ВЕТЕРИНАРНЫЙ СПОСОБ ИНДУКЦИИ РВОТЫ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/404 A61K9/08 A61P39/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области ветеринарии. В частности изобретение относится к способу индукции рвоты у животных, в частности у домашних животных, таких как собаки и кошки, в ситуациях, когда рвота желательна. К таким ситуациям относится заглатывание животными потенциально токсичных веществ или инородных тел. Способ включает введение композиции глазных капель, включающей селективный агонист D₂-дофаминового семейства в качестве активного компонента, в глаз животного для индукции рвоты.

Уровень техники

Рвота является неврологически опосредованным рефлекторным актом, который служит защитным механизмом, помогающим вывести проглоченные токсичные или отравляющие вещества из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Рвота может быть вызвана первичными заболеваниями ЖКТ, почек или печени, центральной нервной системы (ЦНС), изменениями электролитного баланса, панкреатитом и метаболическими проблемами, или может быть связана с заглатыванием отравляющих веществ. Когда происходит заглатывание потенциально токсичного вещества или инородного тела домашними животными, такими как собаки или кошки, индукция рвоты часто является первым действием. Интоксикация как результат орального попадания ядовитых химических веществ, растений или человеческой пищи (например, шоколада) является потенциально жизнеугрожающей ситуацией у собак. Их своевременное удаление с помощью индукции рвоты позволяет в большинстве случаев уменьшить системное всасывание сразу после воздействия. Удаление инородного тела с помощью рвоты избавляет собак во многих случаях от эндоскопического или хирургического вмешательства.

Владельцами животных широко используется столовая соль, но даже она не всегда вызывает рвоту. К тому же, большие дозы столовой соли могут вызывать серьезную гипернатриемию. Орально введенный пероксид водорода вызывает рвоту у многих собак. Потенциальным побочным эффектом пероксида водорода является раздражение желудочно-кишечного тракта, геморрагические гастриты, заворот расширенного желудка и аспирационная пневмония. Исторически также горчичный порошок, мыло и сироп ипекакуаны рекомендуются для использования в качестве рвотных средств, но в настоящее время не являются стандартами ухода в связи с побочными эффектами и недостаточной эффективностью. Подкожное введение апоморфина использовалось для индукции рвоты у собак. Недостатком апоморфина является то, что апоморфин также обладает противорвотным эффектом, опосредованным µ-рецеторами в рвотном центе в мозге. Побочные эффекты апоморфина включают длительную рвоту, возбуждение, депрессию и местное раздражение. Апоморфин противопоказан в сочетании с лекарственными препаратами, которые могут вызывать угнетение дыхания или центральной нервной системы. Ни один из существующих подходов индукции рвоты не работает надежно, и многие имеют нежелательные побочные эффекты. К тому же, в ветеринарии нет доступного маркированного продукта, который владельцам можно было бы легко и безопасно вводить животному дома.

Сущность изобретения

Обнаружено, что рвота может быть вызвана у животных, в частности у домашних животных, таких как собаки и кошки, введением композиции глазных капель, включающей селективный агонист D₂-дофаминового семейства, в глаз животного. Способ обеспечивает быстрый и стойкий эффект у животных без индукции более длительной рвоты, чем необходимо. Кроме того, показано, что способ безопасен, лишен побочных эффектов и не вызывает дискомфорта в глазах. Так как композиция может быть легко введена владельцем домашнего животного в домашних условиях в экстренной ситуации, настоящее изобретение предлагает значительное улучшение лечения острых интоксикаций животных, в частности домашних животных, таких как собаки и кошки.

Таким образом, согласно одному варианту осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает способ для индукции рвоты у животных, в частности собак и кошек, способ, включающий введение эффективного количества композиции глазных капель, включающей селективный агонист D₂-дофаминового семейства в качестве активного компонента, в глаз животного в случае необходимости.

Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает композицию глазных капель, включающую селективный агонист D₂-дофаминового семейства в качестве активного компонента, для применения для индукции рвоты у животных, в частности у собак и кошек.

Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает применение композиции глазных капель, включающей селективный агонист D₂-дофаминового семейства в качестве активного компонента, в производстве лекарственных препаратов для индукции рвоты у животных, в частности у собак и кошек.

