частоты наступления неблагоприятных эффектов.

Пример 9

В качестве экспериментальных животных использовали мужских особей крыс SD (250~300 г), и с помощью последовательного метода определяли дозу, эффективную для 50% субъектов (ED₅₀). Гидрохлориды трех соединений растворяли в растворителе - нормальном физиологическом растворе, а в качестве коммерчески доступного состава использовали этомидат (В BRAUN, Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®), 20 мг/10 мл). Начальная доза составляла 1 мг/кг, а отношение изменения дозировки составляло 0,8; эти значения использовали при определении значений ED₅₀ гидрохлорида формулы (I), гидробромида формулы (I), трифторацетата формулы (I) и этомидата. Время угасания (≥30 с) рефлекса выпрямления туловища у крыс было положительным маркером, в то время как при отсутствии исчезновения рефлекса выпрямления опыт считался недействительным. На основании полученных экспериментальных результатов были сформированы четыре точки пересечения, а затем были вычислены значения ED₅₀. Величины ED₅₀ для трех солей (формулы I) и этомидата составляли 2,58 мг/кг, 3,09 мг/кг, 3,61 мг/кг и 1,06 мг/кг соответственно. Затем брали соответствующие количества 2ED50 трех соединений и этомидата в эквивалентной дозе, которую вводили крысам через хвостовую вену. Предварительные эффекты оценивали для четырех групп крыс, которым давали три соединения гидрохлорида формулы (I), гидробромида формулы (I), трифторацетата формулы (I) и этомидата соответственно, с 10 крысами в каждой группе. После введения соединений гидрохлорида формулы (I), гидробромида формулы (I), трифторацетата формулы (I) и этомидата действие происходило немедленно, а время окончания действия составляло 5-7 мин, 5-6 мин, 4-7 мин и 4-8 мин, соответственно. Время палинестезии находилось в диапазоне 5-10 мин. В течение периода испытания не было найдено никаких существенных различий в типах и коэффициентах частоты наступления неблагоприятных эффектов для каждой группы. У ДМСО отсутствовало фармакологическое действие и не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов. Время начала, время окончания действия, а также типы и коэффициенты частоты наступления неблагоприятных эффектов, вызываемые тремя солевыми соединениями и этомидатом, приведены в следующей таблице:

Пример 10

В качестве экспериментальных животных выбирали мужские особи собак породы Бигль (10±2 кг). После введения содержание кортикостерона и кортизола в сыворотке крови собак породы Бигль определяли с помощью набора для ИФА и устройства, позволяющего определить ферментативную метку. 20 собак породы Бигль были разделены на пять групп, по четыре собаки в каждой группе. После соответствующего введения дексаметазона (0,01 мг/кг), уровень коры надпочечников в организме собак снизился до исходного уровня, и эти уровни кортикостерона и кортизола в это время использовали в качестве базового значения (исходный уровень). Затем вводили эквивалентные дозы (2EDso) соединения формулы (I) (2,88 мг/кг), соединения формулы (IV) (5,66 мг/кг), соединения формулы (V) (4,12 мг/кг), лекарственное средство Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®) (0,8 мг/кг), представляющее собой положительный контроль, и такой же объем растворителя - ДМСО соответственно собакам пяти групп. Через 10 мин давали АКТГ (адренокортикальный гормон), чтобы стимулировать и вызвать повышенный уровень коры в организме собаки. Через один час после введения АКТГ в сыворотке крови собак породы Бигль определяли кортикостерон и кортизол, и рассчитывали отношение пикового значения к базовому значению уровней коры головного мозга. Это отношение характеризовало степень повышения кортикального гормона. Более высокая степень показывает меньшее подавляющее действие лекарственного средства на кортикальный гормон. Соединения формул (I), (IV) и (V), ДМСО и повышение степени кортикального гормона, сопровождаемое стимуляцией АКТГ, после введения приведены в следующей таблице:

Результаты вышеописанных экспериментов показали, что этомидат может в значительной степени подавлять самостоятельный синтез гормона коры надпочечников и делать так, что уровни коры подопытных собак не увеличиваются после стимуляции АКТГ; повышенный уровень у собак группы соединения формулы (I) было ниже, чем у собак контрольной группы, но, очевидно, выше, чем у собак из группы лекарственного средства этомидата, представляющего собой положительный контроль. Таким образом, подавление соединением формулы (I) кортикального гормона уже явно снижено по сравнению с таковым для контрольного лекарственного средства этомидата. По сравнению с соединениями формул (IV) и (V), соединение формулы (I) оказывает явно пониженное подавляющее действие на адренокортикальный гормон.

