Композиция, содержащая гидрокортизон Российский патент 2018 года по МПК A61K9/50 A61K31/573 A61K47/00 A61P5/38 

Область изобретения

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим гидрокортизон, и к их применению в лечении недостаточности надпочечников у пациентов детского возраста или пожилых пациентов.

Предшествующий уровень техники

Недостаточность надпочечников встречается приблизительно у 1/10000 среди взрослого населения и 1/16000 среди младенцев. Это может быть связано либо с первичной недостаточностью надпочечников (например болезнь Аддисона, часто встречающаяся после аутоиммунного поражения надпочечной железы) или туберкулезом; или со вторичной недостаточностью надпочечников, которая встречается в связи с гипофизарной недостаточностью, которая может быть вызвана опухолью или хирургической операцией гипофиза. При первичной недостаточности надпочечников уровни адренокортикотропного гормона (АСТН) из гипофиза является высоким, а при вторичной недостаточности надпочечников уровни АСТН являются неадекватно низкими. Третичная недостаточность надпочечников представляет собой другую частую причину недостаточности надпочечников и приводит к подавлению нормальной системы гипофиз-надпочечники в результате стероидной терапии, такой как терапия, применяемая при химиотерапии, ревматоидном артрите и астме. Еще одно состояние, которое обусловлено недостаточностью надпочечников, представляет собой излечимый глюкокортикоидами альдостеронизм (GRA), который является результатом повышенной секреции альдостерона. Таким образом, недостаточность надпочечников представляет собой довольно частое состояние, и многие пациенты должны получать длительную заместительную терапию стероидами.

Очевидно, что схемы дозирования для лечения детей, взрослых и пожилых взрослых будут варьироваться в зависимости от ряда параметров, таких как стадия развития и физиологическое состояние.

Например, лечение детей, страдающих недостаточностью надпочечников, является проблематичным из-за ряда причин, и схемы лечения, применяемые для взрослых субъектов, страдающих недостаточностью надпочечников, не являются равносильными при применении к невзрослым (например, новорожденным, младенцам, ребенку раннего возраста и ребенку препубертатного возраста). Лечение недостаточности надпочечников у детей имеет конкретные проблемы и нуждается в фармацевтических композициях, которые решают фармакокинетические и фармакодинамические проблемы дозирования для младенцев. Процессы с микросомальными ферментами печени не полностью развиты у младенцев, которым может потребоваться альтернативная доза и схемы введения одной, двух или более доз лекарственного средства. В лекарственных средствах, которые выводятся печенью, имеет место постепенное увеличение скорости клиренса лекарственного средства для всех от детей до вполне зрелого взрослого, что в очередной раз требует тщательного контролирования дозы и схема дозирования.

Современные препараты гидрокортизона не могут в достаточной мере замещать недостаток кортизола, особенно у детского населения, потому что применяемые композиции не допускают гибкости (низкой) дозы гидрокортизона для восстановления физиологических уровней кортизола. Например, после диагностики недостаточности надпочечников, как правило при рождении, обычная доза гидрокортизона, принятая в Великобритании, составляет 7,5 мг в сутки, разделенных на три равные дозы (то есть 3×2,5 мг в сутки). Однако наименьшая таблетка гидрокортизона, в настоящее время имеющаяся в продаже в Великобритании и в большей части Европы составляет 10 мг гидрокортизона (5 мг гидрокортизона - Cortef^® в US). Эти таблетки часто делят пополам и/или делят на четыре части или толкут до порошка и перефасовывают для получения необходимой дозы. Когда в продаже имеется таблетка 10 мг гидрокортизона, доза 2,5 мг обычно представляет собой наименьшую достижимую дозу, так как трудно аккуратно разделить таблетку более чем на четыре части. Когда в продаже имеется таблетка 5 мг гидрокортизона, обычно наименьшая достижимая доза представляет собой дозу 1,25 мг.

В Великобритании педиатры и пациенты полагают, что суточная доза 7,5 мг является слишком высокой для новорожденных (0-28 дней), младенцев (1-24 месяца) и детей раннего возраста (2-6 лет), и что заболевание не является в достаточной мере контролируемым, но, скорее, лечащимся с передозировкой. Например передозировка глюкокортикоидов, таких как гидрокортизон, означает, что дети страдают от плохого роста, плохого контроля массы и метаболических проблем при развитии. Один результат такой передозировки глюкокортикоидов у детей раннего возраста заключается в том, что дети никогда не достигают своего полного генетического потенциала роста, страдают от низкой плотности костей в период полового созревания (и во взрослом состоянии), имеют риск ожирения и неудовлетворительный метаболический профиль с повышенными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний во взрослой жизни.

