КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩАЯ ГИДРОХЛОРИД ЦИНАКАЛЦЕТА Российский патент 2018 года по МПК A61K31/137 A61K47/36 A61K47/38 A61K47/00 A61K9/14 A61K9/16 A61K9/22 A61K9/30 A61J3/10 A61P5/18 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности композиции в форме таблеток с высоким содержанием гидрохлорида цинакалцета, обладающего улучшенной биодоступностью.

Цинакалцет, обладающий химическим строением, показанным выше, является кальцимиметичным агентом и в силу этого повышает чувствительность к внеклеточному кальцию у рецепторов паращитовидной железы чувствительных к кальцию, что приводит к снижению уровня паратиреоидного гормона, кальция в сыворотке крови и фосфата. Он показан для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хроническим заболеванием почек на диализе.

Цинакалцет в виде свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в заявке на Европейский патент ЕР 1203761.

Фармацевтический продукт, содержащий гидрохлорид цинакалцета, одобрен во многих странах мира под торговой маркой Mimpara® (Amgen) в ЕС и Sensipar® (Amgen) в США. Как правило, продаваемые таблетки гидрохлорида цинакалцета содержат 30, 60 или 90 мг гидрохлорида цинакалцета.

Гидрохлорид цинакалцета плохо растворим в воде и обладает рН зависимой растворимостью. При основном рН он практически нерастворим (<0,001 мг/мл). Растворимость составляет около 1,6 мг/мл при рН в диапазоне около 3-5, однако при рН 1 растворимость уменьшается до прибл. 0,1 мг/мл.

На существующем уровне техники были сделаны различные предложения о том, как включить в состав лекарственной формы данный активный фармацевтический ингредиент.

Существующий на рынке препарат гидрохлорида цинакалцета описан в патентном документе WO 2005034928. Композиция в форме таблеток, раскрытая в указанном патентном документе, содержит гидрохлорид цинакалцета с распределением размеров частиц D₅₀ меньшим или равным 50 мкм (см. пункт [021]) в количестве прибл. 18 мас. % в расчете на общую массу композиции в форме таблеток (см. пункты [019] и [057]).

Таблетка из патентного документа WO 2005034928 содержит большое количество (т.е. 70 мас. %) разбавителя наряду с другими фармацевтическими вспомогательными веществами, обладающая массой таблетки до 540 мг при действующей концентрации цинакалцета в таблетке в 90 мг. Включение относительно большого количества вспомогательных веществ (например, разбавителей и разрыхляющих агентов) в состав препарата твердой пероральной лекарственной формы может улучшить скорость растворения активных фармацевтических ингредиентов, особенно тех, которые являются относительно гидрофобными и плохо растворимыми в воде, как, например, цинакалцет. Увеличение количества вспомогательных веществ в композиции, однако, влечет за собой ряд недостатков. Примечательно, что размер таблеток будет значительно увеличиваться, что приведет к проблемам соблюдения пациентами режима лечения. Кроме того, сохранение однородности содержимого может оказаться проблематичным, так же как могут возникнуть проблемы со стабильностью, связанные с взаимодействием активного фармацевтического ингредиента с одним или более вспомогательным веществом.

Целью настоящего изобретения стало, следовательно, преодоление вышеуказанных недостатков.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей большое количество гидрохлорида цинакалцета с распределением размеров частиц D₉₀, равным или меньшим 30 мкм, предпочтительно равным или меньшим 25 мкм, более предпочтительно равным или меньшим 10 мкм, демонстрирующей хорошее высвобождение лекарственного средства и профиль биодоступности. Предпочтительная композиция в форме таблеток обладает высоким содержанием лекарственного средства, уменьшенным размером и является биоэквивалентной по сравнению с коммерчески доступными таблетками.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции в форме таблеток, содержащей терапевтически эффективную дозу гидрохлорида цинакалцета с распределением размеров частиц D₉₀, равным или меньшим 30 мкм, предпочтительно равным или меньшим 25 мкм, более предпочтительно равным или меньшим 10 мкм, в количестве от 40 до 60 мас. %, предпочтительно от 45 до 55 мас. % в расчете на общую массу композиции и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Значение D₉₀ распределения размеров частиц определяется как диаметр частиц, при котором 90% от всего объема частиц имеют меньший диаметр, чем диаметр, соответствующий значению D₉₀, измеренный с помощью лазерной дифрактометрии. В данном случае для определения распределения частиц по размерам был использован Malvern Instruments Mastersizer.

Одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для использования в соответствии с настоящим изобретением может быть выбрано из, например, разбавителей, связывающих агентов, дезинтегрирующих агентов, смазывающих агентов и скользящих агентов.

Разбавители являются наполнителями, используемыми для увеличения объема основной массы таблетки или капсулы. Как правило, путем объединения разбавителя с активным фармацевтическим ингредиентом, конечному продукту придают адекватную массу и размер, что помогает в производстве и применении. Связывающие агенты удерживают вместе вспомогательные вещества, присутствующие в таблетке. Связывающие агенты обеспечивают формирование таблеток и гранул с желаемой или требуемой механической прочностью и придают объем для снижения активной дозы таблеток. Подходящие примеры разбавителей для использования в соответствии с настоящим изобретением включают крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и фосфат кальция, лактозу, сорбитол, маннитол и сахарозу.

Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один гидрофильный разбавитель. Крахмал, прежелатинизированный крахмал, лактоза, сорбитол, маннитол и сахароза являются подходящими гидрофильными разбавителями.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одним гидрофильным разбавителем является прежелатинизированный крахмал.

Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению предпочтительно содержит:

а) от 30 до 50 мас. % одного или более разбавителя в расчете на общую массу композиции;

б) по меньшей мере один связывающий агент в количестве от 1 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции.

Связывающие агенты, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, дигидроксипропилцеллюлозу и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Связывающие агенты предпочтительно используют в количестве от 1 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции. Предпочтительным связывающим агентом является повидон.

Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению может также содержать дезинтегрирующий агент. Дезинтегрирующие агенты добавляют к композиции в форме таблеток для обеспечения разрушения таблетки на более мелкие фрагменты в водной среде, тем самым увеличивая доступную площадь поверхности и обеспечивая более быстрое высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Подходящие примеры дезинтегрирующих агентов для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя кросповидон, натрия крахмал гликолят, кроскармеллозу натрия, а также смеси любых из вышеперечисленных. Дезинтегрирующие агенты предпочтительно используют в количестве от 1 до 10 мас. % в расчете на общую массу композиции.

Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению может также содержать смазывающий агент. Смазывающие агенты, как правило, используют для уменьшения трения скольжения. В частности, для уменьшения трения на поверхности раздела между поверхностью таблетки и стенкой пресс-формы во время выталкивания и уменьшения износа пуансонов и пресс-форм. Подходящие смазывающие агенты для использования в соответствии с настоящим изобретением включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, глицерина фумарат. Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению может также содержать скользящий агент. Скользящие агенты повышают сыпучесть продукта путем снижения трения между частицами. Подходящим примером является коллоидный диоксид кремния.

Смазывающие и скользящие агенты предпочтительно используют в общем количестве от 0,05 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции.

В предпочтительном варианте осуществления композиция в форме таблеток по настоящему изобретению содержит следующие ингредиенты, в расчете на общую массу композиции:

а. Терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас. %;

б. Микрокристаллическая целлюлоза или прежелатинизированный крахмал, или их смесь в количестве от 30 до 50 мас. %;

в. Повидон в количестве от 1 до 5 мас. %;

г. Кросповидон в количестве от 1 до 10 мас. %; и

д. От 0,05 до 5 мас. % смазывающего и скользящего агентов.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 30 мг, 60 мг или 90 мг.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы только интергранулярно, только экстрагранулярно или обоими способами.

Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции в форме таблеток, как описано выше, получаемой с помощью способа влажной грануляции, который включает в себя:

1. Смешивание гидрохлорида цинакалцета и одного или более фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества с образованием смеси;

2. Влажное гранулирование полученной смеси;

3. Дополнительное смешивание полученного гранулята с одним или более дополнительным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием дополнительной смеси;

4. Прессование смеси, полученной на стадии (3) в таблетку; и необязательно

5. Покрытие таблетки.

Настоящее изобретение также относится к грануляту, подходящему для изготовления композиции в форме таблеток, как описано выше, полученному способом влажной грануляции, который включает:

1. Смешивание гидрохлорида цинакалцета и одного или более фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества с образованием смеси, и

2. Влажную грануляцию полученной смеси.

