СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК C07D487/14 A61K31/519 A61P25/28 

Настоящая заявка испрашивает приоритет международной заявки согласно PCT №PCT/CN2014/000695, поданной 22 июля 2014 г. в Государственное Ведомство по интеллектуальной собственности Народной Республики Китай.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим имидазо-пиримидиноновым соединениям, способам для их получения, промежуточным соединениям, полезным в их получении, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии для лечения заболеваний, обусловленных действием Lp-PLA₂.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A₂ (Lp-PLA₂), ранее известная как ацетилгидролаза фактора, активирующего тромбоциты (PAF-AH), представляет собой фермент фосфолипазу A2, участвующий в гидролизе липидов липопротеинов или фосфолипидов. Lp-PLA₂ перемещается с липопротеином низкой плотности (LDL) и быстро расщепляет молекулы окисленного фосфатидилхолина, образующегося в результате окисления LDL. (См., например, Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)). Lp-PLA₂ гидролизует сложный эфир окисленных фосфатидилхолинов (по sn-2-положению), что дает липидные медиаторы, лизо-фосфатидилхолин (лизо-PC) и окисленные неэтерифицированные жирные кислоты (NEFAs). Было отмечено, что лизо-PC и NEFAs вызывают воспалительные реакции. (См., например, Zalewski A, et al. (2005)).

Ряд ингибиторов Lp-PLA₂ и/или их применения были ранее описаны. (См., например, опубликованные заявки на патент №№WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, и WO08/048866.) Раскрытые применения включают лечение заболевания, которое включает в себя или сопутствует дисфункции эндотелия, заболевания, которое вызывает окисление липидов в сочетании с активностью Lp-PLA₂ (например, связано с образованием лизо-фосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот), и заболевания, в патологический процесс которого вовлечены активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, или, которое сопутствует повышенному вовлечению в патологический процесс моноцитов, макрофагов или лимфоцитов. Примеры заболеваний включают атеросклероз (например, периферический атеросклероз сосудов и цереброваскулярный атеросклероз), диабет, артериальную гипертензию, грудную ангину (стенокардию), постишемию и реперфузию, ревматоидный артрит, инсульт/внезапный приступ, воспалительные состояния мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные психоневрологические заболевания, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь, реперфузионное повреждение, сепсис, острое и хроническое воспаление, и псориаз.

Также имеются сообщения об ингибиторах Lp-PLA₂ и/или их применениях, например, в публикации патента согласно PCT №№WO05/003118 (и в канадском аналоге патента CA 2530816A1); WO06/063811; WO06/063813 и WO 2008/141176; патенте Японии 200188847; и в опубликованной заявке на патент США №№2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, и US 2008/0280829 A1.

Другие исследователи изучили эффекты, связанные с Lp-PLA₂ и с ее ингибиторами. Например, данные исследований также показали то, что лизо-PC способствует развитию атеросклеротической бляшки, которая в конечном итоге может привести к образованию некротического ядра. (См., например, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). Кроме того, влияние ингибиторов Lp-PLA₂ на состав атеросклеротической бляшки было продемонстрировано на диабетической и гиперхолестеринемической модели ускоренного развития коронарного атеросклероза у свиньи. (См., например, Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)). Результаты этих исследований обеспечили дополнительное доказательство того, что ингибиторы Lp-PLA₂ могут быть использованы для лечения атеросклероза.

Дополнительные изучения показывают, что высокая активность Lp-PLA₂ сопряжена с высоким риском развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера (AD) (См., например, Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)). Более высокие уровни окисленного LDL также были отмечены у пациентов с AD (См., например, Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)). Помимо того, исследования показывают, что у пациентов с AD присутствует нейровоспаление, и у пациентов с AD происходит повышающая регуляция разнообразных цитотоксических воспалительных цитокинов. (См., например, Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)). Исследование показало, что функцией лизо-фосфатидилхолина (лизо-PC) является высвобождение разнообразных цитотоксических воспалительных цитокинов, индуцирующих про-воспалительный фактор (См. Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)). Таким образом, эти изучения предоставляют дополнительное доказательство того, что ингибиторы Lp-PLA₂ могут быть использованы в лечении AD путем ингибирования активности Lp-PLA₂ и снижения продуцирования лизо-PC.

Кроме того, применение ингибитора Lp-PLA₂ в экспериментальной модели диабета и гиперхолестеринемии у свиней продемонстрировало, что снижаются проникновение через гематоэнцефалический барьер и нагрузка бета-амилоидного белка (Aβ) на мозг, отличительные признаки патологического проявления болезни Альцгеймера. (См. публикацию заявки на патент США №2008/0279846). Эта публикация описывает несколько применений ингибиторов Lp-PLA₂ для лечения заболеваний, связанных с проникновением через гематоэнцефалический барьер, включая, например, болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию.

Кроме того, нейровоспаление, включающее высвобождение разнообразных цитотоксических цитокинов, является обычным признаком всех нейродегенеративных заболеваний, включающих множественный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, и так далее. (См., например, Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)). Как рассмотрено выше, ингибиторы Lp-PLA₂ могут ослаблять воспаление, например, снижая высвобождение разнообразных цитокинов в результате подавления продуцирования лизо-PC. (См., например, Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)). Таким образом, ингибирование Lp-PLA₂ представляет собой потенциальный терапевтический метод лечения нейродегенеративных заболеваний, включающих множественный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, и так далее.

В дополнение к воспалительному эффекту, лизо-фосфатидилхолин (лизо-PC) был вовлечен в активацию лейкоцитов, индукцию апоптоза и опосредование дисфункции эндотелия (См., например, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). В связи с этим, полагают, что ингибиторы Lp-PLA₂ могут быть использованы для лечения повреждения тканей, сопутствующего диабету, путем снижения продуцирования лизо-PC, который может вызвать непрерывный цикл васкулярного воспаления и повышенного продуцирования активных форм кислорода (ROS). Ввиду воспалительных ролей Lp-PLA₂ и связи между локализованными воспалительными процессами и диабетической ретинопатией, можно предположить, что Lp-PLA₂ может быть использован для лечения диабетической болезни глаз.

Глаукома и возрастная макулярная дегенерация (AMD) являются нейродегенеративными заболеваниями сетчатки глаза. Исследования позволяют предположить, что воспаление, включающее TNF-альфа-инициированный сигнальный путь, может играть важную роль в патогенезе глаукомы и AMD (См., например, Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28). Таким образом, принимая во внимание функцию ингибиторов Lp-PLA₂, заключающуюся в блокировании высвобождения воспалительных цитокинов (См., например, Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)), полагают, что ингибиторы Lp-PLA₂ могут обеспечить потенциальное терапевтическое применение как в случае глаукомы, так и в случае возрастной макулярной дегенерации (AMD).

Ввиду ряда патологических реакций, которые опосредованы действием липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А₂ (Lp-PLA₂), были предприняты попытки получить соединения, которые ингибируют ее активность. Несмотря на то, что в данной области был раскрыт ряд таких соединений, сохраняется постоянная потребность в ингибиторах Lp-PLA₂, которые могут быть использованы в лечении разнообразных состояний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте, это изобретение относится к соединениям, имеющим структуру

,

и их солям (например, их фармацевтически приемлемым солям).

В дополнительном аспекте, изобретение относится к соединениям, имеющим структуру

,

и их солям (например, их фармацевтически приемлемым солям).

В другом аспекте, изобретение относится к соединениям, имеющим структуру

,

и их солям (например, их фармацевтически приемлемым солям).

Это изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения, описываемые в этом изобретении, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Изобретение также относится к способам лечения или предупреждения заболевания, связанного с активностью Lp-PLA₂, которые включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в том, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, описываемого в данном документе. Заболевание может быть связано с повышенным вовлечением в патологический процесс моноцитов, макрофагов или лимфоцитов; с образованием лизо-фосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот; с окислением липидов в сочетании с активностью Lp-PLA₂; или с дисфункцией эндотелия.

Это изобретение также предоставляет способы лечения или предупреждения заболевания путем ингибирования активности Lp-PLA₂. Приводимые в качестве примера заболевания включают в себя нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, сосудистую деменцию), атеросклероз, инсульт/внезапный приступ, метаболическое поражение костей (например, поражение костного мозга), дислипидемию, болезни Педжета, диабет II типа, метаболический синдром, резистентность к инсулину, и гиперпаратиреоз, диабетическую болезнь глаз (например, макулярный отек, диабетическую ретинопатию, и задний увеит), отек желтого пятна, заживление мелких ран на коже, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз, и множественный склероз, но не ограничиваются этим. Способы включают в себя введение терапевтически эффективного количества соединения по этому изобретению субъекту, нуждающемуся в лечении или предупреждении такого заболевания. Подразумевается, что настоящее изобретение не ограничивается какой-либо конкретной стадией заболевания (например, ранней или поздней (запущенной) стадией).

Это изобретение также предоставляет способы лечения или предупреждения болезни Альцгеймера. Способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в лечении или предупреждении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения по этому изобретению.

Это изобретение также обеспечивает способы лечения или предупреждения атеросклероза. Способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в лечении или предупреждении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения по этому изобретению.

Это изобретение также предоставляет способы сокращения накопления бета-амилоида (также называемого ʺAβʺ) в мозге субъекта. Способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в лечении или предупреждении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некотором варианте осуществления, бета-амилоид представляет собой белок альфа-бета-42.

Это изобретение также предоставляет способы для лечения или предупреждения глазных болезней путем введения соединения по этому изобретению. В некотором варианте осуществления, это изобретение обеспечивает способы лечения макулярного отека, которые включают в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по этому изобретению. В некотором варианте осуществления, макулярный отек сопутствует диабетической болезни глаз, например, диабетическому отеку желтого пятна или диабетической ретинопатии. В одном варианте осуществления, макулярный отек сопутствует заднему увеиту.

Это изобретение также предоставляет применение соединений по этому изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболеваний, что описано в данном документе.

Это изобретение также обеспечивает соединения по этому изобретению для применения в лечении или предупреждении, что описано в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте описания вариантов осуществления изобретения и прилагаемых пунктов формулы изобретения, формы единственного числа ʺaʺ, ʺan(и ʺtheʺ, как предполагается, включают также формы множественного числа, если контекст не указывает ясно иное. К тому же, в контексте данного документа, ʺи/или(относится к охватыванию любых и всех возможных комбинаций одного или более зависимых перечисленных признаков/элементов. К тому же, понятно, что термины ʺвключает в себя(и/или ʺсодержащий(при использовании в этом описании изобретения, точно определяют наличие установленных признаков, целочисленных переменных, стадий, операций, элементов, и/или компонентов, но не исключают заранее присутствие или добавление одного или более других признаков, целочисленных переменных, стадий, операций, элементов, компонентов, и/или их совокупностей.

В целом, номенклатура, используемая в данном документе и в методиках лабораторных исследований по органической химии, медицинской химии, биологии, описываемых в данном документе, представляют собой номенклатуру и методики лабораторных исследований, общеизвестные и обычно применяемые в данной области. Если не определено иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, как правило, имеют то же значение, что и значение, обычно воспринимаемое средним специалистом в области техники, к которой относится раскрытие. В том случае, когда для используемого в данном документе термина существует ряд определений, обладают приоритетом определения данного раздела, если не установлено иное.