Для младенцев истолченные таблетки гидрокортизона могут привести к ошибочному дозированию, так как плохая растворимость лекарственного средства требует применения способов доставки суспензии, которые могут приводить дозу в гомогенное состояние. Известны сообщения об отдельных случаях плохого контроля врожденной гиперплазии надпочечников или с избыточными уровнями кортизола, или с низкими уровнями кортизола вместе с плохим контролем андрогена после перорального введения истолченных таблеток. Кроме того, младенцам и детям не нравится вкус гидрокортизона, что делает введение затруднительным и точное следование пациентом предписаниям врача ненадежным. Исследования, изучающие биодоступность/фармакокинетику в состоянии стабильности этих таблеток при их делении, показали неоптимальное лечение, подвергающее сомнению эффективность и этичность такой практики, особенно у наиболее уязвимых из всех пациентов, новорожденным и младенцев.

Общие проблемы доставки гидрокортизона в соответствии с уровнями, необходимыми для нормального и здорового развития детей, заключаются в том, что: (а) имеющиеся в настоящее время в продаже композиции в форме таблеток не дают возможности точного титрирования низкой дозы гидрокортизона, (б) такие композиции в форме таблеток при разрушении для облегчения доставки суспензии имеют недостаток, заключающийся в недостаточной гомогенности дозы, и имеют очень ограниченный срок годности (менее 1 месяца при 4 градусах Цельсия), требующий хранения в охлажденном состоянии и дополнительное усложнение конечного применения. Кроме того, если пациент, принимающий лекарственное средство, способен почувствовать вкус активного ингредиента при глотании, он может отказаться соблюдать назначенный схем дозирования. Это является особенно критическим для пациентов детского возраста и пожилых пациентов, которые могут иметь проблемы с проглатыванием таблеток или капсул. Это также является проблемой, если в течение суток требуется несколько доз.

В настоящее время все больше и больше осознается, что все пациенты с недостаточностью надпочечников принимают избыточное количество глюкокортикоида из-за ограниченной возможности титровать дозу. Этот избыточный глюкокортикоид ассоциируют с повышенным коэффициентом смертности у пациентов с недостаточностью надпочечников. У взрослых оптимальное лечение требует по меньшей мере приема дозы, связанной с массой, трижды в сутки. Суммарные суточные дозы варьируются от 10 до 30 мг, но так как высокая требуется утром, современные дозированные композиции не дают возможность адекватного титрования, подвергая пациентов риску либо передозировки, либо недостаточной дозировки в разное время суток.

В заявке РСТ (WO 2013/072707) авторы изобретения описывают композиции гидрокортизона, которые будучи по существу композициями немедленного высвобождения, являются приятными на вкус и полезными в лечении недостаточности надпочечников у пациентов детского возраста. Настоящее описание изобретения относится к еще одной композиции, не раскрытой в WO 2013/072707, которая имеет улучшенные свойства. Авторы изобретения также раскрывают схемы, которые показывают улучшенный контроль заболевания у пациентов детского возраста или пожилых пациентов, улучшенное точное следование пациентом предписаниям врача и пониженный профиль побочных эффектов.

Изложение сущности изобретения

Согласно одному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая: носитель в виде микрочастиц, содержащий эффективное количество гидрокортизона и связывающий агент, и соприкасающийся с указанным носителем в виде микрочастиц изолирующий полимерный слой, где изолирующий полимерный слой отделяет носитель в виде микрочастиц и маскирующий вкус полимерный слой.

Субъект детского возраста включает новорожденных (0-28 дней), младенцев (1-24 месяцев), детей раннего возраста (2-6 лет) и препубертатный возраст (7-14 лет). Пожилой субъект включает пациентов с возрастом старше примерно 60 лет.

В предпочтительном воплощении изобретения эффективное количество гидрокортизона составляет от примерно 0,25 мг масс./масс. до 30 мг масс./масс. гидрокортизона на стандартную дозу.

Предпочтительно указанное эффективное количество составляет примерно 0,25 мг масс./масс., 0,5 мг масс./масс., 1,0 мг масс./масс., 2,0 мг масс./масс., 5,0 мг масс./масс., 10 мг масс./масс., 20 мг масс./масс., или 30 мг масс./масс. на стандартную дозу.

В предпочтительном воплощении изобретения указанный носитель содержит частицы микрокристаллической целлюлозы, где диаметр указанных частиц составляет от 350 до 500 мкм.

Предпочтительно диаметр указанных частиц выбирают из группы, состоящей из 350 мкм, 375 мкм, 400 мкм, 425 мкм, 450 мкм, 475 мкм или 500 мкм.

Предпочтительно связывающий агент оставляет от 0,60 до 0,70% масс./масс. композиции, предпочтительно примерно 0,67% масс./масс.