Согласно одному варианту осуществления изобретения животным, подвергающимся лечению, является собака.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает композицию глазных капель, включающую 0,2-5% масс. от массы композиции селективного агониста D₂-дофаминового семейства и 90-99,8% стерилизованной воды.

Согласно одному варианту осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает ветеринарный набор, включающий а) композицию, включающую 0,2-5% масс. от массы композиции селективного агониста D₂-дофаминового семейства и 90-99,8% стерилизованной воды, б) упаковку для хранения данной композиции и в) инструкции по введению данной композиции в глаза животному, в частности собаке или кошке, для индукции рвоты.

Подробное описание изобретения

Термин «рвота» в данном контексте относится к извержению рвотной массы (фактическому удалению содержимого желудка), рвотным позывам (рвотным движениям, без удаления содержимого) и сопутствующей тошноте, связанной с данными состояниями.

Термин «селективный агонист D₂-дофаминового семейства» в данном контексте относится к агонисту, который связывается с членом подсемейства D₂-типа рецепторов (D₂, D₃ или D₄ рецепторы) с более высоким сродством, чем к члену подсемейства D₁-типа рецепторов (D₁ или D₅ рецепторы), и который более селективен к члену подсемейства D2-типа рецепторов, чем апоморфин к опиоидным µ-рецепторам. Примеры селективного агониста D₂-дофаминового семейства включают, но не ограничиваются ропиниролом, прамипексолом, суманиролом, лизуридом, квинаголидом, ротиготином, бромокриптином, каберголином, перголидом, пирибедилом и их фармацевтически приемлемыми солями.

Термин «введение в глаза» в данном контексте относится к нанесению на поверхность глаз и окружающие ткани, в частности на внутреннюю поверхность глаза и внутреннюю поверхность век (включая роговицу, конъюнктиву и склеру). Термин включает, например, капельное введение, введение в конъюнктивальный мешок и введение в конъюнктиву.

Термин «композиция глазных капель» в данном контексте относится к жидкости или полутвердой фармацевтической композиции, адаптированной для введения в глаза. Стандартным примером композиции глазных капель является офтальмологический раствор для капельного введения в глаза.

Настоящее изобретение относится к способу индукции рвоты у животных, в частности у собак, способ включает введение эффективного количества композиции глазных капель, включающей селективный агонист D₂-дофаминового семейства в качестве активного компонента, в глаз животного при необходимости. Примеры селективного агониста D₂-дофаминового семейства включают, но не ограничиваются ропиниролом, прамипексолом, суманиролом, лизуридом, квинаголидом, ротиготином, бромокриптином, каберголином, перголидом, пирибедилом и их фармацевтически приемлемыми солями.

Согласно одному варианту осуществления изобретения селективный агонист D₂-дофаминового семейства выбран из ропинирола, прамипексола, суманирола, лизурида, квинаголида, ротиготина, бромокриптина, каберголина, перголида, пирибедила и их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно другому варианту осуществления изобретения селективный агонист D₂-дофаминового семейства выбран из ропинирола, прамипексола, суманирола, лизурида, квинаголида, ротиготина и их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно другому варианту осуществления изобретения селективный агонист D₂-дофаминового семейства выбран из ропинирола, прамипексола, суманирола, лизурида и их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения селективный агонист D₂-дофаминового семейства выбран из ропинирола, прамипексола и их фармацевтически приемлемых солей.

Количество активного компонента для введения соответственно выбирают таким образом, чтобы обеспечить достаточный для рвоты эффект. Таким образом, для индукции рвоты у домашних животных, таких как собаки и кошки, селективный агонист D₂-дофаминового семейства или его фармацевтически приемлемую соль вводят в глаз в количестве от 5 до 1000 мкг/кг, обычно от 10 до 600 мкг/кг.

Например, ропинирол или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно соль гидрохлорида, являются удобными для введения в глаз домашним животным, таким как собаки или кошки, в количестве 20-450 мкг/кг, в частности 50-300 мкг/кг. Прамипексол или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно соль дигидрохлорида, являются удобными для введения в глаз домашним животным, таким как собаки и кошки, в количестве 10-200 мкг/кг, в частности 20-100 мкг/кг.