А.Определения

В контексте данного документа, если не указано иначе, то ʺзаболевание(относится к любому изменению состояния организма или некоторой части органов, в результате прерывания или нарушения характеристики функций и/или проявления симптомов, таких как дискомфорт, дисфункция, дистресс (тяжелое недомогание), или даже смерть, у человека, испытывающего такое изменение состояния, или у людей, находящихся в контакте с таким человеком. Заболевание также может включать в себя душевное расстройство (плохое настроение), болезненное состояние, недомогание, заболевание, нарушение, недуг, расстройство, жалобу на плохое состояние, уход в себя и/или состояние аффекта.

В контексте данного документа, если не указано иное, то термин ʺнейродегенеративное заболеваниеʺ, используемый в данном документе, относится к разнообразному набору расстройств центральной нервной системы, характеризующихся постепенной и прогрессирующей гибелью нервной ткани и/или потери функции нервной ткани. Нейродегенеративное заболевание представляет собой класс неврологического заболевания, где неврологическое заболевание характеризуется постепенной и прогрессирующей гибелью нервной ткани, и/или измененной неврологической функцией, обычно сниженной неврологической функцией в результате постепенной и прогрессирующей гибели нервной ткани. В некоторых вариантах осуществления, нейродегенеративные заболевания, описываемые в данном документе, включают нейродегенеративные заболевания, где имеет место поврежденный гематоэнцефалический барьер, например, проницаемый гематоэнцефалический барьер. Примеры нейродегенеративных заболеваний, где присутствует поврежденный гематоэнцефалический барьер, включают в себя болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию и тому подобное, но не ограничиваются этим.

В контексте данного документа, если не указано иное, ʺсосудистая деменция(также называется ʺмульти-инфарктной деменциейʺ, которая относится к группе синдромов, обусловленных различными механизмами, которые все приводят к повреждениям сосудов в мозге. Основными подтипами сосудистой деменции являются, например, сосудистое умеренное когнитивное нарушение, мульти-инфарктная деменция, сосудистая деменция вследствие стратегического единичного инфаркта, (затрагивающего таламус, переднюю мозговую артерию, теменные доли головного мозга или поясную извилину), сосудистая деменция вследствие геморрагических повреждений, болезнь малых сосудов (в том числе, например, сосудистая деменция вследствие лакунарных повреждений и болезнь Бинсвангера), и деменция смешанного типа.

В контексте данного документа, если не указано иное, то ʺгематоэнцефалический барьер(или ʺBBB(используют в данном документе взаимозаменяемо, и используют для обозначения проницаемого барьера, который существует в кровеносных сосудах, когда они проходят через мозговую ткань, и, который в значительной мере ограничивает и непосредственно регулирует то, что обменивается между кровью и мозговой тканью. Компоненты гематоэнцефалического барьера включают эндотелиальные клетки, которые образуют крайний изнутри слой всех кровеносных сосудов, плотные контакты между смежными эндотелиальными клетками, которые являются структурным коррелятом гематоэнцефалического барьера (BBB), базальную мембрану эндотелиальных клеток и имеющий расширенное окончание отросток из близлежащих астроцитов, которые покрывают почти всю подвергаемую внешним воздействиям наружную поверхность кровеносного сосуда.

В контексте данного документа, если не указано иное, термин ʺметаболическое поражение костейʺ, который используется в данном документе, относится к разнообразному набору заболеваний костей, характеризующихся постепенной и прогрессирующей потерей костной ткани. Метаболические поражения костей, описываемые в данном документе, представляют собой метаболические заболевания костей, где имеет место состояние сниженной плотности костей по диффузному типу и/или уменьшенной прочности костей. Такие заболевания характеризуются гистологическим проявлением. Приводимые в качестве примера метаболические поражения костей включают остеопороз, который характеризуется сниженным содержанием минералов и костного матрикса, и остеомаляцию (размягчение костей), которая характеризуется сниженным содержанием минералов, но неповрежденным костным матриксом, но не ограничиваются этим.

В контексте данного документа, если не указано иное, термины ʺостеопенические заболевания(или ʺостеопения(используются в данном документе взаимозаменяемо, и относятся к состояниям со сниженными содержанием кальцинатов и/или плотностью костей, и представляют собой описательный термин, используемый для обозначения всех скелетных систем, в которых отмечают сниженные содержание кальцинатов и/или плотность костей. Остеопения также относится к сниженной костной массе вследствие неадекватного синтеза остеоида.

В контексте данного документа, если не указано иное, ʺостеопороз(относится к состояниям, при которых снижаются содержание минералов и/или костного матрикса, и/или уменьшается костная масса.

В контексте данного документа, если не указано иное, ʺлечитьʺ, ʺв результате лечения(или ʺлечение(в отношении заболевания означает: (1) смягчение течения заболевания или одного или нескольких биологических проявлений заболевания, (2) вмешательство в (a) одной или более точках в биологический каскад, который приводит к заболеванию или обуславливает заболевание, или в (b) одно или несколько биологических проявлений заболевания, (3) частичное снятие одного или более симптомов или эффектов, сопутствующих заболеванию, (4) замедление прогрессирования заболевания или одного или нескольких биологических проявлений заболевания, и/или (5) уменьшение вероятности тяжелого течения заболевания или тяжелых биологических проявлений заболевания. В одном варианте осуществления, ʺлечитьʺ, ʺв результате лечения(или ʺлечение(в отношении болезни Альцгеймера означает: замедление прогрессирования ухудшения когнитивной функции.

В контексте данного документа, если не указано иное, ʺпредупреждатьʺ, ʺв результате предупреждения(или ʺпредупреждение(означает профилактическое введение лекарственного средства для снижения вероятности появления или для отсрочивания начала возникновения заболевания или его биологического проявления.

В контексте данного документа, если не указано иное, термин ʺсубъект(означает субъект-млекопитающее (например, собаку, кошку, лошадь, корову, овцу, козу, обезьяну, и так далее), и в особенности человеческие субъекты, включающие в себя субъекты как мужского рода, так и женского рода, и включающие в себя новорожденные, младенческие, несовершеннолетние, подростковые, взрослые и гериатрические субъекты, и дополнительно включающие различные расы и этнические группы, в том числе белых, черных, азиатов, американских индейцев, и, латиноамериканцев, но не ограничиваясь этим.

В контексте данного документа, если не указано иное, термин ʺфармацевтически приемлемые соли(относится солям, которые сохраняют желательную биологическую активность рассматриваемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения, или в результате проведения отдельной реакции между очищенным соединением в форме его свободной кислоты или его свободного основания с подходящим(-ей) основанием или кислотой, соответственно.

В контексте данного документа, если не указано иное, термин ʺтерапевтически эффективное количество(означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, который не получал такое количество, приводит к лечению или предупреждению заболевания, но является достаточным низким, чтобы исключить серьезные побочные эффекты (при целесообразном соотношении польза/риск) в рамках тщательной медицинской оценки. Терапевтически эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, с учетом действенности, эффективности, и периода полувыведения соединения); выбранного пути введения; заболевания, подлежащего вылечиванию; тяжести заболевания, подлежащего вылечиванию; возраста, размера, веса, и физического состояния пациента, находящегося на лечении; истории болезни пациента, подлежащего лечению; длительности лечения; характера сопутствующей терапии; желательного терапевтического эффекта; и подобных факторов, но тем не менее может быть определено специалистом в данной области обычным способом по стандартной методике.

B.Соединения

Один аспект настоящего изобретения обеспечивает соединения, имеющие структуру 3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

,

и их соли.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединения, имеющие структуру 3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

,

и их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления, это изобретение относится к соединениям, имеющим структуру (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

,

и их солям.

В одном варианте осуществления, это изобретение относится к соединениям, имеющим структуру (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-tetraгидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

,

и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению, имеющему структуру (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению, имеющему структуру фармацевтически приемлемой соли (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению, имеющему структуру (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

,

и его солям.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению, имеющему структуру (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

,

и его фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению, имеющему структуру (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению, имеющему структуру фармацевтически приемлемой соли (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

.

Соединения, описываемые выше, их соли (например, фармацевтически приемлемые соли) могут существовать в стереоизомерных формах (например, когда их молекула содержит один или более асимметрических атомов углерода). Отдельно взятые стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и смеси этого включены в объем настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения включает очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Различные изомерные формы могут быть разделены или отделены одна от другой с применением обычно применяемых способов (например, с применением хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)), или любой заданный изомер может быть получен с применением обычно применяемых способов синтеза, например, с использованием методов стереоспецифического или асимметрического синтеза.

Изобретение также включает различные дейтерированные формы соединений, описываемых выше, и их солей (например, фармацевтически приемлемых солей). Каждый доступный атом водорода, прикрепленный к атому углерода, может быть независимо заменен атомом дейтерия. Средний специалист в данной области будет знать, как синтезировать дейтерированные формы соединений, описываемых выше, и их солей (например, фармацевтически приемлемых солей). В получении дейтерированных форм соединений, описываемых выше, и их солей (например, фармацевтически приемлемых солей), могут быть применены коммерчески доступные дейтерированные исходные вещества, или они могут быть синтезированы с использованием обычно применяемых методов, в которых применяются дейтерированные реагенты (например, алюмодейтерид лития).

В дополнение к свободному основанию соединений, описываемых в данном документе, солевая форма соединений также входит в объем настоящего изобретения. Соли или фармацевтически приемлемые соли соединений, описываемых в данном документе, могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения, или в результате проведения раздельного реакционного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Для ознакомления с информацией по подходящим фармацевтическим солям см. публикации: Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; и Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут содержать основную группу и, следовательно, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты при обработке подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Эти соли могут быть кристаллическими или аморфными. Приводимые в качестве примера фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, пара-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, орто-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глютамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), пара-аминобензолсульфонат, пара-толуолсульфонат (тозилат), и нафталин-2-сульфонат.В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли включают в себя L-тартрат, этандисульфонат (эдизилат), сульфат, фосфат, пара-толуолсульфонат (тозилат), соль гидрохлорид, метансульфонат, цитрат, фумарат, бензолсульфонат, малеат, гидробромат, L-лактат, малонат, и S-камфора-10-сульфонат. Некоторые из этих солей образуют сольваты, некоторые из них являются кристаллическими.

Соединения, описываемые в данном документе, их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), их дейтерированные формы, сольваты или гидраты, могут существовать в одной или нескольких полиморфных модификациях. Таким образом, в дополнительном аспекте, изобретение обеспечивает полиморфную модификацию соединения, определяемого в данном документе, его солей (например, фармацевтически приемлемых солей), или полиморфную модификацию сольвата или гидрата соединения, описываемого в данном документе, или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли).