В предпочтительном варианте осуществления гранулят по настоящему изобретению содержит гидрофильный разбавитель. Более предпочтительно он содержит прежелатинизированный крахмал и, возможно, другие гидрофильные разбавители. Прежелатинизированный крахмал является вспомогательным веществом, которое, как правило, может действовать как разбавитель, а также как связывающий агент, улучшающий когезию гранулята. Удивительно, но мы обнаружили, что при добавлении прежелатинизированного крахмала к нашему препарату интергранулярно профиль растворения улучшается. Это улучшение является значительным по сравнению с другими известными разбавителями и связующими агентами. Прежелатинизированный крахмал создает гидрофильную среду, что облегчает распад таблетки и значительно сильнее улучшает растворение цинакалцета по сравнению с какими-либо другими подобными гидрофильными разбавителями.

Гранулы по настоящему изобретению, как правило, имеют распределение размеров частиц D₅₀ от 200-300 мкм.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулят, как описано выше, в виде капсулы или таблетки, предпочтительно таблетки.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть изготовлены с использованием стандартных способов и оборудования, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Фармацевтические композиции (в форме таблеток) по настоящему изобретению обладают высоким содержанием гидрохлорида цинакалцета и показывают in vitro профиль растворения, в котором по меньшей мере 75% цинакалцета высвобождается за тридцать минут, когда композицию подвергают исследованию растворения в 900 мл 0,05 N НС1 (рН 1,3) с использованием USP Apparatus II при 75 оборотах в минуту и 37°С. Предпочтительно по меньшей мере 85% цинакалцета высвобождается из фармацевтической композиции за тридцать минут, и композиции в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением являются биоэквивалентными in vitro и in vivo коммерчески доступным таблеткам гидрохлорида цинакалцета.

На Фиг. 1 показан in vitro профиль растворения композиций в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением в сравнении с коммерчески доступными таблетками.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

Пример 1

Таблетки гидрохлорида цинакалцета с тремя разными значениями содержания активного ингредиента были получены обычным способом, как дополнительно описано ниже в данном документе, и имеют следующие составы:

Мас. % 30 мг 60 мг 90 мг Интрагранулярно Гидрохлорид цинакалцета 50,860 33,06 66,12 99,18 Прежелатинизированный крахмал 33,378 21,70 43,39 65,09 Кросповидон (Polyplasdone XL-10) 2,000 1,30 2,60 3,90 Повидон (Plasdone K29/32) 2,000 1,30 2,60 3,90 Очищенная вода qs qs qs qs Экстрагранулярно Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 7,262 4,72 9,44 14,16 Кросповидон (Polyplasdone XL) 3,000 1,95 3,90 5,85 Коллоидный диоксид кремния (коллоидный безводный диоксид кремния) 0,500 0,33 0,65 0,98 Стеарат магния 1,000 0,65 1,30 1,95 Ядро таблетки 100,000 65,00 130,00 195,00 Opadry ll 85F210073 4,000 2,60 3,35 7,80 Покрытая таблетка 104,000 67,60 133,35 202,80

Пример 2

Таблетки с 90 мг гидрохлорида цинакалцета

Мас. % 90 мг Интрогранулярно Гидрохлорид цинакалцета 50,09 99,18 Прежелатинизированный крахмал (Starch 1500) 32,87 65,09 Кросповидон (Polyplasdone XL-10) 2,95 5,8 Повидон (Plasdone K29/32) 1,97 3,90 Очищенная вода qs qs Экстрагранулярно Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 7,68 15,21 Кросповидон (Polyplasdone XL) 2,96 5,85 Коллоидный диоксид кремния (коллоидный безводный диоксид кремния) 0,49 0,98 Стеарат магния 0,98 1,95 Ядро таблетки 100,000 198,00 Opadry ll, зеленый 4,000 7,92 Покрытая таблетка 205,92

Таблетки с 30, 60 и 90 мг из Примеров 1 и 2 были изготовлены в соответствии со способом, изображенным на Фиг. 2.

На Фиг. 1 показаны in vitro профили растворения таблеток с 90 мг гидрохлорида цинакалцета в соответствии с настоящим изобретением в сравнении с коммерчески доступными таблетками Mimpara® 90 мг.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей терапевтически эффективную дозу гидрохлорида цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас. % с распределением размеров частиц D₉₀, равным или меньшим 30 мкм. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ композиция содержит прежелатинизированный крахмал интрагранулярно, микрокристаллическую целлюлозу экстрагранулярно, а также связующий агент, дезинтегрирующий агент, смазывающий и скользящий агенты. Прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза находятся в композиции в количестве от 30 до 50 мас. %. Фармацевтическая композиция по изобретению высвобождает, по меньшей мере, 75% гидрохлорида цинакалцета за тридцать минут. Композиция в форме таблеток по изобретению характеризуется высоким содержанием гидрохлорида цинакалцета, уменьшенным размером и является биоэквивалентной коммерчески доступным таблеткам. 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства, содержащая:

а) терапевтически эффективную дозу гидрохлорид цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас. % в расчете на общую массу композиции;

b) прежелатинизированный крахмал интрагранулярно;

c) микрокристаллическую целлюлозу экстрагранулярно;

d) по меньшей мере один связующий агент в количестве от 1 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции,

e) дезинтегрирующий агент в количестве от 1 до 10 мас. % в расчете на общую массу композиции,

f) смазывающий и скользящий агенты в общем количестве от 0,05 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции,

в которой гидрохлорид цинакалцета обладает распределением размеров частиц D₉₀, равным или меньшим 30 мкм, и

в которой прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза находятся в количестве от 30 до 50 мас. % в расчете на общую массу композиции.

2. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой гидрохлорид цинакалцета обладает D₉₀, равным или меньшим 25 мкм.

3. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 2, в которой гидрохлорид цинакалцета обладает D₉₀, равным или меньшим 10 мкм.

4. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 90 мг.

5. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 60 мг.

6. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 30 мг.

7. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой связующий агент выбран из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, дигидроксипропилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы.

8. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой смазывающий агент выбран из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, глицерилбегената, гидрогенизированного растительного масла и глицерин фумарата.

9. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой по меньшей мере 75% гидрохлорида цинакалцета высвобождается за тридцать минут, когда композицию подвергают исследованию растворения в 900 мл 0,05 N НС1 (рН 1,3) с использованием USP Apparatus II при 75 оборотах в минуту и 37°С.

10. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:

интрагранулярно:

a) 30 мг гидрохлорида цинакалцета,

b) 21,70 мг прежелатинизированного крахмала,

c) 1,30 мг кросповидона, и

d) 1,30 мг повидона,

экстрагранулярно:

e) 0,33 мг коллоидного диоксида кремния,

f) 0,65 мг стеарата магния, и

g) 4,72 мг микрокристаллической целлюлозы.

11. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:

интрагранулярно:

a) 60 мг гидрохлорида цинакалцета,

b) 43,39 мг прежелатинизированного крахмала,

c) 2,60 мг кросповидона, и

d) 2,60 мг повидона,

экстрагранулярно:

e) 0,65 мг коллоидного диоксида кремния,

f) 1,30 мг стеарата магния, и

g) 9,44 мг микрокристаллической целлюлозы.

12. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:

интрагранулярно:

a) 90 мг гидрохлорида цинакалцета,

b) 65,09 мг прежелатинизированного крахмала,

c) 3,90 мг кросповидона, и

d) 3,90 мг повидона,

экстрагранулярно:

e) 0,98 мг коллоидного диоксида кремния,

f) 1,95 мг стеарата магния, и

g) 14,6 мг микрокристаллической целлюлозы.

13. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:

интрагранулярно:

a) примерно 50 мас. % гидрохлорида цинакалцета,

b) примерно 33 мас. % прежелатинизированного крахмала,

c) примерно 3 мас. % кросповидона, и

d) примерно 2 мас. % повидона,

экстрагранулярно:

e) примерно 0,5 мас. % коллоидного диоксида кремния,

f) примерно 1 мас. % мг стеарата магния,

g) примерно 7 мас. % микрокристаллической целлюлозы, и

h) примерно 3 мас. % кросповидона.

14. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой по меньшей мере 85% гидрохлорида цинакалцета высвобождается за тридцать минут, когда композицию подвергают исследованию растворения в 900 мл 0,05 N НС1 (рН 1,3) с использованием USP Apparatus II при 75 оборотах в минуту и 37°С.

15. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, содержащая терапевтически эффективное количество гидрохлорида цинакалцета, полученная способом влажной грануляции, который включает в себя:

a) смешивание гидрохлорида цинакалцета, прежелатинизированного крахмала и одного или более фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества с образованием смеси;

b) влажное гранулирование полученной смеси;

c) дополнительное смешивание полученного гранулята с одним или более дополнительным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием дополнительной смеси;

d) прессование смеси, полученной на стадии (с), в таблетку и необязательно

e) покрытие таблетки, и

где указанный гидрохлорид цинакалцета содержится в количестве 45-55 мас. % по массе указанной таблетки и указанный прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза содержится в количестве 30-50 мас. % по массе указанной таблетки.

16. Фармацевтическая композиция в форме таблеток с высоким содержанием лекарственного средства по п. 15, в которой одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ стадии (с) представляет собой повидон.