ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПОРФИРИНОВОГО ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА КОПРОПОРФИРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА КОЖИ МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/06 A61K31/409 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно, к созданию нового лекарственного средства для лечения рака кожи методом фотодинамической терапии. Согласно описанию предлагается композиция лекарственного средства на основе порфиринового фотосенсибилизатора, представляющая собой мазь, в которой в качестве фотосенсибилизатора используется субстанция тетраметилового эфира копропорфирина. В состав мази входят также, трансдермальный проводник - диметилсульфоксид (ДМСО) и мазевая основа: -моноглицерид, касторовое масло, полиэтиленоксид, ланолин и эмульгатор.

Заявляемое лекарственное средство при его накожном нанесении приводит к селективному накоплению копропорфирина в злокачественных клетках и их разрушению после облучения лазером с заданной длиной волны.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является одним из наиболее многообещающих новых способов для использования в медицинских целях и известна как общепризнанное лечение, направленное на деструкцию опухолей [1]. Принцип действия ФДТ заключается в необратимом повреждении раковых клеток синглетным кислородом выделяющимся после активации аккумулированных в опухоли фотосенсибилизирующих молекул. Фотосенсибилизаторы доставляют в опухоль различными путями, посредством системного введения, трансдермально и т.п.. Использование ФДТ для лечения различных типов заболевания ограничивается из-за собственных характеристик фотосенсибилизаторов. Указанные характеристики включают высокую стоимость, длительное удерживание в организме хозяина, существенную кожную фототоксичность, фоновую токсичность, низкую растворимость в физиологических растворах (которые снижают их пригодность для внутрисосудистого введения, поскольку они могут вызывать тромбоэмболии) и низкий таргетирующий эффект. Указанные неблагоприятные свойства вынуждают вводить очень высокие дозы фотосенсибилизатора, которые значительно повышают вероятность накопления фотосенсибилизатора в неповрежденных тканях и связанный с этим риск воздействия на неповрежденные участки. Ввиду того, что применение ФДТ быстро увеличивается, существует большая потребность в новых композициях фотосенсибилизаторов. Такой новой препаративной формой является заявляемое лекарственное средство на основе копропорфирина. Копропорфирин обладает практически всеми свойствами оптимального фотосенсибилизатора - отсутствие токсичности, высокая селективность накопления в раковых клетках, возможность стандартизации вещества, т.к. предлагаемый фотосенсибилизатор является индивидуальным химическим соединением с высокой степенью чистоты, быстрое выведение препарата из плазмы крови, высокий выход синглетного кислорода.

Прямых аналогов заявленного средства - мазей на основе фотосенсибилизатора копропорфирина не существует. В качестве наиболее близкого косвенного аналога может быть указана мазевая форма фотосенсибилизатора на основе метилового эфира δ^~- аминолевулиновой кислоты (торговое наименование «Metvix», и ряд других ее модифицированных производных, например, «Hexvix»). Данные препараты используются для лечения базальноклеточного рака кожи, кератозов и акне при активации красным светом (используются лампы на светоизлучающих диодах - LED). Недостатком данных препаратов является непрямое действия δ^~- аминолевулиновой кислоты, которая, сама не являясь фотосенсибилизатором, должна быть преобразована собственными ферментами организма пациента в фотосенсибилизатор протопорфирин IX, что накладывает ограничения на эффективность такого преобразования в виде индивидуальных особенностей метаболизма каждого отдельного пациента [2]. Препараты обладают высокой стоимостью и низкой степенью накопления в коже, так согласно инструкции, через 24 часа после нанесения в коже формируется депо метиламинолевулината, содержащее всего 4.9% дозы.

Заявленное лекарственное средство обладает высокой эффективностью при лечении рака кожи в силу оптимальных физико-химических свойств копропорфирина позволяющих использовать лазер обладающий максимальной глубиной проникновения (635 нм), возможностью достигать высоких концентраций копропорфирина в опухоли за счет его низкой токсичности (IV класс мало токсичных соединений), а также за счет высокой трансдермальной активности ДМСО и возможности наносить мазь несколько раз в силу ее хорошей впитываемости и отсутствия пленки на поверхности кожи при высыхании. Поскольку заявитель владеет штаммом продуцентом копропорфирина и является правообладателем экономически доступной технологии выделения и очистки копропорфирина предлагаемое к патентованию лекарственное средство будет обладать гораздо меньшей стоимостью, чем аналоги [3, 4].