Фактическое количество лекарственного средства для введения может зависеть от большого количества факторов, таких как порода, возраст и вес объекта лечения, используемого активного вещества и типа композиции.

Селективный агонист D₂-дофаминового семейства может находиться в готовой лекарственной форме, адаптированной для введения в глаз, путем комбинации лекарственного вещества со стандартными фармацевтическими растворителями и носителями, используемыми в композициях глазных капель. Композиция глазных капель, подходящая для способа Изобретения, может быть, например, в жидкой или полутвердой форме, такой как раствор, эмульсия или суспензия.

Предпочтительно, чтобы композиция глазных капель была в форме водного раствора, адаптированного для введения в глаз животного. Концентрация селективного агониста D₂-дофаминового семейства в композиции глазных капель, например, в композиции водного раствора, является стандартной в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 20% масс., обычно от приблизительно 0,1 до приблизительно 15% массовой доли, например, от приблизительно 0,2 до приблизительно 10% масс. от массы композиции в зависимости от используемого лекарственного вещества.

Например, концентрация ропинирола или его фармацевтически приемлемой соли, например, соли гидрохлорида, в композиции глазных капель, например, в композиции водного раствора, является стандартной в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 15% масс., обычно от приблизительно 0,2 до приблизительно 10% масс., чаще всего от 0,3 до 8% масс., например, от приблизительно 0,5 до 6% масс. композиции. Концентрация прамипексола или его фармацевтически приемлемой соли, например, соли дигидрохлорида, в композиции глазных капель, например, в композиции водного раствора, является стандартной в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 10% масс., более стандартной от приблизительно 0,1 до приблизительно 6% масс., еще более стандартной от приблизительно 0,15 до 5% масс., например, от 0,2 до 3% масс. от массы композиции.

Согласно одному варианту осуществления изобретения композиция глазных капель включает 0,2-10% масс. от массы композиции селективного агониста D₂-дофаминового семейства и 90-99,8% стерилизованной воды. Композиция может дополнительно включать тонический агент, такой как хлорид натрия, рН-регулирующие агенты или буферные агенты, такие как гидроокись натрия, соляная кислота, лимонная кислота/цитрат натрия, винная кислота, фумаровая кислота, антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол (BHA) или бутилированный гидрокситолуол (BHT), комплексообразующие агенты, такие как динатрия эдетат, загустители, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза и другие компоненты, широко использующиеся в изготовлении композиций глазных капель.

РН композиции глазных капель находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 11 в зависимости от используемого лекарственного вещества. Например, рН композиции глазных капель, включающей ропинирол или его фармацевтически приемлемую соль, например, соль гидрохлорида, находится соответственно в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 8, предпочтительно от 3 до приблизительно 6, например, от приблизительно 3,5 до приблизительно 5. РН композиции глазных капель, включающей прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, например, соль дигидрохлорида, находится соответственно в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 11, предпочтительно от приблизительно 8,5 до приблизительно 10,5, например, от приблизительно 9 до приблизительно 10.

Композицию глазных капель предпочтительно вводить в глаз животного из предварительно заполненного флакона, ампулы или пипетки в стандартном диапазоне объемов от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,3 мл, более предпочтительно от приблизительно 0,015 до приблизительно 0,2 мл, например, от 0,02 до 0,15 мл композиции глазных капель. Введение можно повторить, если рвоты не было в течение 15 минут.

Композиция может быть предложена в форме ветеринарного набора, который включает композицию глазных капель, упаковку для хранения данной композиции и инструкции по введению данной композиции в глаз животного, в частности домашнего животного, такого как собака, для индукции рвоты. Предпочтительно, чтобы данная упаковка представляла собой аппликатор, например, эластичный предварительно заполняемый одноразовый флакон, ампулу или пипетку, допускающую фиксированное дозирование объемов композиции изобретения. Эластичный флакон, ампула или пипетка предпочтительно изготовлены из полимерного материала, такого как полиэтилен низкой плотности. Соответственно объем подходящего флакона, ампулы или пипетки варьирует от приблизительно 0,5 до 5 мл. Например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мл композиции глазных капель может быть помещено по технологии выдува/наполнения/запайки (BFS) в одноразовые ампулы из полиэтилена низкой плотности, имеющие объем 0,5 мл, 1 мл или 2 мл.