Соединения, описываемые выше, и их соли (в том числе фармацевтически приемлемые соли) могут находиться в форме сольвата. В отношении сольватов соединений, описываемых выше, в том числе сольватов солей соединений, описываемых выше, которые находятся в кристаллической форме, специалисту в данной области будет ясно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые сольваты, где молекулы растворителя являются внедренными в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать в себя неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, уксусная кислота, этаноламин, и этилацетат, или они могут включать в себя воду в качестве растворителя, который является внедренным в кристаллическую решетку. Сольваты, где вода является растворителем, который внедрен в кристаллическую решетку, обычно называются ʺгидратами.(Сольваты включают в себя стехиометрические сольваты, а также композиции, содержащие варьируемое(-ые) количество(-а) внедренного(-ых) растворителя(-ей), например, гидрат включает в себя стехиометрические гидраты и композиции, содержащие варьируемые количества воды.

Изобретение также включает изотопно-меченые соединения и соли, которые идентичны соединениям, описываемым выше, или их солям, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающуюся(-ееся) от атомной массы или массового числа, как правило, обнаруживаемой(-ого) в природе. Примерами изотопов, которые могут быть внедрены в соединения, описываемые выше, или в их соли, являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как ³H, ¹¹C, ¹⁴C и ¹⁸F. Такие изотопно-меченые соединения, описываемые выше, или их соли являются полезными в анализе распределения лекарственного средства и/или субстратной ткани. Например, изотопы ¹¹C и ¹⁸F являются полезными в PET (позитронной эмиссионной томографии). PET полезна в визуализации (получении изображения) мозга. Изотопно-меченые соединения, описываемые выше, и их соли, как правило, могут быть получены путем выполнения методик, раскрытых ниже, в результате замены изотопно-немеченого реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент. В одном варианте осуществления, соединения, описываемые выше, или их соли не являются изотопно-мечеными.

В контексте данного документа, термины ʺсоединение(-я) по изобретению(или ʺсоединение(-я) по настоящему изобретению(означают соединение, описываемое выше, в соответствии с его/их определением в данном документе, в любой форме, то есть, в любой его/их солевой или несолевой форме (например, в форме свободного основания, или в форме соли, например, фармацевтически приемлемой соли), дейтерированной форме и любой физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полужидкие формы), и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, конкретные полиморфные модификации, сольватные формы, включая гидратные формы (например, моно-, ди- и полугидраты)), и в качестве смесей различных форм. В контексте фармацевтической композиции и способов обработки, рассматриваемых в данном документе, термины ʺсоединения по изобретению(означают соединение, описываемое выше, в форме их любой фармацевтически приемлемой соли или в их несолевой форме (например, в форме свободного основания), дейтерированной форме и любой физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полужидкие формы), и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, конкретные полиморфные модификации, сольватные формы, включая гидратные формы (например, моно-, ди- и полугидраты)), и в качестве смесей различных форм.

В соответствии с вышеизложенным, соединение по изобретению включает соединение, описываемое выше, или его соль, например, его фармацевтически приемлемую соль. Репрезентативные соединения по этому изобретению включают в себя описываемые конкретные соединения.

Все значения температуры представлены в градусах по Цельсию. Все другие сокращения даны в таком же виде, как описано в руководстве по стилю оформления ACS Style Guide (Американское Химическое Общество (ACS), округ Колумбия (DC), 1986), если сокращения не определены конкретно ниже.

Условия проведения Жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS):

1) Кислотные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,05% трифторуксусной кислоты (TFA)/0,05% ацетонитрила

Колонка: Agilent SB-C18 4,6 (30 мм-1,8 микрометров

Детектирование: масс-спектрометрический (MS) и фотодиодный матричный (PDA) детектор

2) Основные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 10 ммоль NH₄HCO₃/ ацетонитрил

Колонка: XBridgeTM C18 4,6 (50 мм-3,5 микрометров

Детектирование: масс-спектрометрический (MS) и фотодиодный матричный (PDA) детектор

Химическое название соединений, описываемых в настоящей заявке, соответствует правилу номенклатуры IUPAC.

Сокращения и Источники ресурсов

Ниже представлены следующие сокращения и источники, используемые в данном документе:

Система ISCO - Teledyne ISCO (http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)

r.t/rt/RT - комнатная температура

ACN - ацетонитрил

Aq. -водный

CV - объемы колонок

DCM - дихлорметан

DMF - N,N-диметилформамид

DMP - периодинан Десса-Мартина

DMSO - диметилсульфоксид

EtOH - этанол

EA/ EtOAc - этилацетат

FC- флэш-хроматография (обычно проводимая на колонке с силикагелем)

sat. -насыщенный

TEA или Et₃N - триэтиламин

THF - тетрагидрофуран

PE - петролейный эфир

Примеры

Следующие способы и примеры синтеза предоставлены с целью более конкретной иллюстрации изобретения. Эти примеры предназначены не для ограничения объема изобретения, а скорее для обеспечения методического руководства для специалиста в данной области в отношении получения и применения соединений, композиций, и способов по изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления изобретения, специалисту в данной области будет ясно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отступления от существа и объема изобретения.

Как правило, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с применением стандартных методов, известных в данной области, и с применением известных способов, аналогичных тому. Общие способы для получения соединений по настоящему изобретению изложены ниже. Все исходные вещества и реагенты, описываемые на нижеприведенных общих экспериментальных схемах, доступны для приобретения.

В нижеприведенных методиках, после каждого исходного вещества, обычно дается отсылка к промежуточному соединению. Это обеспечивается лишь с целью оказания содействия специалисту-химику. Исходное вещество необязательно может быть получено из упоминаемой серии.

D1

(1-(2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанол

В раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (2,176 г, 11,86 ммоль) и триэтиламина (2,76 мл, 19,77 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляют по каплям пирролидин-2-илметанол (1,0 г, 9,89 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, и собирают осадок, выпавший из раствора, фильтрацией, концентрируют в вакууме, и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем. После удаления растворителя, получают бледное твердое вещество (1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанола (1,4 г, 5,64 ммоль, выход 57,1%).

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 248 [M+H]⁺; 2,42 мин (время удерживания).

D2

3-Хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

К раствору (1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанола (300 мг, 1,209 ммоль) и триэтиламина (0,506 мл, 3,63 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям метансульфонил-хлорид (0,141 мл, 1,814 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C, и смесь перемешивают затем 10 мин при 0°C. Получающуюся в результате смесь концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют ацетонитрил (20,00 мл) и карбонат калия (836 мг, 6,05 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и фильтруют в вакууме, фильтрат концентрируют в вакууме с предоставлением сырого продукта 3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она (256 мг, 1,209 ммоль, выход 100%).

D3

(R)-(1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, сходной с методикой, описанной в отношении (1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанола, если берут в качестве исходных веществ D-пролин и 2,4,6-трихлорпиримидин.

Предоставляют пример синтеза: К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (3,26 г, 17,80 ммоль) и триэтиламина (4,13 мл, 29,7 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляют по каплям D-пролин (1,456 мл, 14,83 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, и собирают осадок, выпавший из раствора, фильтрацией, концентрируют в вакууме, и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем. После удаления растворителя, получают бледное твердое вещество (R)-(1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанола (2,5 г, 10,08 ммоль, выход 67,9%).

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 248 [M+H]⁺; 2,43 мин (время удерживания).

D4

(R)-3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, сходной с методикой, описанной в отношении 3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она, если берут в качестве исходного вещества (R)-(1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-илl)метанол.

Ниже приводят пример синтеза: К раствору (R)-(1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанола (1,95 г, 7,86 ммоль) и триэтиламина (3,29 мл, 23,58 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям метансульфонил-хлорид (0,919 мл, 11,79 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C, и смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°C. Получающуюся в результате смесь концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют ацетонитрил (20,00 мл) и карбонат калия (3,26 г, 23,58 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и фильтруют в вакууме. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,663 мг, 7,86 ммоль, выход 100%).

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 212 [M+H]⁺; 1,33 мин (время удерживания).

D5

(S)-(1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, сходной с методикой, описанной в отношении (1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанола, если берут в качестве исходных веществ L-пролин и 2,4,6-трихлорпиримидин.

Ниже приводят пример способа получения: К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (3,26 г, 17,80 ммоль) и триэтиламина (4,13 мл, 29,7 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляют по каплям L-пролин (1,456 мл, 14,83 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, и осадок, выпавший из раствора, собирают фильтрацией, концентрируют в вакууме, и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем. Получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, 10,08 ммоль, выход 67,9%) в виде твердого вещества бледного оттенка.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 248 [M+H]⁺; 2,43 мин (время удерживания).

D6

(S)-3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, сходной с методикой, описанной в отношении 3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она, если берут в качестве исходного вещества (S)-(1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-илl)метанол.

Ниже приводят пример способа получения: К раствору (S)-(1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)метанола (400 мг, 1,612 ммоль) и триэтиламина (0,674 мл, 4,84 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям метансульфонил-хлорид (0,188 мл, 2,418 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C, и смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°C. Получающуюся в результате смесь концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют ацетонитрил (20,00 мл) и карбонат калия (668 мг, 4,84 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и фильтруют в вакууме. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (341 мг, 1,612 ммоль, выход 100%), которое используют непосредственно на следующей стадии.

D7

3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегид

К раствору 2-(трифторметил)пиридин-4-ола (1,019 г, 6,25 ммоль) и K₂CO₃ (1,727 г, 12,49 ммоль) в ацетонитриле (250 мл), перемешанному под азотом, при 20°C добавляют раствор 3,4,5-трифторбензальдегида (1 г, 6,25 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) по каплям в течение 5 минут.Реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), и органическую фазу промывают водой (2×20 mL), насыщенным рассолом (20 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (2,0 г, 6,02 ммоль, выход 96%) в виде камеди коричневого цвета.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 304 [M+H]⁺; 3,64 мин (время удерживания).

Ниже приводят пример способа получения: К раствору 3,4,5-трифторбензальдегида (2356 мг, 14,72 ммоль) и 2-(трифторметил)пиридин-4-ола (2000 мг, 12,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл), добавляют K₂CO₃ (3390 мг, 24,53 ммоль). Смесь облучают микроволновым излучением при 110°C и перемешивают в течение 3 часов, и концентрируют.Сырой продукт промывают посредством EtOAc, и затем фильтруют.Органическую фазу концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (4000 мг, 13,19 ммоль, выход 55,9%) в виде масла.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 304 [M+H]⁺; 1,06 мин (время удерживания).

D8

(3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанол

К раствору 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегида (50 г, 165 ммоль) в метаноле (400 мл) добавляют NaBH₄ (3,12 г, 82 ммоль) при 0°C в течение 10 мин. Протекание реакции отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии (TLC), и в качестве подвижной фазы используют 30% EtOAc в петролейном эфире (PE). Реакционную смесь разлагают ледяной водой (200 мл) и упаривают при пониженном давлении с удалением метанола, а сырой продукт разбавляют этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл), органический слой отделяют и промывают рассолом (100 мл), сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха и получают сырой продукт (50 g), промывают петролейным эфиром (PE) и сушат с предоставлением указанного в заголовке соединения (45 г, 144 ммоль, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 306 [M+H]⁺; 2,13 мин (время удерживания).