В предпочтительном воплощении изобретения связывающий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

Предпочтительно изолирующий слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

В предпочтительном воплощении изобретения изолирующий слой составляет 15-25% масс./масс. композиции.

Предпочтительно, указанный изолирующий слой составляет 15% масс./масс., 16% масс./масс., 17% масс./масс., 18% масс./масс., 19% масс./масс., 20% масс./масс., 21% масс./масс., 22% масс./масс., 23% масс./масс., 24% масс./масс. или 25% масс./масс. композиции.

Предпочтительно, изолирующий слой составляет примерно 20% масс./масс. композиции.

В предпочтительном воплощении изобретения указанный изолирующий слой содержит или состоит по существу из примерно 18% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и примерно 2% стеарата магния.

Маскирование вкуса или улучшение вкуса лекарственного средства известно в данной области техники и обычно включает применение молекул/полимеров для маскирования вкуса активного вещества или изменения вкуса путем добавления лекарственного средства к ароматизированному пищевому продукту или напитку. Примеры маскирующих вкус молекул могут быть выбраны из Handbook of Excipients (2010), совместимых с применением в детской популяции и представляют собой общедоступные известные сведения. Альтернативно или в дополнение, маскирование вкуса активного вещества может включать применение ароматизированных напитков или пищевых продуктов, например, комбинирование композиции с сахарным ароматизированным напитком, например фруктовым соком, ароматизированной водой или напитком, полутвердыми пищевыми продуктами, такими как пюре, например яблочное пюре, растительными экстрактами, например Marmite^®, молочными продуктами, такими как йогурты, крем-фреш, сливки. При введении новорожденным, младенцам и детям раннего возраста композицию вводят путем открывания капсулы и добавления композиции непосредственно в водный или полуводный носитель, в виде суспензии. Комбинацию композиции и носителя можно вводить посредством мерной ложки (одноразового/многократного пользования), при помощи предварительно наполненной ложки, при помощи шприца, при помощи пипетки, при помощи соломинки или при помощи дозоспецифического способа.

В предпочтительном воплощении изобретения маскирующий вкус полимерный слой представляет собой комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлозы.

В предпочтительном воплощении изобретения предложен маскирующий вкус полимерный слой в концентрации 0,5-1,5% масс./масс. композиции. Предпочтительно маскирующий вкус полимерный слой составляет примерно 1% масс./масс. композиции.

В предпочтительном воплощении изобретения концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет примерно 0,2% масс./масс. и этилцеллюлозы примерно 0,8% масс./масс. композиции.

В альтернативном предпочтительном воплощении изобретения соотношение этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе в маскирующем вкус слое равно 4:1.

В предпочтительном воплощении изобретения указанная композиция содержит:

1) носитель, по существу состоящий из по меньшей мере 80-81% масс./масс. микрочастиц, которые имеют диаметр 350-500 мкм;

2) слой лекарственного средства по существу состоящий из по меньшей мере 0,64-0,66% масс./масс. гидрокортизона и по меньшей мере 0,64-0,66% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, соприкасающийся с носителем;

3) изолирующий слой, по существу состоящий из по меньшей мере 14-16% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и по меньшей мере 1,0-2,0% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным слоем лекарственного средства, и

4) маскирующий вкус слой, по существу состоящий из по меньшей мере 0,14-0,16% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, по меньшей мере 0,58-0,62% масс./масс. этилцеллюлозы и по меньшей мере 0,20-0,25% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным изолирующим слоем.

Предпочтительно указанная композиция содержит:

1) носитель, состоящий из 81% масс./масс. микрочастиц;

2) слой лекарственного средства, состоящий из 0,66% масс./масс. гидрокортизона и 0,66% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, соприкасающийся с носителем;

3) изолирующий слой, состоящий из 15% масс/масс, гидроксипропилметилцеллюлозы и 1,5% масс./масс стеарата магния, соприкасающийся с указанным слоем лекарственного средства, и

4) маскирующий вкус слой, состоящий из 0,15% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, по меньшей мере 0,61% масс./масс. этилцеллюлозы и по меньшей мере 0,23% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным изолирующим слоем.

В предпочтительном воплощении изобретения композицию адаптируют по существу для немедленного высвобождения гидрокортизона.

Предпочтительно, гидрокортизон по существу не высвобождается ранее примерно 5 минут в водных условиях во рту.

В предпочтительном воплощении изобретения гидрокортизон высвобождается после проглатывания.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция по изобретению для применения в лечении недостаточности надпочечников.

Предпочтительно недостаточность надпочечников вызвана состоянием, выбранным из группы, состоящей из первичной, вторичной или третичной недостаточности надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников с поздним началом, синдрома поликистозных яичников, глюкокортикоид-подавляемого альдостеронизма (GRA).