В ситуациях, когда рвота у животного желательна, соответствующее количество композиции глазных капель, включающей селективный агонист D₂-дофаминового семейства, вводят в один или оба глаза животного. Рвота начинается в течение 15 минут, более стандартно в течение приблизительно 10 минут, наиболее стандартно в течение 6 минут после введения. Рвота заканчивается в течение 60 минут, более стандартно в течение приблизительно 30 минут. Когда ропинирол или его фармацевтически приемлемая соль используется в композиции глазных капель, рвота заканчивается в течение приблизительно 20 минут после введения.

Показано, что ропинирол, прамипексол и их фармацевтически приемлемые соли обеспечивают особенно стойкое и быстрое наступление рвоты без индукции длительной рвоты, глазного дискомфорта или значительного местного раздражения при введении в глаз животного. Ропинирол или его фармацевтически приемлемая соль является особенно предпочтительной для использования в качестве активного компонента в композиции глазных капель для индукции рвоты у животных, в частности домашних животных, таких как собаки или кошки.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые не имеют цели ограничить объем изобретения.

Пример композиции 1.

Ропинирола гидрохлорид 11,4 мг (эквивалентно 10 мг основания ропинирола) Соляная кислота для доведения до рН4 Натрия хлорид Для доведения осмолярности (300-400 мОсм/кг) Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 2.

Ропинирола гидрохлорид 45,6 мг (эквивалентно 40 мг основания ропинирола) Натрия хлорид Привести осмолярность (300-400 мОсм/кг) Вода для инъекции До 1 мл рН 4

Пример композиции 3.

Прамипексола дигидрохлорида моногидрат 7,15 мг (эквивалентно 5 мг основания прамипексола) Натрия гидроокись Привести рН к 10 0,9% раствор натрия хлорида До 1 мл

Пример композиции 4.

Ропинирола гидрохлорид 34,2 мг (эквивалентно 30 мг основания ропинирола) Лимонной кислоты моногидрат 2,5 мг Натрия цитрат 2,1 мг Натрия хлорид Привести осмолярность (300-400 мОсм/кг) Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 4 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 5.

Ропинирола гидрохлорид 57 мг (эквивалентно 50 мг основания ропинирола) Лимонной кислоты моногидрат 2,5 мг Натрия цитрат 2,1 мг Натрия хлорид Привести осмолярность (300-400 мОсм/кг) Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 4 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 6.

Прамипексола дигидрохлорида моногидрат 2,86 мг (эквивалентно 2 мг основания прамипексола) Диэтаноламин 8 мг Эдетат динатрия 1,1 мг Натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг Натрия хлорид Привести осмолярность (300-400 мОсм/кг) Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 9 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 7.

Прамипексола дигидрохлорида моногидрат 2,86 мг (эквивалентно 2 мг основания прамипексола) Натрия бикарбонат 4 мг Эдетат динатрия 1,1 мг Натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг Натрия хлорид Привести осмолярность (300-400 мОсм/кг) Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 10 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 8.

Прамипексола дигидрохлорида моногидрат 7,15 мг (эквивалентно 5 мг основания прамипексола) Диэтаноламин 8 мг Эдетат динатрия 1,1 мг Натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг Натрия хлорид Привести осмолярность (300-400 мОсм/кг) Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 10 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 9.

Ропинирола гидрохлорид 57 мг (эквивалентно 50 мг основания ропинирола) Винная кислота 10 мг Эдетат динатрия 1,1 мг Натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 10 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 10.

Ропинирола гидрохлорид 57 мг (эквивалентно 50 мг основания ропинирола) Винная кислота 10 мг Эдетат динатрия 1,1 мг Натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг BHT 0,1 мг BHA 0,1 мг Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 4 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 11.

Ропинирола гидрохлорид 57 мг (эквивалентно 50 мг основания ропинирола) Фумаровая кислота 10 мг Эдетат динатрия 1,1 мг Натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 4 Вода для инъекции До 1 мл

Пример композиции 12.