Ниже приводят пример способа получения: К раствору 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегида (4 г, 13,19 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют NaBH₄ (0,25 г, 6,60 ммоль) при 0°C в течение 10 минут порциями. Реакционную смесь перемешивают при 5°C в течение 0,5 часа, концентрируют, и растворяют в воде, затем экстрагируют посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют, и концентрируют.Сырой продукт очищают с помощью колонки на силикагеле (PE/EtOAc 5:1-1:1), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (3,9 г, 12,61 ммоль, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 306 [M+H]⁺; 1,65 мин (время удерживания).

D9

3-((3,5-Дифтор-4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидро-пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

К раствору 3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она (85 мг, 0,402 ммоль) и (3,5-дифтор-4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)окси)фенил)метанола (96 мг, 0,402 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют гидрид натрия (48,2 мг, 1,205 ммоль) при 0°C и перемешивают затем 10 минут. Получающуюся в результате смесь разлагают и очищают флэш-хроматографией на колонке C-18, удаляют растворитель, что позволяет получить белое твердое вещество 3-((3,5-дифтор-4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она (55 мг, 0,126 ммоль, выход 31,3%).

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 416 [M+H]⁺; 3,55 мин (время удерживания).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (7,61 (с, 1H), 7,32-7,27 (м, 3H), 5,34 (с, 1H), 5,30-5,23 (кв, 2H), 4,10-4,01 (м, 2H), 3,89-3,85 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,03-1,87 (м, 3H), 1,49-1,42 (м, 1H).

Примеры

E1

(R)-3-((3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

К раствору (R)-3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она (85 мг, 0,402 ммоль) и (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола (123 мг, 0,402 ммоль) в DMF (10 мл) добавляют гидрид натрия (48,2 мг, 1,205 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь разлагают, и подвергают очистке флэш-хроматографией на колонке C-18, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,099 ммоль, выход 24,62%) в виде твердого вещества белого цвета.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 481 [M+H]⁺; 2,83 мин (время удерживания).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (8,70-8,68 (д, 1H), 7,67-7,66 (д, 1H), 7,47-7,45 (д, 2H), 7,33-7,31 (дд, 1H), 5,37 (с, 1H), 5,37-5,30 (кв, 2H), 4,10-4,02 (м, 2H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 2H), 2,04-1,85 (м, 3H), 1,50-1,42 (м, 1H).

¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): ((миллионных долей (ppm)): - 66,65, - 126,83.

E2

(S)-3-((3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, сходной с методикой, описанной в отношении 3-((3,5-дифтор-4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она, если берут в качестве исходных веществ (S)-3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он и (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанол.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 481 [M+H]⁺; 3,04 мин (время удерживания).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (8,70-8,68 (д, 1H), 7,68-7,67 (д, 1H), 7,47-7,45 (д, 2H), 7,33-7,31 (дд, 1H), 5,37 (с, 2H), 5,33 (с, 1H), 4,08-4,02 (м, 2H), 3,889-3,86 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 2H), 2,04-1,85 (м, 3H), 1,50-1,45 (м, 1H).

Ниже приводят пример способа получения: К раствору (S)-3-хлор-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она (57 мг, 0,269 ммоль) и (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола (82 мг, 0,269 ммоль) в DMF (10 мл) добавляют гидрид натрия (32,3 мг, 0,808 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь разлагают и подвергают очистке флэш-хроматографией на колонке C-18, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (45,8 мг, 0,091 ммоль, выход 33,6%) в виде твердого вещества белого цвета.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (LC-MS (ESI)): m/z 481 [M+H]⁺; 3,04 мин (время удерживания).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (8,70-8,68 (д, 1H), 7,68-7,67 (д, 1H), 7,47-7,45 (д, 2H), 7,33-7,31 (дд, 1H), 5,37 (с, 2H), 5,33 (с, 1H), 4,08-4,02 (м, 2H), 3,88-3,86 (м, 1H), 3,31-3,29 (м, 2H), 2,04-1,85 (м, 3H), 1,50-1,45 (м, 1H).

¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): ((миллионных долей (ppm)): - 66,62, - 126,82.

С.Биологический анализ (количественное определение биологической активности) и данные

Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A₂ (Lp-PLA₂), и могут быть полезны в лечении и предупреждении заболеваний, опосредованных действием Lp-PLA₂. Значения биологической активности для соединений по настоящему изобретению могут быть определены с помощью любого подходящего количественного анализа для определения активности соединения в качестве ингибитора Lp-PLA₂, как в ткани, так и в моделях in vivo.

Данные по биологической активности для каждого соединения представляют собой либо величину, полученную, по меньшей мере, в одном эксперименте, либо среднее значение по нескольким экспериментам. Следует понимать, что описываемые в данном документе данные могут иметь обоснованно приемлемые вариации в зависимости от конкретных условий и методик, используемых специалистом, проводящим эксперименты.

Количественный биохимический анализ активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA₂)

(1)Количественный биохимический анализ активности рекомбинантной человеческой липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (rhLp-PLA₂) с флуоресцентно-меченым фосфолипидным субстратом (PED6)

N-((6-(2,4-динитрофенил)амино)-гексаноил)-2-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3a,4a-диаза-s-индацен-3-пентаноил)-1-гексадеканоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин, соль с триэтиламмонием (PED6) представляет собой коммерчески доступный флуоресцентно-меченый фосфолипид, который доступен для приобретения в Invitrogene и Molecular Probes. В sn3 положении имеется гасящая флуоресценцию пара-нитрофенильная (PNP) группа, и в sn2 положении имеется флуоресцирующая Bodipy-группа (FL). При расщеплении под действием фермента Lp-PLA₂, флуоресцирующая Bodipy-группа высвобождается и затем может привести к повышению флуоресценции. Ингибиторы Lp-PLA₂, следовательно, предотвращают такое расщепление, и повышение флуоресценции не происходит.

Количественный анализ с применением субстрата PED6 проводят в аналитическом образце объемом 10 мкл без гашения флуоресценции. Материнский планшет, содержащий соединения, которые должны быть испытаны, приготавливают путем выполнения серийного разведения 1:3 (по объему) соединений посредством DMSO на 384-луночном микропланшете. Затем, 0,01 мкл соединений на материнском планшете с соединениями переносят в 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черного цвета) с помощью дозатора жидкостей ECHO. В каждую лунку планшета добавляют 5 мкл рекомбинатного человеческого фермента Lp-PLA₂ (4 нМ (или 110 пМ) rhLp-PLA₂ в аналитическом буфере, включающем в себя 50 мМ HEPES ((4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS (цвиттерионный детергент)). Планшеты центрифугируют в течение 10 секунд при скорости вращения 500 оборотов в минуту (rpm). По истечении 30 минут предварительного инкубирования, в 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черного цвета) добавляют 5 мкл субстрата (4 мкМ (или 5 мкМ) PED6 [из 5 мМ-ого исходного раствора в DMSO] в аналитическом буфере, включающем в себя 50 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Планшеты центрифугируют в течение 10 секунд при скорости вращения 500 rpm. Планшет покрывают для защиты его от света и инкубируют в течение 20 минут при комнатной температуре. Планшеты считывают на предмет интенсивности флуоресценции при возбуждении (ex): 480/испускании (em): 540 с помощью устройства для визуализации с микропланшета ViewLux для спектрофлуориметров Envision. Анализ данных по pIC50, кривых и QC проводят с помощью модуля XLfit в Excel.

В количественном анализе с применением субстрата PED6 испытывают образцы соединений Примеров Е1 и Е2. Значение pIC₅₀ для испытываемых соединений означает либо величину, получаемую, по меньшей мере, в одном эксперименте, либо среднее значение по нескольким экспериментам.

Например, значения pIC50 в количественном анализе активности рекомбинантной человеческой Lp-PLA₂ для следующих примеров составляют:

Пример № rhLp-PLA₂
(pIC50) Е1 9,8 Е2 9,5

(2)Количественный анализ активности PLA2 VIIB

PLA2 VIIB (также известная как Новая Серин-Зависимая Липаза, NSDL) представляет собой серин-гидролазу c 40%-ой аминокислотной идентичностью с человеческой Lp-PLA₂. Сравнения последовательности аминокислот указывает на то, что положения каталитической триады активного сайта PLA VIIB аналогичны положениям каталитической триады активного сайта Lp-PLA₂. Подобно Lp-PLA₂, она может подвергать гидролизу окисленно-модифицированные фосфолипиды и может быть подвергнута количественному анализу с использованием известных субстратов для Lp-PLA₂.

При расщеплении под действием фосфолипазы, PLA2 VIIB высвобождает флуоресцирующую Bodipy-группу. В этом количественном анализе в качестве источника фосфолипазы используют рекомбинантную человеческую PLA2 VIIB, и соединения подвергают скринингу с тем, чтобы оценить степень ингибирования в этом анализе. Этот количественный анализ используют для определения степени избирательности испытываемых соединений в отношении PLA2 VIIB и Lp-PLA₂.

Количественный анализ активности PLA2 VIIB проводят в аналитическом образце объемом 10 мкл без гашения флуоресценции. Материнский планшет, содержащий соединения, приготавливают в результате выполнения серийного разведения 1:3 (по объему) соединений посредством чистого DMSO на 384-луночном микропланшете. Затем, 0,01 мкл соединений на материнском планшете с соединениями переносят в 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черного цвета) с помощью дозатора жидкостей ECHO. В каждую лунку планшета добавляют 5 мкл фермента, Новой Серин-Зависимой Липазы (NSDL) (5 нМ NSDL в аналитическом буфере, включающем в себя 50 мМ HEPES ((4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS (цвиттерионный детергент)). Альтернативно, в некоторых случаях, эту стадию проводят путем добавления в каждую лунку 10 мкл рекомбинантной человеческой PLA2 VIIB (200 пМ rhPLA2 VIIB в аналитическом буфере, включающем в себя 50 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Планшеты центрифугируют в течение 10 секунд при скорости вращения 500 оборотов в минуту (rpm). По истечении 30 минут предварительного инкубирования, в 384-луночные планшеты малого объема Greiner 784076 (черного цвета) добавляют 5 мкл субстрата (5 мкМ PED6 [из 5 мМ-ого исходного раствора в DMSO] в аналитическом буфере, включающем в себя 50 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Планшеты подвергают кинетическому считыванию, начиная считывание непосредственно после добавления PED6 при возбуждении (ex): 480/испускании (em): 540 с помощью микропланшет-ридера для спектрофлуориметров Envision. Анализ данных по IC50 (которые могут быть преобразованы в данные по pIC50), кривых и QC проводят с помощью модуля XLfit в Excel.

В количественном анализе активности PLA2 VIIB, описываемом выше, испытывают образцы соединений Примеров Е1 и Е2. Оба образца имеют, по меньшей мере, 100-кратную избирательность в отношении человеческих рекомбинантных ферментов Lp-PLA₂ и PLA2 VIIB.