В предпочтительном воплощении изобретения недостаточность надпочечников вызвана врожденной дисфункцией надпочечников.

Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, таблетки, мини-таблетки, пастилки, где каждая содержит заранее определенное количество активного вещества.

В предпочтительном воплощении изобретения указанная композиция представляет собой таблетку или капсулу, предпочтительно капсулу.

Другие композиции включают суспензии в водных жидкостях или неводных жидкостях. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному соединению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые вещества и ароматизаторы. Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.

При введении, препарат гидрокортизона вводят в фармацевтически приемлемых препаратах. Такие препараты обычно могут содержать фармацевтически приемлемые концентрации соли, буферизующих агентов, консервантов и совместимых носителей.

Такие количества будут зависеть, конечно, от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физическое состояние, размер и массу, продолжительность лечения, природу сопутствующей терапии (при наличии) и подобных факторов в рамках знаний и опыта врача. Эти факторы хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть исследованы при помощи не более чем рутинного экспериментирования. Обычно предпочтительно, чтобы использовалась максимальная доза отдельных компонентов или их комбинаций, то есть самая высокая безопасная доза с медицинской точки зрения.

Применяемый препарат гидрокортизона содержит эффективное для вызывания желательного ответа количество лекарственного средства на единицу массы или объема, подходящий для введения пациенту.

Дозы гидрокортизона, вводимые субъекту, могут быть выбраны согласно различным параметрам, в частности, состоянию субъекта, площади поверхности его тела, а также его массе. Другие факторы включают желательный период лечения. В том случае, когда ответ субъекта является недостаточным при примененных начальных дозах, можно использовать более высокие дозы (или фактически более высокие дозы в результате другого, более локализованного пути доставки), насколько позволяет переносимость их субъектом.

Введение препарата гидрокортизона млекопитающим, отличным от человека (например, для целей тестирования или ветеринарных терапевтических целей), выполняют по существу в тех же самых условиях, которые описаны выше, хотя дозировки будут варьироваться согласно размеру животного, которое лечат. Стероидное лечение применяют к животным с любой причиной недостаточности надпочечников, но, кроме того, с любой причиной воспаления, с заболеванием суставов и раковым заболеванием. Субъект, при использовании в данном описании изобретения, представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, и включает примата (не человека), корову, лошадь, свинью, овцу, козу, собаку, кошку или грызуна.

При введении, препарат гидрокортизона вводят в фармацевтически приемлемых количествах и в фармацевтически приемлемых композициях. Термин "фармацевтически приемлемый" обозначает нетоксичное вещество, которое не мешает эффективности биологической активности активных ингредиентов. Такие препараты обычно могут содержать соли, буферизующие агенты, консерванты, совместимые носители и возможно другие терапевтические агенты. При использовании в лекарственном средстве соли должны быть фармацевтически приемлемыми, но фармацевтически неприемлемые соли можно удобно применять для получения их фармацевтически приемлемых солей и не исключаются из объема изобретения. Такие фармакологически и фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения, соли, полученные из следующих кислот: соляной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, малеиновой, уксусной, салициловой, лимонной, муравьиной, малоновой, янтарной и тому подобных. Также фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в виде солей щелочных или щелочноземельных металлов, таких как натриевые, калиевые или кальциевые соли.

Препараты гидрокортизона можно комбинировать, если желательно, с фармацевтически приемлемым носителем. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в данном описании изобретения обозначает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые являются подходящими для введения человеку, и обычно являются инертными. Термин "носитель" обозначает органический или неорганический ингредиент, природный или синтетический, с которым активный ингредиент комбинируют для облегчения применения. Компоненты фармацевтических композиций также способны к взаимному смешиванию с гидрокортизоном, и друг с другом таким способом, который не представляет собой взаимодействие, которое по существу не сможет снижать желательную фармацевтическую эффективность.

Матрицу ядра из множества частиц комбинируют с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые могут включать: (а) наполнители, такие как лактоза, манноза, фосфат дикальция, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, (б) связывающие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливинилацетат, (в) агенты, повышающие сыпучесть порошка, такие как коллоидный диоксид кремния, (г) смазывающие вещества, такие как стеарат магния, натрия стеарилфумарат, (д) разрыхлители, такие как натрия крахмал гликолят и поливинилпирролидон и (е) антисклеивающие агенты, такие как тальк, (ж) маскирующие вкус агенты, такие как сахароза, ацетат целлюлозы, бутират целлюлозы, поливинилацетат, поливиниловый спирт, полиметакрилаты.

Согласно еще одному аспекту изобретения предлагается схем лечения для контролирования недостаточности надпочечников у субъекта детского возраста, включающий введение эффективного количества композиции по изобретению субъекту, нуждающемуся в лечении недостаточности надпочечников, по меньшей мере один раз в сутки.