Пример 11

В качестве экспериментальных животных выбирали мужские особи собак породы Бигль (10±2 кг). После введения содержание кортикостерона и кортизола в сыворотке крови собак породы Бигль определяли с помощью набора для ИФА и устройства, позволяющего определить ферментативную метку. 20 собак породы Бигль были разделены на пять групп, по четыре собаки в каждой группе. После соответствующего введения дексаметазона (0,01 мг/кг) уровень коры надпочечников в организме собак снизился до исходного уровня, и уровни кортикостерона и кортизола в это время использовали в качестве исходного уровня. Затем вводили эквивалентные дозы (2ED₅₀) соединений формулы (I): гидрохлорида (3,62 мг/кг), гидробромида (3,86 мг/кг), трифторацетата (4,66 мг/кг), лекарственное средство Этомидат-Липуро (Etomidate-Lipuro®) (0,9 мг/кг), представляющее собой положительный контроль, и такой же объем растворителя - ДМСО соответственно собакам пяти групп. Через 10 мин давали АКТГ, чтобы стимулировать и вызвать повышенный уровень коры в организме собаки. Через один час после введения АКТГ определяли уровни обоих кортикальных гормонов и рассчитывали отношение пикового значения к базовому значению уровней коры головного мозга. Это отношение характеризовало степень повышения кортикального гормона. Более высокая степень показывает меньшее ингибирующее действие лекарственного средства на кортикальный гормон. Три соли соединения формулы (I), ДМСО, повышение степени кортикального гормона, сопровождаемое стимуляцией АКТГ, после введения приведены в следующей таблице:

Результаты вышеописанных экспериментов показали, что этомидат может в значительной степени подавлять самостоятельный синтез гормона коры надпочечников и делать так, что уровни коры подопытных собак не увеличиваются после стимуляции АКТГ. После стимуляции АКТГ увеличение кортикального гормона в группах собак, которым соответственно давали соединения формулы (I) гидрохлорид, гидробромид и трифторацетат, было ниже, чем в группе собак, не получавших препаратов, но, очевидно, выше, чем в группе собак контрольного лекарственного средства этомидата. Таким образом, ингибирующее действие солей соединения формулы (I) на кортикальный гормон уже явно снижено по сравнению с таковым для контрольного лекарственного средства - этомидата.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сложноэфирному хиральному соединению (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащему простую эфирную боковую цепь формулы (I), и к его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и их применению. Технический результат: получено сложноэфирное хиральное соединение, полезное при получении лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, которые могут вызывать седативное, снотворное и/или анестетическое действие. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 11 пр.

1. Сложноэфирное хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, как показано в формуле (I), и его соответствующие фармацевтически приемлемые соли:

где хиральный атом углерода С* относится к форме R.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанные фармацевтически приемлемые соли выбраны из гидрохлорида, гидробромида или трифторацетата.

3. Способ получения соединения по п. 1, согласно которому в полярном апротонном растворителе и в присутствии основания хиральное соединение (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты (формула (II)) подвергают реакции с галогенидом (формула (III)) с обеспечением тем самым путем реакции замещения получения целевого соединения (формула (I)), где в формулах (I) и (II) хиральный атом углерода С* относится к форме R; X представляет собой галоген, при этом реакционный процесс является следующим:

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что галоген X представляет собой Br или Cl.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что растворитель для проведения реакции представляет собой диметилформамид (ДМФА).

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой неорганическое основание.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное неорганическое основание выбрано из гидроксидов или карбонатов щелочных металлов.

8. Способ получения соответствующих фармацевтически приемлемых солей по п.1 или 2, согласно которому соединение формулы (I) объединяют с радикалами фармацевтически приемлемых кислот с получением тем самым соответствующих солей.

9. Применение сложноэфирного хирального соединения (N-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты или его соответствующих фармацевтически приемлемых солей по п. 1 для получения лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, которые могут оказывать седативное, снотворное и/или анестетическое действие на животных или человека при внутривенном или невнутривенном введении.