(3)Количественный анализ активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA₂) в человеческой плазме с субстратом Thio-PAF

В количественном анализе в плазме крови человека применяется тиосложноэфирный аналог фактора активации тромбоцитов (PAF, фосфатидилхолин), где гидролиз приводит к образованию фосфолипида, содержащего свободную тиольную группу. Количество тиола оценивают непрерывно путем проведения реакции с CPM (7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарином), малеимидом, которая увеличивает флуоресценцию после реакции присоединения тиолов по Михаэлю. Такой количественный анализ может выявить активность Lp-PLA₂ в плазме крови человека, которую собственно определяют по специфическому ингибированию под действием ингибиторов Lp-PLA₂.

Количественный анализ с применением субстрата тио-аналога PAF проводят в аналитическом образце объемом 15 мкл с гашением флуоресценции. Материнский планшет, содержащий соединения, приготавливают в результате выполнения серийного разведения 1:3 (по объему) соединений в чистом DMSO на 384-луночном микропланшете. Затем, 0,01 мкл соединений на материнском планшете с соединениями переносят в 384-луночные планшеты малого объема Greiner 784076 (черного цвета) с помощью дозатора жидкостей ECHO. Добавляют 8 мкл объединенной плазмы крови человека, которую предварительно делят на аликвоты и замораживают.Планшеты центрифугируют в течение 10 секунд при скорости вращения 500 оборотов в минуту (rpm). По истечении 30 минут предварительного инкубирования, с помощью автоматизированной рабочей станции дозирования жидкостей BRAVO добавляют 2 мкл раствора субстрата, содержащего 2,5 мМ 2-тио-аналога PAF [из исходного раствора в этаноле], 32 мкМ CPM [из исходного раствора в DMSO] и 3,2 мМ NEM (N-этилмалеимида) [свежеизготавливаемого ежедневно в DMSO] в аналитическом буфере, включающем в себя 50 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS, в 384-луночные планшеты малого объема Greiner 784076 (черного цвета). По истечении 2 минут, реакцию останавливают посредством 5 мкл 5%-ного водного раствора трифторуксусной кислоты (TFA). Планшеты покрывают для защиты от света и инкубируют в течение 40 минут при комнатной температуре. Планшеты считывают при возбуждении (ex): 380/испускании (em): 485 с помощью микропланшет-ридера Envision. Анализ данных по pIC50, кривых и QC проводят с использованием модуля XLFit в Excel.

Образцы Примеров Е1 и Е2 испытывают в количественном анализе с применением субстрата тио-аналога PAF, описываемом выше. Значения pIC₅₀ для испытываемых соединений представляют собой либо величину, получаемую, по меньшей мере, в одном эксперименте, либо среднее значение по нескольким экспериментам. Значение pIC₅₀ в аналитических образцах плазмы крови человека относительно Lp-PLA₂ для образца Примера Е1 имеет величину 8,1. Значение pIC₅₀ в аналитических образцах плазмы крови человека относительно Lp-PLA₂ для образца Примера Е2 имеет величину 7,7.

D.Способы применения

Соединения по изобретению являются ингибиторами липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA₂). Следовательно, эти соединения могут быть использованы в терапии, например, в лечении или предупреждении заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA₂, которое включает в себя лечение субъекта, нуждающегося в том, посредством терапевтически эффективного количества ингибитора Lp-PLA₂. В соответствии с этим, один аспект изобретения относится к способам лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA₂. Специалистам в данной области следует иметь в виду, что конкретное заболевание или его лечение может охватывать один или более обусловливающих механизмов, связанных с активностью Lp-PLA₂, включая один или более механизмов, описываемых в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления, ингибитор липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 согласно изобретению может быть использован в лечении или предупреждении любого из заболеваний, раскрытых в следующих опубликованных заявках на патент: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, и US 2008/0280829 A1.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения любых заболеваний, которые охватывают эндотелиальную дисфункцию, например, атеросклероз, (например, атеросклероз периферических кровеносных сосудов и цереброваскулярный атеросклероз), диабет, гипертензию, стенокардию и пост-ишемию и реперфузию.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения любого заболевания, которое охватывает окисление липидов в сочетании с активностью фермента, например, в дополнение к состояниям, таким как атеросклероз и диабет, другие состояния, такие как ревматоидный артрит, инсульт/внезапный приступ, воспалительные состояния мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные психоневрологические заболевания, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь, реперфузионное повреждение, сепсис, и острое и хроническое воспаление.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для снижения вероятности приобретения сердечнососудистого осложнения (такого как сердечный приступ, инфаркт миокарда или инсульт) у пациента с коронарной болезнью сердца.

In некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения заболеваний, в патологический процесс которых вовлечены активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все эти типы клеток экспрессируют Lp-PLA₂, в том числе заболеваний, в патологический процесс которых вовлечены активированные макрофаги, такие как M1, дендритные и/или другие макрофаги, которые вырабатывают окислительный стресс.Примеры заболеваний включают псориаз, ревматоидный артрит, заживление мелких ран на коже, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), цирроз печени, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, и аутоиммунные заболевания, такие как волчанка обыкновенная.

В других вариантах осуществления, соединения по изобретению могут быть использованы для первичной или вторичной профилактики острых коронарных синдромов, например, вызванных атеросклерозом; вспомогательной терапии при предупреждении рестеноза; или отсрочивания прогрессирования диабетической или гипертензивной почечной недостаточности. Профилактика/предупреждение включает лечение субъекта при наличии риска приобретения таких состояний.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения или предупреждения неврологического заболевания, связанного с нарушенной функцией гематоэнцефалического барьера (BBB), воспалением, и/или активацией микроглии, у субъекта, нуждающегося в том. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения неврологического заболевания, связанного с нарушенной функцией гематоэнцефалического барьера (BBB), воспалением, и/или активацией микроглии, у субъекта, нуждающегося в том. Способы включают в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления, нарушенный гематоэнцефалический барьер (BBB) представляет собой проницаемый BBB. В еще одном дополнительном варианте осуществления, заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. Такие нейродегенеративные заболевания включают, например, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гантингтона, но не ограничиваются этим. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения или предупреждения заболевания, имеющего отношение к субъекту с пропотеванием плазмы крови через гематоэнцефалический барьер (BBB). В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания, имеющего отношение к субъекту с пропотеванием плазмы крови через гематоэнцефалический барьер (BBB). Примеры заболеваний включают в себя внутримозговое кровоизлияние, церебральную амилоидную ангиопатию, но не ограничиваются этим. В одном варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В некотором варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой сосудистую деменцию. В одном варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз (MS).

В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания у субъекта. Способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в том, соединения по изобретению, например, в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона и болезнь Гантингтона. В некотором варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание, описываемое в данном документе, связано с нарушенным гематоэнцефалическим барьером. В одном варианте осуществления, субъект, которому вводят средство, которое ингибирует активность Lp-PLA₂, представляет собой человека.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения субъекта с сосудистой деменцией или предупреждения возникновения сосудистой деменции у субъекта при наличии риска ее возникновения. Способы включают в себя введение субъекту соединения по изобретению, например, в форме фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения субъекта с сосудистой деменцией или при наличии риска ее возникновения. В некотором варианте осуществления, сосудистая деменция сопутствует болезни Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы сокращения накопления бета-амилоида, также называемого ʺAβʺ, в мозге субъекта. Способы включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в том, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления, бета-амилоид представляет собой белок альфа-бета-42.

В некоторых вариантах осуществления, при введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, способы могут дополнительно включать в себя введение субъекту другого терапевтического средства, которое может быть полезным в лечении нейродегенеративного заболевания, в отношении которого субъект подвергается лечению, или, которое может представлять собой сопутствующее заболевание. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы замедления или отсрочивания прогрессирования снижения когнитивных и мыслительных способностей у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. В некотором варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению, описываемые в данном документе, могут быть использованы в качестве вспомогательного средства в дополнение к средству, которое обычно обеспечивает симптоматическое лечение пациентам с болезнью Альцгеймера. Например, в том случае, когда нейродегенеративное заболевание представляет собой или похоже на болезнь Альцгеймера, субъект может быть подвергнут лечению другими средствами, нацеленными на лечение болезни Альцгеймера, такими как ARICEPT⁽или донепезил, COGNEX⁽или такрин, EXELON⁽или ривастигмин, REMINYL⁽или галантамин, противоамилоидная вакцина, препараты, сокращающие накопление белка альфа-бета, умственное упражнение или стимуляция. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы замедления или прогрессирования снижения когнитивных или мыслительных способностей у пациента со слабо выраженной или умеренно выраженной болезнью Альцгеймера и/или с цереброваскулярным заболеванием (CVD), которые включают в себя введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, которому вводили некоторое средство, используемое для обеспечения симптоматического лечения болезни Альцгеймера (например, ARICEPT⁽или мемантин), в течение 6 месяцев или более.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения метаболических поражений костей путем введения субъекту, нуждающемуся в том, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения метаболических поражений костей путем введения субъекту, нуждающемуся в том, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примеры метаболических поражений костей включают заболевания, связанные с потерей костной массы и плотности, в том числе заболевания, связанные с остеопорозом и остеопенией, но не ограничиваются этим. Примеры заболеваний, связанных с остеопорозом и остеопенией, включают поражение костного мозга, дислипидемию, болезни Педжета, диабет II типа, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гиперпаратиреоз и родственные заболевания, но не ограничиваются этим. В дополнительном варианте осуществления, субъект, нуждающийся в лечении таких заболеваний, представляет собой человека.

Полагают, что способы предупреждения связанных с остеопорозом и/или остеопенией заболеваний, описываемых в данном документе, могут быть осуществлены путем ингибирования экспрессии Lp-PLA₂ и/или ингибирования активности белка Lp-PLA₂. В соответствии с этим, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют способы для ингибирования Lp-PLA₂ в результате блокирования активности фермента. В дополнительном варианте осуществления, обеспечены способы для ингибирования Lp-PLA₂ в результате снижения и/или угнетающей регуляции экспрессии РНК липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А₂. В дополнительном варианте осуществления, предупреждение и/или снижение потери костной массы и/или потери костной плотности приводит к предотвращению или снижению симптомов, сопутствующих метаболическим поражениям костей, таким как остеопорозные и/или остеопенические состояния.

В некоторых вариантах осуществления, способы дополнительно включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, дополнительных терапевтических средств, используемых в лечении метаболических поражений костей. Например, в том случае, когда метаболическое поражение костей представляет собой остеопороз, могут быть использованы дополнительные терапевтические средства, такие как бисфосфаты (например, алендронат, ибандромат, ризедронат, кальцитонин, ралоксифен), селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), эстрогенный препарат, гормонозаместительный препарат (ET/HRT) и терипаратид (рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон).

Один аспект настоящего изобретения обеспечивает способы для лечения и/или предупреждения глазных болезней путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы для лечения глазных болезней путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Глазные болезни, пригодные в настоящем изобретении, могут быть связаны с нарушением внутреннего гематоретинального барьера (iBRB). Примеры глазных болезней относятся к диабетическим поражениям глаз, которые включают макулярный отек, диабетическую ретинопатию, задний увеит, окклюзию вены сетчатки и тому подобное. Кроме того, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения глазных болезней путем введения соединения по настоящему изобретению с тем, чтобы ингибировать действие Lp-PLA₂. Примеры глазных болезней включают окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветки вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса (после экстракции катаракты и после хирургического вмешательства), пигментный ретинит, парспланит, дробьевидную хориоретинопатию, эпиретинальную мембрану, хориоидальные опухоли, кистозный макулярный отек, телеангиэктазию идиопатическую парафовеолярную, тракционные макулопатии, витреомакулярные тракционные синдромы, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, и тому подобное, но не ограничиваются этим. Более подробно использование ингибитора Lp-PLA₂ в лечении болезней глаз приведено в WO2012/080497, которая включена в данный документ посредством ссылки.