В предпочтительном способе по изобретению указанную композицию вводят три-четыре раза в сутки с интервалами приблизительно шесть часов.

Определения

"Связывающий агент": представляет собой вещество, используемое для вызывания адгезии частиц порошка во время гранулирования таблеток, такое как: альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза натрия, прессуемый сахар, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, метилцеллюлоза, поливидон, прежелатинизированный крахмал.

"Носитель в виде микрочастиц": определяют как дисперсии частиц или твердые частицы с размером в интервале 1-1000 мкм, в которых желаемое лекарственное средство растворяют, улавливают, инкапсулируют или присоединяют к матрице в форме микрочастиц.

"Изолирующее полимерное покрытие": обеспечивает влагонепроницаемый барьер и твердую поверхность таблетки для предупреждения эффектов истирания. Вещества покрытия включают сахар, воски, шеллак, производные целлюлозы, желатин, органические кислоты, полимеры аминоалкиларилов или соединения поливинилстирола.

"Немедленное высвобождение": лекарственная форма, которая предназначается для высвобождения активного(-ых) ингредиента(-ов) при введение или после короткой задержки без эффекта усиленного, отложенного или длительного высвобождения.

По всему описанию и формуле данного описания изобретения слова "содержит" и "состоит" и варианты этих слов, например "содержащий" и "содержат", означают "включающий, но без ограничения", и не предназначены для исключения (и не делают этого) других группировок, добавок, компонентов, целых чисел или стадий.

По всему описанию и формуле данного описания изобретения единственное число охватывает и множественное, если в контексте не требуется иное. В частности, когда используется неопределенный артикль, описание изобретения следует понимать как предполагающее множество, а также сингулярность, если в контексте не требуется иное.

Свойства, целые числа, характеристики, соединения, химические группировки или группы, описанные вместе с конкретным аспектом, воплощением или примером изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, воплощению или примеру, описанному в данном описании изобретения, если не противоречат им.

Одно воплощение изобретения будет описано только в качестве примера и со ссылкой на следующие фигуры, вещества и способы:

На Фиг. 1 иллюстрируется пропорциональность доз введенного гидрокортизона и подавляющего дексаметазона у взрослых пациентов;

На Фиг. 2 демонстрируется, что доза прямо пропорциональна площади под кривой концентрации в плазме. R²=0,9972; и

На Фиг. 3 демонстрируется, что доза прямо пропорциональна С_макс. R²=0,9966.

Вещества и способы

Методика растворения

Тестирование растворения гидрокортизона немедленного высвобождения в форме множества частиц проводили с применением USP Apparatus II (Paddles) при помощи всего 900 мл сред для растворения, включая две последовательные поочередные замены сред, и скорость перемешивания 75 об/мин. Первоначально растворение выполняли в 700 мл искусственного желудочного сока (USP, pH 1,2) в течение 2 часов.

Анализ гидрокортизона

Концентрацию гидрокортизона в форме множества частиц и высвобождение во время оценки растворения определяли с использованием следующего способа. Раствор гидрокортизона разбавляли в растворе подвижной фазы, содержащей тетрагидрофуран/воду (20:80 об./об.). Полученный раствор подвергали ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), проводимой при помощи колонки Phenomenex Luna С18(2), 5 мкм, 150 мм × 4,6 мм, уравновешенной при 45°С. Образцы прогоняли, используя изократические условия и смесь тетрагидрофуран/вода (20:80 v/v) в качестве подвижной фазы со скоростью потока 1,5 мл/минута. Обнаружение посредством УФ при длине волны 254 нм.

Схем дозирования для пациентов детского возраста

Младенцам гидрокортизон обычно вводят в дозе от 12 до 18 мг/м² площади поверхности тела в сутки. В ранней фазе лечения младенцам может требоваться вплоть до 25 мг/м²/сутки гидрокортизона для снижения заметно повышенных уровней гормонов надпочечников. Этот диапазон доз превышает суточную интенсивность секреции кортизола у нормальных младенцев и детей, которая оценивается от 7 до 9 мг/м² площади поверхности тела у новорожденных и от 6 до 7 мг/м² площади поверхности тела у детей и подростков. Обычно лечение разделяют на три или четыре дозы. Для недоношенного ребенка можно применять 0,25 мг четыре раза в сутки, давая каждые шесть часов. Для новорожденного нормального размера можно рассматривать диапазон от 0,5 мг до 1,0 мг трижды или четыре раза в сутки (каждые 6 часов). Для младенцев и детей вплоть до шести лет дозирование может представлять собой диапазон от 1,0 до 2,0 мг три раза в сутки с первой дозой, даваемой при пробуждении, второй - в полдень и третьей вечером; большую дозу обычно дают утром. Это также относится к подросткам, но общая суточная доза будет повышена в соответствии с площадью поверхности тела с 5 до 20 мг. Схем дозирования лучше всего применять трижды в сутки, как иллюстрируется в Таблице 1.