Пример:

Препарат: мазь для наружного применения Копропорфирин 5%. Животные: мыши-самки SHR весом 25-30 г (ФГУП ПЛЖ «Рапполово»), в количестве 60 голов.

Моделирование опухолей кожи: индукцию плоскоклеточного рака кожи проводили путем аппликации 0,1% раствора бензо(а)пирена в ацетоне (100 мкл) на депилированный участок кожи спины 2 раза в неделю. Данное воздействие приводило к образованию опухолей кожи, которые представляли собой папилломы с последующей прогрессией в плоскоклеточный рак кожи.

Обработка: Животным в течение одного часа двукратно с интервалом 30 минут наносили 5% мазь копропорфирина на область кожи с опухолью (в случае множественных опухолей обрабатывали все опухоли) с захватом здоровой кожи, после чего проводили облучение участка кожи светом с длиной волны 635 нм, набираемая доза облучения 300 Дж/см². Оптимальная дозировка мази подбиралась предварительно, на основе изучения интенсивности флуоресценции опухолевой ткани после нанесения нескольких различных доз ГЛФ и составила 0,4 мл/см² (что соответствует 13 мл/кг или 650 мг/кг по действующему веществу). В качестве контрольных групп использовали группы с нанесением мазевой основы композиции и мазевой композиции с фотосенсибилизатором без облучения, а также группы животных без обработки опухолей, подвергающихся и не подвергающихся облучению лазером.

Результаты: Фотодинамическое воздействие с мазевым препаратом на основе копропорфирина обладало выраженной противоопухолевой активностью (специфической активностью). Торможение роста опухоли составляло 58-71% по сравнению с животными без воздействий. Средний еженедельный прирост опухоли в группе с фотодинамическим воздействием был меньше на 61-91% по сравнению с контрольной группой. Было выявлено увеличение продолжительности жизни у подопытных животных на 35% по сравнению с контролем. Воздействие лазерным облучением без обработки кожи препаратами не приводило к изменению параметров роста опухоли.

Источники информации

1. Mody T.D. Pharmaceutical and medical applications of porphyrin-type macrocycles / T.D. Mody // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2000. - №4. - p. 362-367.

2. Pharmacokinetics of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX in skin and blood / Rick K [и др.] // J Photochem Photobiol B. - 1997. № Oct; 40(3) - p. 313-319.

3. Пат. 2078138 Российская Федерация, C12P 1/04, C12P 17/16, C12P 1/04, C12R 1:06. Штамм бактерий Arthrobacter globiformis - продуцент копропорфирина III и способ получения копропорфирина III / Полатовская О.Г., Барабанщикова Г.В., Малков М.А., Быховский В.Я., Лукина О.А.; заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Элест". - №93053635/13; заявл. 22.11.1993; опубл. 27.04.1997.

4. Пат. 2334511 Российская Федерация, A61K 31/409 C07D 487/22. Способ выделения и очистки копропорфирина III / Момот Н.Н., Малков М.А., Мишуткин С.Н.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "ЭЛЕСТ". - №2006140761/15; заявл. 17.11.2006; опубл. 27.09.2008 Бюл. №27.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для лечения рака кожи методом фотодинамической терапии, характеризующееся тем, что оно представляет собой композицию в форме мази, содержащей в качестве фотосенсибилизатора тетраметиловый эфир копропорфирина, а в качестве вспомогательных компонентов диметилсульфоксид, моноглицериды, касторовое масло, полиэтиленоксид, ланолин и эмульгатор. Изобретение позволяет получить лекарственное средство, обладающее высокой эффективностью при лечении рака кожи, с возможностью нанесения мази несколько раз в силу ее хорошей впитываемости и отсутствия пленки на поверхности кожи при высыхании. 1 пр.

Лекарственное средство для лечения рака кожи методом фотодинамической терапии, характеризующееся тем, что оно представляет собой композицию в форме мази, содержащую в качестве фотосенсибилизатора тетраметиловый эфир копропорфирина, а в качестве вспомогательных компонентов диметилсульфоксид, моноглицериды, касторовое масло, полиэтиленоксид, ланолин и эмульгатор.