Далее, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают способы лечения или предупреждения диабетического макулярного отека у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения у субъекта диабетического макулярного отека. Способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в лечении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения или предупреждения макулярного отека у субъекта, имеющего это заболевание или риск его возникновения. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения макулярного отека у субъекта, имеющего это заболевание или риск его возникновения. Способы включают в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления, макулярный отек сопутствует диабетической болезни глаз, например, диабетическому отеку желтого пятна или диабетической ретинопатии. В еще одном дополнительном варианте осуществления, макулярный отек сопутствует заднему увеиту.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения или предупреждения глаукомы или макулярной дегенерации. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения глаукомы или макулярной дегенерации. Эти способы включают в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения или предупреждения заболевания, связанного с нарушением внутреннего гематоретинального барьера, у субъекта, нуждающегося в том. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения заболевания, связанного с нарушением внутреннего гематоретинального барьера, у субъекта, нуждающегося в том. Эти способы включают в себя введение субъекту терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления, системные воспалительные заболевания, такие как ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, саркоидоз, полиартериит, псориатический артрит, реактивный артрит, системная красная волчанка, синдром Фогта-Коянаги-Харада (нейродерматоувеит), клещевой боррелиоз, синдром Бехчета, анкилозирующий спондилоартрит, хроническая гранулематозная болезнь, энтезит, могут быть первопричиной заднего увеита, затрагивающего сетчатку глаза, и, которые могут приводить к макулярному отеку. Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения заднего увеита или любого заболевания из этих системных воспалительных заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения заднего увеита или любого из этих системных воспалительных заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Полагают, что ингибиторы Lp-PLA₂ могут иметь благотворные эффекты в отношении заболеваний, связанных с поляризацией макрофагов по M1/M2-пути. Такое предположение основано на следующих исследованиях. С помощью киназы гликогенсинтазы (GSK) проводят изучение, направленное на исследование взаимосвязи между поляризацией макрофагов по M1/M2 пути и различными заболеваниями. 94 Маркера человека, описанные в публикации Martinez FO et al., которые отличаются фенотипами M1 и M2, используют в сравнении с выпущенной базой данных GeneLogic по GSK (См. Martinez FO et al. (2006) J. Immunol. 177, 7303-7311.) Методологию работы с программой по выявлению взаимосвязи между специфическими профилями активности генов, разными заболеваниями и потенциальными методами их лечения «The Connectivity Map», описанную в публикации Lamb J et al., используют для определения доли образцов проб в каждом болезненном состоянии, имеющей характеристики экспрессии, указывающие на популяцию макрофагов, поддерживающую поляризацию по M1- или M2-пути. (См. Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)). Изучение показывает, что цирроз печени, кожный псориаз, атопический дерматит, эмфизема легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, и аневризма аорты имеют дисбаланс между M1/M2.

Проводят дополнительное исследование, направленное на изучение воздействия ингибиторов Lp-PLA₂ на модулирование дисбаланса между M1/M2. В этом исследовании, у крыс вызывают развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) в результате иммунизации введением антигена основного миелинового белка (MBP), и их лечат с помощью известного ингибитора Lp-PLA₂: 5-((9-Метокси-4-оксо-6,7-дигидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-2-ил)окси)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрила (См. заявку согласно PCT №PCT/CN2011/001597). В этой модели профилактического лечения, соединение вводят в 0-вой день (день иммунизации) и продолжают вводить вплоть до 22-ого дня. Исследование длится в течение 25 дней. За крысами соответственно наблюдают с целью выявления симптомов экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE). Крыс подвергают иммунизации посредством основного миелинового белка (MBP) с тем, чтобы получить развитие EAE, и ежедневно следят за симптомами. На всем протяжении течения EAE в различные контрольные моменты времени определяют активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA₂), окисленные липопротеины низкой плотности (OxLDL), и концентрацию лизо-фосфатидилхолина (лизо-PC) в плазме крови. Результаты показывают, что активность Lp-PLA₂, OxLDL, и концентрации лизо-PC в плазме крови повышаются по мере развития клинического проявления заболевания EAE в этой модели, что указывает на то, что они играют некоторую роль в развитии этой патологии. Лечение с применением ингибитора Lp-PLA₂ приводит к уменьшению клинического проявления заболевания, что связано со снижением активности Lp-PLA₂ и уровней лизо-PC в плазме крови крыс, страдающих от EAE. Следовательно, ингибирование активности Lp-PLA₂ является благотворным в устранении клинических проявлений заболевания в экспериментальной модели EAE на крысах.

Проводят анализ Ex vivo провоспалительных (M1) и противовоспалительных (M2) маркеров на контрольной группе крыс, имеющих EAE, и на группе имеющих EAE крыс, обработанных соединением. Селезеночные макрофаги собирают на 13-ый день после MBP-иммунизации и подвергают количественному анализу в отношении экспрессии ряда маркеров методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) в режиме реального времени. Клеточный инфильтрат CNS собирают, и макрофаги подвергают количественному анализу в отношении экспрессии маркеров M1 и M2 методом ПЦР в режиме реального времени. Лечение соединением приводит к уменьшению маркеров M1 и увеличению маркеров M2, что потенциально указывает на возможность осуществления противовоспалительной терапии и восстановления ткани.

В связи с вышеизложенным, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения или предупреждения заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, с поляризацией макрофагов по M1/M2-пути. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, с поляризацией макрофагов по M1/M2-пути. Примеры заболеваний, связанных с поляризацией макрофагов, включают цирроз печени, кожный псориаз, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз (ALS) и другие аутоиммунные заболевания, которые связаны с поляризацией макрофагов.

Лечение и/или предупреждение заболевания, связанного с активностью Lp-PLA₂, могут/может быть достигнуты(-о) в результате использования соединения по этому изобретению в качестве монотерапии, или в комбинированной терапии на основе двух средств или нескольких средств. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения заболевания, описываемого в данном документе, в комбинации с антигиперлипидемическим, антиатеросклеротическим, антидиабетическим, антиангинальным, антивоспалительным, или антигипертензивным средством или средством для снижения Липопротеина (a) (Lp(a)). Примеры вышеперечисленного включают ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины, антиоксиданты, такие как пробукол, усилители чувствительности рецепторов к инсулину, блокаторы кальциевых каналов, и противовоспалительные лекарственные средства, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAIDs), но не ограничиваются этим. Примеры средств для снижения Lp(a) включают аминофосфонаты, описанные в международных публикациях WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 и WO 98/28312. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы с одним или более статинами. Статины представляют собой общеизвестный класс гипохолестеринемических средств и включают аторвастатин, симварстатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин и розувастатин. В некотором варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с антидиабетическим средством или усилителем чувствительности рецепторов к инсулину. В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению может быть использовано с активаторами гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR gamma), например, с GI262570 (GlaxoSmithKline) и соединениями класса глитазонов, такими как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон. Такие средства могут быть введены в терапевтически эффективных количествах, например, в таком количестве, которое общепризнано в данной области, или в меньшем или большем количествах по сравнению с общепризнанным количеством в данной области, при условии, что вводимое количество является терапевтически эффективным.

Комбинированная терапия включает в себя введение терапевтических средств в раздельных лекарственных формах или совместно в одной лекарственной форме. Комбинированная терапия может охватывать одновременное введение или раздельное введение терапевтических средств, которое может представлять собой в значительной мере одновременное или в значительной мере раздельное введение. Обычно, комбинированная терапия будет включать введение каждого средства таким образом, чтобы терапевтически эффективные количества каждого средства присутствовали в организме субъекта, по меньшей мере, в течение периода с перекрытием по времени.

Один аспект настоящего изобретения обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для осуществления способа, описываемого в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA₂.

В некоторых вариантах осуществления, оно обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения любого заболевания, выбранного из заболеваний, раскрытых в следующих опубликованных заявках на патент: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, and US 2008/0280829 A1.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения любых заболеваний, которые вовлекают в патологический процесс эндотелиальную дисфункцию, например, атеросклероза (например, периферического атеросклероза сосудов и цереброваскулярного атеросклероза), диабета, артериальной гипертензии, грудной ангины (стенокардии), и постишемии и реперфузии.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения любого заболевания, которое вовлекает в патологический процесс окисление липидов в сочетании с активностью ферментов, например, в дополнение к таким состояниям, как атеросклероз и диабет, других состояний, таких как ревматоидный артрит, инсульт/внезапный приступ, воспалительные состояния мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные психоневрологические нарушения, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь, реперфузионное повреждение, сепсис, и острое и хроническое воспаление.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для снижения вероятности приобретения сердечнососудистого осложнения (такого как сердечный приступ, инфаркт миокарда или инсульт) у пациента с коронарной болезнью сердца.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболеваний, которые вовлекают в патологический процесс активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все эти типы клеток экспрессируют Lp-PLA₂, в том числе заболеваний, вовлекающих в патологический процесс активированные макрофаги, такие как M1-, дендритные и/или другие макрофаги, которые вырабатывают окислительный стресс.Примеры заболеваний включают псориаз, ревматоидный артрит, заживление мелких ран на коже, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), цирроз печени, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, и аутоиммунные заболевания, такие как волчанка обыкновенная.

В других вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении препарата для первичной или вторичной профилактики острых коронарных синдромов, например, вызванных атеросклерозом; вспомогательной терапии при предупреждении рестеноза; или отсрочивания прогрессирования диабетической или гипертензивной почечной недостаточности. Профилактика включает в себя лечение субъекта при наличии риска приобретения таких состояний.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения неврологического заболевания, связанного с нарушенной функцией гематоэнцефалического барьера (BBB), воспалением, и/или активацией микроглии, у субъекта, нуждающегося в том. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения неврологического заболевания, связанного с нарушенной функцией гематоэнцефалического барьера (BBB), воспалением, и/или активацией микроглии, у субъекта, нуждающегося в том. В дополнительном варианте осуществления, нарушенный BBB представляет собой проницаемый BBB. В еще одном дополнительном варианте осуществления, заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. Такие нейродегенеративные заболевания включают, например, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гантингтона, но не ограничиваются этим. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, имеющего отношение к субъекту с пропотеванием плазмы крови через гематоэнцефалический барьер (BBB). В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, имеющего отношение к субъекту с пропотеванием плазмы крови через гематоэнцефалический барьер (BBB). Примеры заболеваний включают в себя внутримозговое кровоизлияние, церебральную амилоидную ангиопатию, но не ограничиваются этим. В одном варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В некотором варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой сосудистую деменцию. В одном варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз (MS).