Таблица 1

Схем дозирования у взрослых пациентов

Для исследования уровней кортизола у здоровых взрослых пациентов необходимо подавлять уровни эндогенного кортизола, используя синтетический глюкокортикоид дексаметазон. Дексаметазон снижает высвобождение АСТН (адренокортикотропный гормон) из гипофизарной железы, приводя вследствие этого, к подавленному продуцированию кортизола надпочечниками. Образцы АСТН собирали перед дозированием IMP (исследуемый лекарственный препарат) для подтверждения того, что продуцирование АСТН подавлено. Так как введение дексаметазона имеет место в течение единственного 14-ти часового периода в каждом из 5 периодов лечения (разделенных по меньшей мере 7 сутками), считалось, что такой не непрерывный схем не должен приводить к риску подавления надпочечников и суммарная доза дексаметазона была меньше дозы, применяемой в клинической практике в тестах секреции кортизола.

Период отмывки минимум 7 суток считался адекватным, основываясь на периоде полувыведения (t_1/2) гидрокортизона, представляющем собой ~100 минут. Такой период отмывки также считался достаточным для того, чтобы дать возможность уровням гормона вернуться к нормальным.

Каждый исследуемый лекарственный препарат (IMP) вводили каждому субъекту перекрестным рандомизированным образом. Каждый субъект получал свой плановый IMP утром в сутки 2 приблизительно в 07.00 ч (натощак). Лекарственные средства вводили, как показано в Таблице 4.

Капсулы гидрокортизона немедленного высвобождения открывали, все содержимое (гранулы в виде множества частиц) высыпали в мерную ложку, вводили на заднюю часть языка субъекта и проглатывали с 200 мл воды (100 мл для проглатывания лекарственные средства и 100 мл для ополаскивания). Таблетки гидрокортизона проглатывали целиком с 200 мл воды. Каждый субъект также получал 1 мг дексаметазона (для подавления продуцирования эндогенного кортизола) приблизительно в 22.00 часов в сутки 1 и приблизительно в 06.00 часов и в 12.00 часов в сутки 2. Все дозы вводили с 200 мл воды.

Выбор доз в исследовании

Гидрокортизон немедленного высвобождения представляет собой недавно разработанную композицию немедленного высвобождения гидрокортизона для применения у детского населения. Выбранная композиция представляет собой безводную композицию гидрокортизона в виде множества частиц, хранящуюся в капсулах, где содержимое капсул (множество частиц) может быть введено либо непосредственно в рот пациента, или помещено в (сухую) ложку и затем введено в рот пациента.

Преимуществами такого принципа действия композиции являются:

- Форма с множеством частиц обеспечивает гибкое дозирование 0,5 мг, 1 мг, 2 мг и 5 мг активного вещества.

- Форма с множеством частиц может быть представлена в виде капсул разного цвета для разных доз, минимизируя таким образом риск ошибок дозирования.

- Точное завершенное дозирование - пациент получает полную необходимую дозу.

- Форма с множеством частиц имеет водорастворимый слой, делающий возможным маскирование вкуса и быстрое растворение после проглатывания.

- Продолжительная стабильность (потенциально месяцы/годы).

- Отсутствие проблем совместимости с жидкими носителями.

Исследовали четыре дозированные единицы: 0,5 мг, 1 мг, 2 мг и 5 мг. Этот диапазон был выбран как являющийся подходящим для охватывания потребностей дозирования детей с рождения до менее 6 лет. Гидрокортизон немедленного высвобождения изучали на здоровых взрослых пациентах, чтобы получить возможность оценивать относительную биодоступность и ключевые фармакокинетические (ФК) параметры новой композиции до ее оценки у детского населения.

Дозу 10 мг гидрокортизона немедленного высвобождения использовали для сравнения ФК этой новой композиции с ФК имеющейся в продаже таблетки 10 мг гидрокортизона немедленного высвобождения. Гидрокортизон в дозе 10 мг является стандартной дозой, применяемой в клинических условиях. Для изучения уровней кортизола у здоровых взрослых пациентов необходимо было подавлять уровни эндогенного кортизола, используя имеющийся в продаже синтетический глюкокортикоид дексаметазон. Дозировка дексаметазона, составляющая 1 мг, представляет собой нижний уровень стандартной дозировки, применяемой в клинических условиях.

Интервалы приема доз для каждого пациента

Дозы исследуемого лекарственного средства (IMP) вводили приблизительно в 07:00 часов в сутки 2 во время каждого периода лечения (учитывая интервалы дозирования между пациентами).