Ропинирола гидрохлорид 57 мг (эквивалентно 50 мг основания ропинирола) Фумаровая кислота 10 мг Эдетат динатрия 1,1 мг Натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг BHT 0,1 мг BHA 0,1 мг Соляная кислота/натрия гидроокись При необходимости привести рН к 4 Вода для инъекции До 1 мл

Данные композиции могут быть приготовлены путем растворения вспомогательных и лекарственных веществ в растворе носителя, следующего после стерилизационной фильтрации.

Эксперимент 1. Индукция рвоты у собак раствором глазных капель с ропиниролом

Водный раствор глазных капель, включающий ропинирол (10 мг/мл или 40 мг/мл, рН 4), ввели в глаза шести исследуемым собакам в дозах 50 мкг/кг и 100 мкг/кг для индукции рвоты. Результаты представлены в таблицах 1 и 2. Среднее время индукции рвоты составило 6,7 минут после минимальной дозы и 4,8 минут после максимальной дозы. Рвота закончилась в среднем через 20,5 минут после минимальной дозы (натощак) и через 12,3 минут после максимальной дозы (после еды). Длительная рвота или значительное раздражение при исследуемой дозе не было замечено.

Таблица 1 Ропинирол HCl, рН 4, концентрация 10 мг/мл, доза 50 мкг/кг, оба глаза, натощак Особь Наступление первой рвоты Последняя рвота Количество наступлений рвоты Собака 1 6 мин 20 мин 3 Собака 2 11 мин 12 мин 2 Собака 3 6 мин 36 мин 7 Собака 4 7 мин 21 мин 3 Собака 5 6 мин 20 мин 3 Собака 6 4 мин 14 мин 3 Среднее 6/6 6,7 мин 20,5 3,5

Таблица 2 Ропинирол HCl, рН 4, концентрация 40 мг/мл, доза 100 мкг/кг, правый глаз, после еды Особь Наступление первой рвоты Последняя рвота Количество наступлений рвоты Собака 1 5 мин 15 мин 2 Собака 2 6 мин 20 мин 4 Собака 3 3 мин 20 мин 3 Собака 4 6 мин 9 мин 2 Собака 5 2 мин 10 мин 2 Собака 6 7 мин 7 мин 1 Среднее 6/6 4,8 мин 12,3 2,3

Эксперимент 2. Индукция рвоты у собак раствором глазных капель с прамипексолом

Водный раствор глазных капель, включающий прамипексол (5 мг/мл, рН 10), ввели в глаза шести исследуемым собакам в дозе 30 мкг/кг для индукции рвоты. Результаты представлены в таблице 3. Среднее время индукции рвоты составило 4,5 минуты. Рвота закончилась в среднем через 31,3 минуту. Длительная рвота или значительное раздражение при исследуемой дозе не было замечено.

Таблица 3 Прамипексол, рН 10, концентрация 5 мг/мл, доза 30 мкг/кг, оба глаза Особь Наступление первой рвоты Последняя рвота Количество наступлений рвоты Собака 1 4 мин 27 мин 3 Собака 2 3 мин 22 мин 3 Собака 3 3 мин 62 мин 6 Собака 4 12 мин 12 мин 1 Собака 5 2 мин 62 мин 6 Собака 6 3 мин 3 мин 1 Среднее 6/6 4,5 мин 31,3 3,3

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способу индукции рвоты у собак в ситуациях заглатывания потенциально токсичных веществ или инородных тел. Для этого вводят в глаз собаки эффективное количество композиции глазных капель, включающей 0,2-10% от массы композиции ропинирола или его фармацевтически приемлемой соли и 90-99,8% стерильной воды. Изобретение обеспечивает особенно стойкое и быстрое наступление рвоты без индукции длительной рвоты, глазного дискомфорта или значительного местного раздражения при введении в глаз животного. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 12 пр.

1. Способ индукции рвоты у собак в ситуациях заглатывания потенциально токсичных веществ или инородных тел, включающий введение в глаз собаки эффективного количества композиции глазных капель, включающей 0,2-10% от массы композиции ропинирола или его фармацевтически приемлемой соли и 90-99,8% стерильной воды.

2. Способ по п.1, где ропинирол или его фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве 20-450 мкг/кг.