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания у субъекта. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона и болезнь Гантингтона. В некотором варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание, описываемое в данном документе, связано с нарушенным гематоэнцефалическим барьером.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения сосудистой деменции или предупреждения ее возникновения у субъекта, имеющего, соответственно, данное заболевание или риск его возникновения. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения субъекта с сосудистой деменцией или при наличии риска ее возникновения. В некотором варианте осуществления, сосудистая деменция сопутствует болезни Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для сокращения накопления бета-амилоида, также называемого ʺAβʺ, в мозге субъекта. В дополнительном варианте осуществления, бета-амилоид представляет собой белок альфа-бета-42.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для замедления или отсрочивания прогрессирования снижения когнитивной функции у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. В некотором варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата в качестве вспомогательного средства в дополнение к средству, которое обычно обеспечивает симптоматическое лечение пациентам с болезнью Альцгеймера. Например, в том случае, когда нейродегенеративное заболевание представляет собой или похоже на болезнь Альцгеймера, субъект может быть подвергнут лечению другими средствами, нацеленными на лечение болезни Альцгеймера, такими как ARICEPT⁽или донепезил, COGNEX⁽или такрин, EXELON⁽или ривастигмин, REMINYL⁽или галантамин, противоамилоидная вакцина, препараты, сокращающие накопление белка альфа-бета, умственное упражнение или стимуляция. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для замедления или отсрочивания прогрессирования снижения когнитивной функции у пациента со слабо выраженной или умеренно выраженной болезнью Альцгеймера и/или с цереброваскулярным заболеванием (CVD), где пациенту вводили средство, обычно используемое для обеспечения симптоматического лечения болезни Альцгеймера (например, ARICEPT⁽или мемантин), в течение 6 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для замедления или отсрочивания прогрессирования снижения когнитивной функции у пациента со слабо выраженной или умеренно выраженной болезнью Альцгеймера и/или с болезнью малых сосудов головного мозга (SVD), где пациенту вводили средство, обычно используемое для обеспечения симптоматического лечения болезни Альцгеймера (например, ARICEPT⁽или мемантин), в течение 6 месяцев или более.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения метаболических поражений костей. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения метаболических поражений костей. Примеры метаболических поражений костей включают заболевания, связанные с потерей костной массы и плотности, в том числе остеопорозные и остеопенические заболевания, но не ограничиваются этим. Примеры остеопорозных и остеопенических заболеваний, включают поражение костного мозга, дислипидемию, болезни Педжета, диабет II типа, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гиперпаратиреоз и родственные заболевания, но не ограничиваются этим. В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или снижения потери костной массы и/или плотности костной ткани, что приводит к предотвращению или уменьшению симптомов, сопутствующих метаболическим поражениям костей, таким как остеопорозные и/или остеопенические заболевания.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения метаболических поражений костей, где лекарственный препарат используют наряду с дополнительными терапевтическими средствами, используемыми в лечении метаболических поражений костей. Например, в том случае, когда метаболическое поражение костей представляет собой остеопороз, могут быть использованы такие дополнительные терапевтические средства, как бисфосфаты (например, алендронат, ибандромат, ризедронат, кальцитонин, ралоксифен), селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), эстрогенный препарат, гормонозаместительный препарат (ET/HRT) и терипаратид (рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон).

Один аспект настоящего изобретения обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения глазных болезней. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения глазных болезней. Глазные болезни, пригодные в настоящем изобретении, могут быть связаны с нарушением внутреннего гематоретинального барьера (iBRB). Примеры глазных болезней относятся к диабетическим поражениям глаз, которые включают макулярный отек, диабетическую ретинопатию, задний увеит, окклюзию вены сетчатки и тому подобное. К тому же, глазные болезни включают в себя окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветки вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса (после экстракции катаракты и после хирургического вмешательства), пигментный ретинит, парспланит, дробьевидную хориоретинопатию, эпиретинальную мембрану, хориоидальные опухоли, кистозный макулярный отек, телеангиэктазию идиопатическую парафовеолярную, тракционные макулопатии, витреомакулярные тракционные синдромы, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, и тому подобное, но не ограничиваются этим. Более подробно использование ингибитора Lp-PLA₂ в лечении болезней глаз приведено в WO2012/080497, которая включена в данный документ посредством ссылки.

Далее, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения у субъекта диабетического макулярного отека. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивают применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения у субъекта диабетического макулярного отека.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения макулярного отека у субъекта, имеющего это заболевание или риск его возникновения. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения макулярного отека у субъекта, имеющего это заболевание или риск его возникновения. В дополнительном варианте осуществления, макулярный отек сопутствует диабетической болезни глаз, например, диабетическому отеку желтого пятна или диабетической ретинопатии. В еще одном дополнительном варианте осуществления, макулярный отек сопутствует заднему увеиту.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения глаукомы или макулярной дегенерации. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения глаукомы или макулярной дегенерации.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, связанного с нарушением внутреннего гематоретинального барьера, у субъекта, нуждающегося в том. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с нарушением внутреннего гематоретинального барьера, у субъекта, нуждающегося в том.

В одном варианте осуществления, системные воспалительные заболевания, такие как ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, саркоидоз, полиартериит, псориатический артрит, реактивный артрит, системная красная волчанка, синдром Фогта-Коянаги-Харада (нейродерматоувеит), клещевой боррелиоз, синдром Бехчета, анкилозирующий спондилоартрит, хроническая гранулематозная болезнь, энтезит, могут быть первопричиной заднего увеита, затрагивающего сетчатку глаза, и, которые могут приводить к макулярному отеку. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения заднего увеита или любого из этих системных воспалительных заболеваний.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, с поляризацией макрофагов по M1/M2-пути. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, с поляризацией макрофагов по M1/M2-пути. Примеры заболеваний, связанных с поляризацией макрофагов, включают цирроз печени, кожный псориаз, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз (ALS), ишемическую кардиомиопатию, хроническую сердечную недостаточность после инфаркта миокарда (MI) и другие аутоиммунные заболевания, которые связаны с поляризацией макрофагов.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в осуществлении способов лечения или предупреждения, описываемых в данном документе. Дополнительный аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение, описываемое в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в терапии.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предоставляет соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA₂.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении любого заболевания, выбранного из заболеваний, раскрытых в следующих опубликованных заявках на патент: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, и US 2008/0280829 A1.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении любых заболеваний, которые вовлекают в патологический процесс эндотелиальную дисфункцию, например, атеросклероза (например, периферического атеросклероза сосудов и цереброваскулярного атеросклероза), диабета, артериальной гипертензии, грудной ангины (стенокардии), и постишемии и реперфузии.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении любого заболевания, которое вовлекает в патологический процесс окисление липидов в сочетании с активностью ферментов, например, в дополнение к таким состояниям, как атеросклероз и диабет, других состояний, таких как ревматоидный артрит, инсульт/внезапный приступ, воспалительные состояния мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные психоневрологические нарушения, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь, реперфузионное повреждение, сепсис, и острое и хроническое воспаление.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в снижении вероятности приобретения сердечнососудистого осложнения (такого как сердечный приступ, инфаркт миокарда или инсульт) у пациента с коронарной болезнью сердца.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении заболеваний, которые вовлекают в патологический процесс активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все эти типы клеток экспрессируют Lp-PLA₂, в том числе заболеваний, вовлекающих в патологический процесс активированные макрофаги, такие как M1-, дендритные и/или другие макрофаги, которые вырабатывают окислительный стресс. Примеры заболеваний включают псориаз, ревматоидный артрит, заживление мелких ран на коже, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), цирроз печени, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, и аутоиммунные заболевания, такие как волчанка обыкновенная.

В других вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в первичной или вторичной профилактике острых коронарных синдромов, например, вызванных атеросклерозом; вспомогательной терапии при предупреждении рестеноза; или отсрочивании прогрессирования диабетической или гипертензивной почечной недостаточности. Профилактика включает в себя лечение субъекта при наличии риска приобретения таких состояний.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении неврологического заболевания, связанного с нарушенной функцией гематоэнцефалического барьера (BBB), воспалением, и/или активацией микроглии, у субъекта, нуждающегося в том. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении неврологического заболевания, связанного с нарушенной функцией гематоэнцефалического барьера (BBB), воспалением, и/или активацией микроглии, у субъекта, нуждающегося в том. В дополнительном варианте осуществления, нарушенный BBB представляет собой проницаемый BBB. В еще одном дополнительном варианте осуществления, заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. Такие нейродегенеративные заболевания включают, например, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гантингтона, но не ограничиваются этим. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении заболевания, имеющего отношение к субъекту с пропотеванием плазмы крови через гематоэнцефалический барьер (BBB). В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заболевания, имеющего отношение к субъекту с пропотеванием плазмы крови через гематоэнцефалический барьер (BBB). Примеры заболеваний включают в себя внутримозговое кровоизлияние, церебральную амилоидную ангиопатию, но не ограничиваются этим. В одном варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В некотором варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой сосудистую деменцию. В одном варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз (MS).

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении нейродегенеративного заболевания у субъекта. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении нейродегенеративного заболевания у субъекта. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона и болезнь Гантингтона. В некотором варианте осуществления, нейродегенеративное заболевание, описываемое в данном документе, связано с нарушенным гематоэнцефалическим барьером.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении сосудистой деменции или в предупреждении ее возникновения у субъекта, имеющего, соответственно, данное заболевание или риск его возникновения. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении субъекта с сосудистой деменцией или при наличии риска ее возникновения. В некотором варианте осуществления, сосудистая деменция сопутствует болезни Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в сокращении накопления бета-амилоида, также называемого ʺAβʺ, в мозге субъекта. В дополнительном варианте осуществления, бета-амилоид представляет собой белок альфа-бета-42.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в замедлении или отсрочивании прогрессирования снижения когнитивной функции у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. В некотором варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в качестве вспомогательного средства в дополнение к средству, которое обычно обеспечивает симптоматическое лечение пациентам с болезнью Альцгеймера. Например, в том случае, когда нейродегенеративное заболевание представляет собой или похоже на болезнь Альцгеймера, субъект может быть подвергнут лечению другими средствами, нацеленными на лечение болезни Альцгеймера, такими как ARICEPT⁽или донепезил, COGNEX⁽или такрин, EXELON⁽или ривастигмин, REMINYL⁽или галантамин, противоамилоидная вакцина, препараты, сокращающие накопление белка альфа-бета, умственное упражнение или стимуляция. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в замедлении или отсрочивании прогрессирования снижения когнитивной функции у пациента со слабо выраженной или умеренно выраженной болезнью Альцгеймера и/или с цереброваскулярным заболеванием (CVD), где пациенту вводили средство, обычно используемое для обеспечения симптоматического лечения болезни Альцгеймера (например, ARICEPT(

или мемантин), в течение 6 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в замедлении или отсрочивании прогрессирования снижения когнитивной функции у пациента со слабо выраженной или умеренно выраженной болезнью Альцгеймера и/или с болезнью малых сосудов головного мозга (SVD), где пациенту вводили средство, обычно используемое для обеспечения симптоматического лечения болезни Альцгеймера (например, ARICEPT⁽или мемантин), в течение 6 месяцев или более.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении метаболических поражений костей. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении метаболических поражений костей. Примеры метаболических поражений костей включают заболевания, связанные с потерей костной массы и плотности, в том числе остеопорозные и остеопенические заболевания, но не ограничиваются этим. Примеры остеопорозных и остеопенических заболеваний включают поражение костного мозга, дислипидемию, болезни Педжета, диабет II типа, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гиперпаратиреоз и родственные заболевания, но не ограничиваются этим. В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в предотвращении и/или снижении потери костной массы и/или потери плотности костной ткани, что приводит к предотвращению или уменьшению симптомов, сопутствующих метаболическим поражениям костей, таким как остеопорозные и/или остеопенические заболевания.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении метаболических поражений костей, где лекарственный препарат используют наряду с дополнительными терапевтическими средствами, используемыми в лечении метаболических поражений костей. Например, в том случае, когда метаболическое поражение костей представляет собой остеопороз, могут быть использованы такие дополнительные терапевтические средства, как бисфосфаты (например, алендронат, ибандромат, ризедронат, кальцитонин, ралоксифен), селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), эстрогенный препарат, гормонозаместительный препарат (ET/HRT) и терипаратид (рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон).