Дексаметазон 1 мг вводили перорально приблизительно в 22:00 часа в сутки 1 и приблизительно в 06:00 часов и приблизительно в 12:00 часов в сутки 2.

Пациентам необходимо было воздерживаться от приема пищи приблизительно с 19:00 часов в сутки 1 до 08:00 часов в сутки 2 каждого периода лечения.

Измерение уровня кортизола в сыворотке

Взятие проб крови для анализа ФК выполняли во время исследования, собирая в сутки 2 перед дозированием (-1 ч и -0,5 ч) и 0 ч (07:00 часов), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11 и 12 ч после дозирования.

Образцы крови (2,7 мл) для определения уровней кортизола в сыворотке собирали из вены предплечья в прозрачные пробирки для взятия крови в каждый момент времени и хранили замороженными приблизительно при -20°С в ожидании анализа. Образцы анализировали, используя утвержденный способ, специфичность которого была выверена против введенного совместно дексаметазона.

Определяли следующие ФК конечные точки: максимальную концентрацию в плазме (С_max); время, в которое имеет место C_max (t_max); площадь под кривой концентрация-время (AUC) до времени последней наблюдаемой концентрации (AUC_0-t) и экстраполированной до бесконечности (AUC0-_∞).

Адренокортикотропный гормон (АСТН) в плазме

Образцы крови (2,7 мл) для определения уровней АСТН в плазме собирали из вены предплечья в охлажденную льдом Sarstedt K3 этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) Monovette® в каждый момент времени и хранили замороженными при -20°С до анализа. Образцы крови анализировали в течение 30 суток после взятия образца, используя утвержденный способ. Образцы крови для измерения уровней АСТН собирали в сутки 2 в 0 часов (~07,00 часов).

Статистические способы

Кривые зависимости средней концентрации кортизола в сыворотке от времени корректировали, чтобы исключить индивидуальные профили лечения от субъектов, у которых кортизол до дозирования демонстрирует неадекватное подавление.

Пример 1

Чтобы определить, является ли гидрокортизон немедленного высвобождения биоэквивалентным с гидрокортизоном, эквивалентные дозы по 10 мг давали пациентам, как описано в Веществах и способах. Как показано в Таблице 5, 10 мг гидрокортизона немедленного высвобождения считали биоэквивалентным контрольной композиции гидрокортизона. Т_max и t_1/2 также были аналогичными у 10 мг гидрокортизона немедленного высвобождения и контрольного гидрокортизона, со средним t_max 0,75 часов и 1,0 час, соответственно (p=0,4772), с аналогичными периодами полувыведения (t_1/2 в 1,34 часов и 1,31 часов, соответственно), что показывает отсутствие различий в скорости абсорбции и t_1/2.

Таблица 5. Краткое изложение статистического анализа биоэквивалентности между 10 мг гидрокортизона немедленного высвобождения ® и 10 мг гидрокортизона с использованием корректированных данных.

Результаты получены, используя смешанную модель дисперсионного анализа с фиксированными эффектами периода исследования, последовательности и лечение и случайными эффектами субъекта (последовательность) (искл. Т_max). Результаты Т_max получены, используя способ Кэмпбелла и Гарднера и [а] тест согласованных пар Уилкоксона

Пример 2

Пропорциональность доз гидрокортизона немедленного высвобождения тестировали путем введения разных концентраций гидрокортизона немедленного высвобождения и определения ФК величин и уровней АСТН в сыворотке. Как показано в Таблице 6 и графически иллюстрировано на Фиг. 1, когда четыре дозы гидрокортизона немедленного высвобождения тестировали на пропорциональность доз, в интервале доз 0,5 мг - 10 мг C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞ показали линейное увеличение (Таблица 1, Фиг. 1). Аналогично, уровни АСТН в сыворотке снижались во времени по линейной шкале.

Результаты для C_max и AUC получены, используя дисперсионный анализ логарифмически преобразованных данных со смешанными эффектами логарифмически преобразованных доз и случайными эффектами субъекта.

Пример 3

С целью определения фармакокинетических параметров, таких как клиренс или биодоступность, определяли площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) и С_max во времени. Как показано на Фиг. 2 и 3 AUC и С_max, соответственно, являются прямо пропорциональными дозе (R²=0,9972 и R²=0,9966) после коррекции величин на связывание белка.