Один аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении и/или предупреждении глазных болезней. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении глазных болезней. Глазные болезни, пригодные в настоящем изобретении, могут быть связаны с нарушением внутреннего гематоретинального барьера (iBRB). Примеры глазных болезней относятся к диабетическим поражениям глаз, которые включают макулярный отек, диабетическую ретинопатию, задний увеит, окклюзию вены сетчатки и тому подобное. К тому же, глазные болезни включают в себя окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветки вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса (после экстракции катаракты и после хирургического вмешательства), пигментный ретинит, парспланит, дробьевидную хориоретинопатию, эпиретинальную мембрану, хориоидальные опухоли, кистозный макулярный отек, телеангиэктазию идиопатическую парафовеолярную, тракционные макулопатии, витреомакулярные тракционные синдромы, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, и тому подобное, но не ограничиваются этим. Более подробно использование ингибитора Lp-PLA₂ в лечении болезней глаз приведено в международной публикации WO2012/080497, которая включена в данный документ посредством ссылки.

Далее, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении у субъекта диабетического макулярного отека. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении у субъекта диабетического макулярного отека.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении макулярного отека у субъекта, имеющего, соответственно, это заболевание или риск его возникновения. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении макулярного отека у субъекта, имеющего это заболевание или риск его возникновения. В дополнительном варианте осуществления, макулярный отек сопутствует диабетической болезни глаз, например, диабетическому отеку желтого пятна или диабетической ретинопатии. В еще одном дополнительном варианте осуществления, макулярный отек сопутствует заднему увеиту.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении глаукомы или макулярной дегенерации. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении глаукомы или макулярной дегенерации.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с нарушением внутреннего гематоретинального барьера, у субъекта, нуждающегося в том. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заболевания, связанного с нарушением внутреннего гематоретинального барьера, у субъекта, нуждающегося в том.

В одном варианте осуществления, системные воспалительные заболевания, такие как ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, саркоидоз, полиартериит, псориатический артрит, реактивный артрит, системная красная волчанка, синдром Фогта-Коянаги-Харада (нейродерматоувеит), клещевой боррелиоз, синдром Бехчета, анкилозирующий спондилоартрит, хроническая гранулематозная болезнь, энтезит, могут быть первопричиной заднего увеита, затрагивающего сетчатку глаза, и, которые могут приводить к макулярному отеку. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заднего увеита или любого заболевания, выбираемого из этих системных воспалительных заболеваний.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, с поляризацией макрофагов по M1/M2-пути. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, с поляризацией макрофагов по M1/M2-пути. Примеры заболеваний, связанных с поляризацией макрофагов, включают цирроз печени, кожный псориаз, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз (ALS), ишемическую кардиомиопатию, хроническую сердечную недостаточность после инфаркта миокарда (MI) и другие аутоиммунные заболевания, которые связаны с поляризацией макрофагов.

Е.Композиция

Соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны в фармацевтические композиции перед введением субъекту. В соответствии с этим, один аспект изобретения направлен на фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент.В соответствии с другим аспектом изобретения, предоставляют способ для изготовления фармацевтической композиции, включающий в себя смешивание соединения, описываемого выше, или его солей, сольватов этих солей и так далее, с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных дозированных формах, содержащих заданное количество активного ингредиента на одну дозу. Такая единичная доза может содержать, например, 0,1 мг, 0,5 мг, или 1 мг - 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1 г соединения по настоящему изобретению, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, пути введения и возраста, веса и состояния субъекта, или фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных дозированных формах, содержащих заданное количество активного ингредиента на одну дозу. В других вариантах осуществления, композиции в виде стандартной лекарственной формы представляют собой композиции, содержащие суточную дозу или часть дозы, которые описаны в данном документе, или соответственную долю в том, активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть изготовлены с применением любого из способов, хорошо известных специалисту в данной области.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, включающих, например, возраст и вес предполагаемого пациента-реципиента, точное состояние, требующее лечение, и его тяжесть, природу состава, и путь введения, и в конечном итоге будет на усмотрении лечащего врача, назначающего лекарственный препарат. Тем не менее, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения заболевания, описываемого в данном документе, как правило, будет находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела пациента-реципиента в день, а еще чаще в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, например, для взрослого млекопитающего весом 70 кг, фактическое количество в день обычно будет составлять от 70 до 700 мг, и это количество может быть выдано однократной дозой в день или несколькими частями дозы в день, как, например, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью дозами в день. Или введение дозы может быть выполнено с перерывами, как, например, один раз в два дня, один раз в неделю или один раз в месяц. Предусматривается, что подобные дозировки будут подходить для лечения других состояний, упоминаемых выше в данном документе.

Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать одно или более соединений по изобретению. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции могут содержать два или более соединений по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции могут содержать два или более соединений по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции необязательно могут дополнительно содержать одно или более добавочных фармацевтически активных соединений.

В контексте данного документа, "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или несущую среду для лекарственного средства, участвующую в придании формы или консистенции для фармацевтической композиции. Каждый эксципиент может быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешении, в результате чего исключаются взаимодействия, которые могли бы существенно снизить эффективность соединения по изобретению при введении субъекту, и взаимодействия, которые могли бы дать в результате фармацевтические композиции, которые не являются фармацевтически приемлемыми.

Соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый(-ые) эксципиент или эксципиенты могут быть смешаны с получением лекарственной формы, выполненной с возможностью введения субъекту с использованием желательного пути введения. Например, лекарственные формы включают лекарственные формы, выполненные с возможностью (1) перорального введения (включая буккальное или сублингвальное), такие как таблетки, капсулы, капсуловидные таблетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, пакеты-саше с порошком для приготовления раствора, и крахмальные капсулы для приема лекарств; (2) парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное), такие как стерильные растворы, суспензии, и порошки для разведения; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) проведения назальной ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии, и растворы; и (6) введения в результате местного применения (включая буккальное, сублингвальное или трансдермальное), такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пеноматериалы, и гели. Такие композиции могут быть приготовлены любыми способами, известными в области фармацевтики, например, путем обеспечения соприкосновения соединения, описываемого выше, с носителем(-ями) или эксципиентом(-ами).

Фармацевтические композиции, выполненные с возможностью перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пеноматериалов или взбитых до пенообразного состояния материалов; или жидких эмульсий по типу масло-в-воде или жидких эмульсий по типу вода-в-масле.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут варьироваться в зависимости от выбранной конкретной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для некоторой конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду их способности облегчать получение одинаковых лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду их способности облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений по изобретению сразу после введения субъекту из некоторого органа, или некоторой части тела, в другой орган, или другую часть тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду их способности улучшать соблюдение больным режима и схемы лечения.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, скользящие вещества, регуляторы сыпучести, гранулирующие агенты, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизирующие агенты, вещества, корригирующие запах лекарственного средства, окрашивающие агенты, антислеживающие агенты, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, и буферные агенты. Специалисту в данной области будет ясно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять две или более функций и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, в какой степени присутствует эксципиент в составе, и, какие другие ингредиенты присутствуют в составе.

Специалисты обладают необходимыми в данной области знаниями и опытом, которые позволяют им выбирать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для применения в изобретении. Кроме того, существует ряд источников, которые доступны для приобретения специалистами в данной области, где описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты, и, которые могут быть полезны в подборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Их примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Фармацевтические композиции по изобретению получают с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые из способов, обычно используемых в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

В одном аспекте, изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетка или капсула, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция, и двухосновный фосфат кальция. Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, повидон, и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, крахмал-гликолят натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту, и карбоксиметил-целлюлозу натрия. Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно скользящее вещество. Подходящие скользящие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, и тальк.

В некотором варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от 0,01 до 1000 мг одного или более соединений, описанных выше в данном документе, или его/их фармацевтически приемлемой(-ых) соли(-ей) и от 0,01 до 5 г одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от 0,01 до 1000 мг (вычислено в расчете на свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,01 до 5 г одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от 0,01 до 1000 мг соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,01 до 5 г одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от 0,01 до 1000 мг (вычислено в расчете на свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,01 до 5 г одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения нейродегенеративного заболевания, содержащей соединение, описываемое в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, содержащей соединение, описываемое в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его (R) или (S) изомерам и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения ингибируют активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA₂) и могут быть использованы для лечения нейродегенеративного заболевания, в частности болезни Альцгеймера. Соединение формулы (I) представляет собой

.

Его изомеры: (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он соответствует формуле

,

(S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он соответствует формуле

.

4 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Соединение, которое представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, которое представляет собой (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, которое представляет собой (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

.

4. Соединение по п. 1, которое представляет собой фармацевтически приемлемую cоль (R)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

.

5. Соединение по п. 1, которое представляет собой (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, которое представляет собой (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

.

7. Соединение по п. 5, которое представляет собой (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-он

.

8. Соединение по п. 1, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

.

9. Соединение по п. 5, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (S)-3-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-7,8,8a,9-тетра-гидропирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-c]пиримидин-1(6H)-она

.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp- PLA2), содержащая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где соединение имеет структуру

или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Фармацевтическая композиция по п. 10, где соединение имеет структуру

или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ для лечения нейродегенеративного заболевания, связанного с активностью Lp-PLA2, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру

или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по п. 13, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

15. Способ по п. 13, где соединение имеет структуру

или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ по п. 13, где соединение имеет структуру

или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Соединение по любому из пп. 1-9 для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, связанного с активностью Lp-PLA₂.

18. Применение соединения по любому из пп. 1-9 в изготовлении лекарственного препарата для лечения нейродегенеративного заболевания, связанного с активностью Lp-PLA₂.

19. Применение по п. 18, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

20. Соединение по любому из пп. 1-9 для применения в лечении нейродегенеративного заболевания, связанного с активностью Lp-PLA₂.

21. Соединение по п. 20, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.