При введении добровольцам гранулы в виде микрочастиц с гидрокортизоном немедленного высвобождения были безопасными, хорошо переносимыми и имели нейтральный вкус.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для перорального введения для лечения недостаточности надпочечников, содержащую носитель в виде микрочастиц; слой лекарственного средства, содержащий эффективное количество гидрокортизона и связывающий агент; изолирующий полимерный слой, содержащий по меньшей мере 14% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и 1-2% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным слоем лекарственного средства, где указанный изолирующий полимерный слой отделяет слой лекарственного средства и маскирующий вкус полимерный слой, содержащий по меньшей мере 0,14% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и по меньшей мере 0,58% масс./масс. этилцеллюлозы, соприкасающийся с указанным изолирующим слоем. Изобретение также представляет собой способ лечения для контроля недостаточности надпочечников у субъектов детского возраста, включающий введение эффективного количества данной композиции. Гидрокортизон в предложенной композиции высвобождается немедленно, после небольшой фазы задержки. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения недостаточности надпочечников, содержащая:

1) носитель в виде микрочастиц;

2) слой лекарственного средства, содержащий эффективное количество гидрокортизона и связывающий агент;

3) изолирующий полимерный слой, содержащий по меньшей мере 14% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и 1-2% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным слоем лекарственного средства, где указанный изолирующий полимерный слой отделяет слой лекарственного средства, и

4) маскирующий вкус полимерный слой, содержащий по меньшей мере 0,14% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и по меньшей мере 0,58% масс./масс. этилцеллюлозы, соприкасающийся с указанным изолирующим слоем.

2. Композиция по п. 1, где указанное эффективное количество гидрокортизона составляет от 0,25 мг до 30 мг гидрокортизона на стандартную дозу.

3. Композиция по п. 1, где указанный носитель содержит частицы микрокристаллической целлюлозы, диаметр которых составляет от 350 до 500 мкм.

4. Композиция по п. 1, где связывающий агент составляет от 0,60 до 0,70% масс./масс. композиции.

5. Композиция по п. 1, где связывающий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

6. Композиция по п. 1, где изолирующий слой составляет 12-25% масс./масс. композиции.

7. Композиция по п. 6, где указанный изолирующий слой содержит примерно 15% масс/масс. композиции гидроксипропилметилцеллюлозы и примерно 1,5% масс./масс. композиции стеарата магния.

8. Композиция по п. 1, где маскирующий вкус полимерный слой составляет от 0,5% до 1,5% масс./масс. композиции.

9. Композиция по п. 8, где гидроксипропилметилцеллюлоза составляет примерно 0,15% масс./масс. и этил целлюлоза составляет примерно 0,60% масс./масс. композиции.

10. Композиция по п. 9, где отношение этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе в маскирующем вкус слое равно 4:1.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:

1) носитель, состоящий по существу из по меньшей мере 80-81% масс./масс. микрочастиц, которые имеют диаметр 350-500 мкм;

2) слой лекарственного средства, состоящий по существу из по меньшей мере 0,64-0,66% масс./масс. гидрокортизона и по меньшей мере 0,64-0,66% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, соприкасающийся с носителем;

3) изолирующий слой, состоящий по существу из по меньшей мере 14-16% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и по меньшей мере 1,0-2,0% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным слоем лекарственного средства; и

4) маскирующий вкус слой, состоящий по существу из по меньшей мере 0,14-0,16% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, по меньшей мере 0,58-0,62% масс./масс. этилцеллюлозы и по меньшей мере 0,20-0,25% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным изолирующим слоем.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, которая содержит:

1) носитель, состоящий из 81% масс./масс. микрочастиц;

2) слой лекарственного средства, состоящий из 0,66% масс./масс. гидрокортизона и 0,66% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, соприкасающийся с носителем;

3) изолирующий слой, состоящий из 15% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы и 1,5% стеарата магния, соприкасающийся с указанным слоем лекарственного средства; и

4) маскирующий вкус слой, состоящий из 0,15% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, по меньшей мере 0,61% масс./масс. этилцеллюлозы и по меньшей мере 0,23% масс./масс. стеарата магния, соприкасающийся с указанным изолирующим слоем.

13. Композиция по п. 1, где по меньшей мере 70% гидрокортизона, содержащегося в указанной композиции, высвобождается через 15 минут после проглатывания.

14. Композиция по п. 1, где по меньшей мере 90% гидрокортизона, содержащегося в указанной композиции, высвобождается через 60 минут после проглатывания.

15. Композиция по любому из пп. 1-14 для использования в лечении недостаточности надпочечников.

16. Композиция по п. 15, где недостаточность надпочечников вызвана состоянием, выбранным из группы, состоящей из первичной, вторичной или третичной недостаточности надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников с поздним началом, синдрома поликистозных яичников, глюкокортикоид-подавляемого альдостеронизма (GRA).

17. Способ лечения для контроля недостаточности надпочечников у субъектов детского возраста, включающий введение эффективного количества композиции по любому из пп. 1-14 субъекту, нуждающемуся в лечении недостаточности надпочечников, по меньшей мере один раз в сутки.

18. Способ по п. 17, где указанную композицию вводят три-четыре раза в сутки с интервалами приблизительно шесть часов.